Mujer de 27 años con Dolor y Edema en Piernas.

Una mujer de 27 años fue vista en una clínica neurológica por dolor e inflamación en sus pies. Ella había estado bien hasta aproximadamente 5 meses antes, cuando comenzó a presentar inflamación de tobillos y parte inferior de las piernas, predominantemente en la izquierda, con variaciones día a día, sin relación con la posición. Aproximadamente 6 semanas más tarde, ella fue despertada por un dolor punzante y quemante en la cara dorsal de su pie izquierdo, que empeoraba con la presión y que duró 3 a 4 horas. Al día siguiente, notó hormigueos en el dorso de sus dedos gordos y pies, peor en el izquierdo que en el derecho. Las plantas de ambos pies se sentían normales. Ella consultó con su clínico, quien notó inflamación de piernas y tobillos y le prescribió naproxen. Las parestesias fueron intensas durante dos días, y comenzaron a mejorar, pero no se resolvieron completamente. Dos semanas más tarde, el dolor recurrió y afectó ambos pies, con aumento de la inflamación de sus tobillos y piernas; desarrolló un rash en los pies y dedos gordos. Concurrió al departamento de emergencias de este hospital.
En el examen, se observaba un rash petequial en los pies. Un estudio ultrasónico de ambas piernas no reveló trombosis venosa profunda. Se le administró un curso corto de dicloxacilina por presunta celulitis. Dos semanas más tarde, ella vió a su internista, quien encontró que los electrolitos séricos, los niveles de hormonas tiroideas, y la función renal estaban normales; se le prescribió espironolactona. La inflamación de las piernas y tobillos mejoró. Sin embargo, el dolor persistió, aún después de administración de antiinflamatorios y frio local, interfiriendo con el sueño. Tres meses más tarde, ella fue derivada al consultorio de neurología de este hospital.
En la evaluación en el consultorio de neurología, la paciente dijo que además del dolor, presentaba pérdida de sensibilidad en el dorso de los pies. No recordaba ningún trauma, y no refería dolor en región lumbar, debilidad en sus pies, o pérdida de sensibilidad en las plantas de los pies. No tenía ojos secos ni boca seca. Su peso no había cambiado en los últimos 2 a 3 años. Se había diagnosticado depresión 5 años antes que había sido controlada con fluoxetina. Se le había diagnosticado hipotiroidismo 4 años antes y estaba tratada con levotiroxina. Tenía anemia leve por deficiencia de hierro. Su medicación incluía levotiroxina, fluoxetina, hierro, ibuprofeno, espironolactona, y tramadol. No abusaba de alcohol o drogas. No había historia familiar de enfermedades neurológicas.
En el examen físico, sus signos vitales eran normales, y estaba obesa. El peso era de 159 kg, y la altura 173 cm. Había edema tenso de tobillos y piernas. La circunferencia de las piernas, 15 cm por debajo de la rótula era de 48 cm en la derecha y de 51 cm en la izquierda. La piel del borde externo de ambos pies estaba seca y descamativa más en el pie izquierdo que en el derecho (Figura 1).
Había dolor al tacto superficial en los bordes externos de ambos pies. La fuerza era normal en brazos y piernas. Los reflejos osteotendinosos y las respuestas plantares eran normales. Había una sensibilidad disminuida al pinchazo y también en la sensibilidad vibratoria del 4º y 5º dedos bilateralmente, mayor en el lado izquierdo. El test de Romberg fue negativo , y la marcha en tandem fue normal.




Figura 1. Fotografía de las Piernas de la Paciente.
Hay un rash purpúrico en las superficies anteriores de los tobillos y dorso de pies, con algunas petequias; los cambios son más marcados en el pie izquierdo que en el derecho.

Los estudios de laboratorio llevados a cabo durante las siguientes semanas revelaron niveles normales de glucemia después de una noche de ayuno, TSH, vitamina B12, folato, y enzima convertidora de angiotensina. Había negatividad de ANCA, VDRL, anticardiolipinas, crioproteína, también fue negativa la inmunofijación sérica, anticuerpos de enfermedad de Lyme, anticuerpos contra hepatitis B y C, HIV, anti DNA, anti-La, anti-Smith, anti-RNP, y anti Scl-70. Otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
La TAC de abdomen y pelvis no reveló alteraciones.





Tabla 1. Resultados de los Tests de Laboratorio.
Clickear sobre la tabla para ampliarla.







Los estudios electrofisiológicos revelaron ausencia bilateral de los potenciales sensitivos bilaterales tibiales y peroneos, conducción nerviosa motora normal en nervios motores bilaterales tibiales y peroneos, latencias de onda-F, y potenciales de fibrilación en el flexor del dedo gordo bilateralmente.
Se llevó a acabo un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico Diferencial.
 Los estudios de conducción nerviosa examinaron tanto nervios motores como sensitivos. Los potenciales de acción de los nervios sensitivos sural y peroneo superficial no pudieron ser obtenidos en ambas piernas. Los potenciales de acción sensitivos del cubital y mediano fueron normales en el brazo izquierdo. Los estudios de conducción motora obtenidos en brazos y piernas fueron normales. La aguja del electromiograma no mostró alteraciones en el gastrocnemius, tibial anterior, o en músculos paraespinales. Sin embargo, había fibrilaciones y ondas picudas positivas en el flexor corto del dedo gordo bilateralmente, poniéndole el sello de polineuropatía axonal simétrica de fibras largas, que afectaba tanto a las fibras motoras como sensitivas. El examen del músculo flexor corto del dedo gordo con aguja de electromiografía es muy importante en la evaluación de las llamadas axonopatías de fibras largas, dado que puede establecer un compromiso motor que de otra manera está oculto, como en este caso.

Cuál es el Diagnóstico?

Esta paciente tenía una neuropatía periférica, que tuvo inicio agudo y que estaba asociada a inflamación de los tobillos, piernas y lesiones cutáneas. Esos signos eran asimétricos en el comienzo y localizados en los miembros inferiores en la distribución de los nervios sural y peroneo superficial bilateralmente. La sensibilidad al pinchazo y a la vibración estaban reducidos en el 4º y 5º dedos del pie bilateralmente. No había ataxia, y los reflejos osteotendinosos estaban presentes, lo cual descarta ganglionopatía.

Neuropatía Sensoriomotora.
Los datos clínicos son consistentes con una mononeuropatía múltiple sensitiva distal aguda, que afecta fibras mielinizadas grandes y pequeñas. Aunque los estudios de conducción nerviosa sugieren una axonopatía sensitiva pura (con velocidades de conducción motora normales y ausencia de potenciales de acción sensitiva en miembros inferiores), los potenciales de fibrilación en los músculos flexores de dedo gordo bilateralmente, indican compromiso subclínico de fibras motoras; es decir, que esta paciente puede tener una mononeuropatía sensitivo-motora múltiple (mononeuropatía múltiple).
Las mononeuropatías múltiples predominantemente sensitivas pueden ser casuadas por sarcoidosis, tumores malignos, e infecciones tales como retrovirus, lepra, hepatitis, y enfermedad de Lyme; no hay evidencias en este caso de ninguna de esas causas, o de una enfermedad desmielinizante adquirida tal como la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica.

Neuropatía Vasculítica.El inicio agudo de los síntomas una mañana cuando la paciente se despertó sugieren un proceso vascular, ya que un proceso primariamente neuropático, usualmente se instala en forma más lenta. La piel de los pies de la paciente estaban secos y escamosos, y había lesiones descriptas como petequias, pero esas lesiones pueden representar una púrpura palpable, manifestación de vasculitis. Los estudios de laboratorio revelan un síndrome inflamatorio, con una elevada eritrosedimentación globular, niveles elvados de IgG, y la presencia de factor reumatoideo, anticuerpos antinucleares, y anticuerpos anti-Ro. La combinación de mononeuropatía múltiple, lesiones cutáneas, y evidencias de respuesta inflamatoria sistémica, son sugestivos de enfermedad de tejido conectivo.
Los hallazgos en este caso, sugieren neuropatía vasculítica. La neuropatía vasculítica es debida a infartos isquémicos de los fascículos nerviosos. Esos infartos, inducen lesiones axonales agudas multifocales como resultado de oclusiones de múltiples vasos en los nervios afectados debido a inflamación, y en algunos casos, a necrosis fibrinoide dentro de la pared de los vasa nervorum. En esta paciente, el edema y el dolor en las piernas pueden también haber sido inducidos por lesiones vasculíticas de los pequeños nervios cutáneos.
La clasificación de Chapel Hill de vasculitis (1) no tiene en cuenta los signos neuropáticos, y sólo se basa en el tamaño de los vasos afectados. La Tabla 2 indica las vasculitis que pueden causar neuropatías periféricas. Un test para anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos fue negativo en este caso; así, los trastornos tales como la poliangeítis microscópica, la enfermedad de Churg-Strauss, y la granulomatosis de Wegener pueden ser descartadas. Esta paciente no reportó pérdida inexplicada de peso, su presión diastólica no estaba elevada, y un test para hepatitis B fue negativo. De acuerdo a las guías del American College of Rheumatology, (2) esta paciente no tiene poliarteritis nodosa.






Tabla 2. Trastornos Asociados con Neuropatía Vasculítica (los porcentaje se detallan cuando son conocidos)

Un test para factor reumatoideo fue positivo. La artritis reumatoidea es la enfermedad más común del tejido conectivo, pero los síntomas usualmente desarrollan cuando los pacientes están entre 35 y 50 años de edad. Una neuropatía vasculítica desarrolla en 10% de todos los pacientes con artritis reumatoidea; en la mitad de esos pacientes (5%), las neuropatías son predominantemente sensitivas, mientras que el resto, (5%) se presentan como una polineuropatía distal, simétrica, sensitiva o sensitivo-motora, lentamente progresiva. Sin embargo, esas neuropatías aparecen en pacientes con artritis reumatoidea severa de larga evolución, e improbablemente sean la manifestación inicial. Esta paciente es joven y no tiene artritis reumatoidea. Así, la presencia de factor reumatoideo es probablemente inespecífica.
El lupus eritematoso sistémico puede inducir una neuropatía vasculítica. Los síntomas y signos clínicos de esta paciente no reunen los criterios reconocidos para la clasificación de lupus (3,4); más aún, un test para anticuerpos anti DNA nativo, fue negativo.

Síndrome de Sjögren.El síndrome de Sjögren es una causa común de mononeuropatía múltiple; 62% de los pacientes en una serie, tuvieron compromiso del sistema nervioso periférico. (5) Varias formas de tal compromiso han sido descriptos, incluyendo neuropatía sensitiva, mononeuropatía múltiple, neuropatía trigeminal y neuropatía múltiple de nervios craneanos, compromiso de sistema nervioso autónomo, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, y radiculoneuropatía. (6)
El diagnóstico de síndrome de Sjögren primario (7) descansa en la presencia de síntomas de xeroftalmia, y xerostomía, evidencias objetivas de queratoconjntivitis, evidencias de sialoadenitis linfocitaria crónica, y la presencia de anticuerpos anti-Ro (SS-A) o anti-La (SS-B). Los síntomas clínicos del complejo de sicca no se mencionan en este caso, pero sólo 44% de los pacientes tienen síntomas de complejo sicca como primera manifestación de síndrome de Sjögren. (5) La neuropatía sensitiva pura, asimétrica crónica puede ser la primera manifestación del síndrome de Sjögren, y puede preceder al desarrollo de los hallazgos del síndrome por muchos años. (8,9) Dyck (10) ha recientemente sugerido que “la neuropatía sensitiva inmune, y la neuropatía autonómica, deben ser consideradas como manifestaciones primarias, y no el fenómeno de Sjögren”
Finalmente, esta paciente estuvo tomando fluoxetina para depresión durante 4 años. En pocos casos en la literatura, esta droga se ha sospechado de inducir reacciones alérgicas (11); no obstante, no he podido encontrar en la literatura ningún caso de neuropatía vasculítica inducida por fluoxetina.
Yo asumo que el procedimiento diagnóstico fue la biopsia del nervio sural izquierdo para confirmar la presencia de lesión axonal inducida ya sea por vasculitis necrotizante o no necrotizante. Yo sugeriría también un test de Schirmer, y una biopsia de glándula salival para descartar o confirmar síndrome de Sjögren.


El antecedente de neuropatía de inicio asimétrico hizo sospechar una posible neuropatía vasculítica. En el momento que se examinó a esta paciente, ella tenía un déficit sensitivo y hallazgos electromiográficos simétricos. Se  consideró que podía presentar un trastorno autoinmune sistémico, en base a los hallazgos serológicos y a las alteraciones de piel. Se realizó una biopsia del nervio sural, del músculo gastrocnemius (gemelos), y de piel como procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico Clínico.
Mononeuropatía múltiple vasculítica, posiblemente causada por síndrome de Sjögren o enfermedad inespecífica del tejido conectivo.

Discusión Patológica.

El examen de la biopsia de nervio reveló la presencia de un infiltrado linfoplasmocitario crónico rodeando y en la pared de muchos pequeños vasos sanguíneos epineurales, tanto arterias como venas (Figura 2A). No había necrosis fibrinoide, aunque algunas pequeñas arterias estaban totalmente ocluidas (Figura 2B). Esta vasculitis de pequeños vasos estaba también presente en la biopsia de músculo y de piel. El nervio en si mismo, mostraba pérdida focal geográfica de fibras, típicas de injuria vascular (Figura 2C).
En una inspección a gran aumento, tanto macrófagos como ovoides de mielina estaban presentes, sugiriendo degeneración axonal activa, además de pérdida más crónica de fibras nerviosas (Figura 2D)
El examen con microscopía electrónica reveló pérdida de pequeñas fibras no mielinizadas, así como axones mielinizados.



Figura 2. Biopsia de Nervio Sural.
Un infiltrado linfoplasmocitario rodea una pequeña vena en el epineuro del nervio (Panel A hematoxilina eosina). Los cortes a través de pequeñas arterias epineurales (Pnel B hematoxilina-eosina) revela compromiso focal por el proceso inflamatorio e hipertrofia de músculo liso. Una sección cruzada del nervio sural (Panel C) de 1um de grosor (azul de toluidina) mostró un pequeño número marcadamente menor de fibras mielinizadas que lo normal (flechas) Una tinción tricrómica (Panel D) muestra un reducido número de fibras mielinizadas (rojo), una cantidad aumentada de colágeno endoneural (verde), y la presencia de ovoides de mielina (flecha), indicando degeneración Walleriana.


El músculo tenía marcada variación de tamaños de fibras, con ocasionales fibras basófilas sugestivas de actividad regenerativa y algunos grupos de pequeñas fibras. (Figura 3). La tinción histoquímica NADH reveló muchas fibras en blanco, típicas de denervación. La tinción con ATPasa confirmó los cambios neurogénicos al demostrar agrupamiento de fibras y fibras atróficas agrupadas. Además, la llamada bolsa nuclear, que representan el resto nuclear sarcolémico de un miocito atrófico denervado es evidente.

Figura 3. Biopsia del Mísculo Gastrocnemius (Gemelo) (Hematoxilina-Eosina).
Un corte de una congelación del músculo gastrocnemius muestra marcada variación del tamaño de las fibras; grupos de pequeñas fibras anguladas; bolsas nucleares (flecha), que están encogidas; fibras degeneradas conteniendo múltiples núcleos; y un aumento en el número de fibras con núcleo central. Estos hallazgos son característicos de denervación crónica.

Una biopsia de labio, fue llevada a cabo 4 semanas más tarde. Una minoría de glándulas salivales presentaba un leve infiltrado linfoplasmocitario, que no reunía los criterios para el diagnóstico de síndrome de Sjögren.
El tipo de vasculitis no es típica de las enfermedades asociadas a complejos inmunes y la poliarteritis nodosa. (1,12,13,14) Esto es una vasculitis linfoplasmocitaria de pequeños vasos, que puede estar asociada a enfermedad vascular del colágeno o a una reacción por drogas. Otra consideración basados en la muestra de la biopsia de piel fue la posibilidad de una enfermedad por espiroquetas, pero la tinción de Warthin-Starry y otros tests clínicos para infección por espiroquetas fue negativo. (15) El tamaño de los vasos que estaban afectados y la ausencia de necrosis fibrinoide descarta el diagnóstico de poliarteritis nodosa. El tipo de racción inflamatoria y el test de ANCA negativo descartan vasculitis relacionada a complemento.

El médico clínico de la paciente comenzó un tratamiento con prednisona (30 mg/día), pero sus síntomas empeoraron. Yo aumenté la dosis de prednisona a 60 mg/día, y dentro de las 3 semanas el dolor se resolvió completamente. Ella continuó tomando 60 mg de prednisona por día durante 6 semansa, y entonces, comenzó gradualemente a disminuir la dosis suspendiéndola totalmente al cabo de 1 año. Una o dos semanas después de suspender la prednisona, presentó otra crisis de severo dolor en ambos pies, con recurrencia del rash y el edema den sus piernas y tobillos. La recurrencia duró 3 días, y se resolvió sin tratamiento.

La paciente fue derivada al servicio de Reumatología, Inmunología, y Alergia.

Dr. Costenbader, podría decirnos cuál fue su impresión cuando vió a la paciente, y como siguió manejándola

El servicio de reumatología fue llamado a ver a esta paciente en consulta reumatológica por algunas anormalidades serológicas. La terapia con prednisona ya se había iniciado cuando yo la vi, y los síntomas habían comenzado a desaparecer. Llevé a cabo un test de Schirmer que fue normal, con más de 5 mm de humedecimiento con lágrimas en 5 minutos; obtuvimos también una biopsia de glándula salival para evaluar la posibilidad de un síndrome de Sjögren; un infiltrado linfoplasmocitario estaba presente, pero no reunía los criterios para síndrome de Sjögren. (7) Dado la asociación de síndrome de Sjögren con cáncer hematológico, una biopsia de médula ósea fue llevada a cabo, siendo también normal. Mi diagnóstico fue síndrome de Sjögren con vasculitis de pequeños vasos y una polineuropatía sensitivo-motora distal, aunque este caso no podía ser clasificado como tal, de acuerdo a los criterios internacionales.
Con prednisona, hubo una resolución gradual del rash y de los síntomas neurológicos. Ella estaba muy ansiosa por suspender los corticoides debido a su obesidad, de tal manera que se fue bajando gradualmente la prednisona hasta discontinuarla. En algún momento consideré la posibilidad de agregar hidroxicloroquina si los síntomas recurrían, pero no hizo falta.
Se llevó a cabo una cirugía bariátrica 16 meses después del comienzo de su enfermedad, con lo cual ella perdió 63,5 kg en 15 meses. Los síntomas neurológicos gradualmente se resolvieron a medida que fueron regenerándose sus axones. Después de la cirugía bariátrica desarolló déficit de vitamina B12; esto puede resultar del bypass gástrico, pero en este caso un test para anticuerpos anti-factor intrínceco fue positivo, lo cual confirmó el diagnóstico de gastritis autoinmune. (16)

La enfermedad tiroidea autoinmune está comúnmente asociada a síndrome de Sjögren, y casos de gastritis atrófica y anemia perniciosa han sido reportados asociados a este síndrome. (17,18) Este es el motivo por el cual yo consideré que la deficiencia de B12 podía ser autoinmune.

Especificidad del anticuerpo anti-Ro?

El anticuerpo anti-Ro es visto en al menos 70% de aquellos pacientes que tienen síndrome de Sjögren, y es un criterio diagnóstico del síndrome, pero también se observa en lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso cutáneo subagudo, artritis reumatoidea, esclerodermia, cirrosis biliar primaria, y otras enfermedades autoinmunes. También pueden verse en personas sin enfermedades del tejido conectivo.

La neuropatía vasculítica está clásicamente descripta como asimétrica, debido al compromiso al azar de los nervios individuales. Tal asimetría es sugestiva de vasculitis cuando está documentada por estudios de conducción nerviosa bilaterales comparativos.

Cinco años y medio después del diagnóstico, la paciente volvió a verme debido a empeoramiento de la sequedad de sus ojos y boca durante un período de alrededor de un año, y edema recurrente de las piernas de pocos meses de evolución. Se habían colocado tapones en los lagrimales para el tratamiento del ojo seco. La piel de las piernas mostraba hiperpigmentación crónica pero no había petequias. Ella no quería tomar prednisona, así que comencé tratamiento con hidroxicloroquina. En la última visita de seguimiento, casi 6 meses después del diagnóstico, ella se sentía bien, sin evidencias de neuropatía. Se piensa  que ella tiene síndrome de Sjögren.

Diagnóstico Anatómico:
Neuropatía axonal debido a vasculitis linfoplasmocitaria de pequeños vasos, asociada con enfermedad de tejido conectivo con elementos de síndrome de Sjögren, asociado a tiroiditis y gastritis autoinmunes.

CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL

Source Information
From the Department of Neurology and Neuropathology, University of Limoges, Limoges, France (J.-M.V.); the Department of Neurology (D.P.C.), and the Division of Neuropathology, Department of Pathology (E.T.H.-W.), Massachusetts General Hospital, Boston; and the Departments of Neurology (D.P.C., E.T.H.-W.) and Pathology (E.T.H.-W.), Harvard Medical School, Boston.

Conclusiones del Caso:Esta joven mujer de 27 años con obesidad mórbida, se presentó a la consulta por evidencias de neuropatía periférica en miembros inferiores. Aunque inicialmente se la haya manejado con diuréticos, antialdosterónicos, AINES, antibióticos, etc, la sintomatología referida es altamente sugestiva de neuropatía periférica por lo menos sensitiva. Síntomas mencionados en la historia tales como: “dolor punzante” en pie izquierdo, “hormigueos en dorso de dedos gordos” “parestesias”, “dolor quemante”, “pérdida de sensibilidad en el dorso de los pies”, automáticamente evocan compromiso de los nervios periféricos. Como elementos adicionales, siempre en la etapa de interrogatorio, hay algunos datos de interés. Uno de ellos es la ausencia de irradiación ciatálgica del dolor, que podría en el caso de estar presente, sugerir algún grado de compresión a nivel lumbosacro, que por otro lado es una de las causas que con más frecuencia vemos como responsables de manifestaciones neuríticas distales, sobre todo en una paciente con severa obesidad como las que nos ocupa. Tampoco la paciente refiere lumbalgia como está bien aclarado en la historia. Otro dato interesante es la ausencia de sintomatología sensitiva en las plantas de los pies, que es la zona que más prevalentemente se compromete en las polineuropatías más comunes de la práctica médica como diabetes, alcoholismo, carenciales, tóxicas, etc, y que se presentan como simétricas, y con compromiso plantar precoz. Los pacientes se quejan en estas situaciones de “plantas de pies dormidas”, “estar caminando sobre algodones”, etc.
A esta sintomatología de neuropatía periférica que los estudios eléctricos se ocuparon de una exquisita caracterización como mononeuropatía múltiple sensitivo motora predominantemente axonal, se asocia un compromiso cutáneo descripto como rash petequial, y que yo agregaría de acuerdo a la figura 1 de ¿livedo reticularis?Mononeuritis múltiple asociada a compromiso cutáneo por rash petequial (púrpura palpable), livedo reticularis, y un dato de interés semiológico que el médico que analiza el caso se encargó de destacar, que es el inicio agudo de los síntomas dolorosos, son altamente sugestivos de compromiso vasculítico en la patogenia de este cuadro.El laboratorio inicial es de un gran valor, ya que muestra además de una eritrosedimentación de 95 mm/hora, y una hipergamaglobulinemia, ambos altamente inespecíficos, un FAN en títulos sumamente altos 1/5120, con un anticuerpo anti-Ro positivo y un FR (factor reumatoideo) fuertemente positivo.La falta de criterios para AR y para LES, hacen que el síndrome de Sjögren sea el diagnóstico más fuerte a considerar en este contexto, ya que de las tres entidades, es la única que puede comenzar de esta manera, antes de dar las manifestaciones más conocidas como la xerostomía y la xeroftalmia.
Los pasos siguientes fueron los más lógicos: biopsia de piel, músculo, y nervio para confirmar la presencia de neuropatía periférica de etiología vasculítica, lo cual fue realizado, y posteriormente, los procedimientos diagnósticos dirigidos a confirmar síndrome de Sjögren como enfermedad colágeno-vascular de base (biopsia de glándulas salivales secundarias), cosa que no fue posible inicialmente, pero sí en la evolución, cuando después de algunos meses, se hicieron presentes los característicos síntomas del síndrome sicca, aunque en ese punto, la paciente, seguramente ya exhausta de la infinidad de estudios diagnósticos a los que fue sometida, para culminar con la cirugía bariátrica, no accedió (con buen criterio) a una nueva biopsia de glándulas salivales, de indicación únicamente académica en este punto.

Referencias Bibliográficas.

1) Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, et al. Nomenclature of systemic vasculitides: proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum 1994;37:187-192. [ISI][Medline]
2) Lightfoot RW Jr, Michel BA, Bloch DA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of polyarteritis nodosa. Arthritis Rheum 1990;33:1088-1093. [ISI][Medline]
3) Tan EM, Cohen AS, Fries JF, et al. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1982;25:1271-1277. [ISI][Medline]
4) Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997;40:1725-1725. [ISI][Medline]
5) Delalande S, De Seze J, Fauchais AL, et al. Neurologic manifestations in primary Sjögren syndrome: a study of 82 patients. Medicine (Baltimore) 2004;83:280-291. [Medline]
6) Mori K, Iijima M, Koike H, et al. The wide spectrum of clinical manifestations in Sjögren's syndrome-associated neuropathy. Brain 2005;128:2518-2534. [Free Full Text]
7) Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, et al. Classification criteria for Sjögren's syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group. Ann Rheum Dis 2002;61:554-558. [Free Full Text]
8) Denislic M, Meh D. Early asymmetric neuropathy in primary Sjögren's syndrome. J Neurol 1997;244:383-387. [ISI][Medline]
9) Stell R, Zilko PJ, Carroll WM. Chronic sensory neuropathy with anti-Ro antibodies without clinical features of Sjögren's syndrome. J Clin Neurosci 1998;5:110-112. [Medline]
10) Dyck PJ. The clinical heterogeneity of immune sensory and autonomic neuropathies with (or without) sicca. Brain 2005;128:2480-2482. [Free Full Text]
11) Roger D, Rolle F, Mausset J, Lavignac C, Bonnetblanc JM. Urticarial vasculitis induced by fluoxetine. Dermatology 1995;191:164-164. [ISI][Medline]
12) Jennette JC, Falk RJ. Small-vessel vasculitis. N Engl J Med 1997;337:1512-1523. [Free Full Text]
13) Case Records of the Massachusetts General Hospital (Case 14-2005). N Engl J Med 2005;352:2003-2012. [Free Full Text]
14) Said G, Lacroix C. Primary and secondary vasculitic neuropathy. J Neurol 2005;252:633-641. [CrossRef][ISI][Medline]
15) Creange A, Saint-Val C, Guillevin L, Degos JD, Gherardi R. Peripheral neuropathies after arthropod stings not due to Lyme disease: a report of five cases and review of the literature. Neurology 1993;43:1483-1488. [Free Full Text]
16) Snow CF. Laboratory diagnosis of vitamin B12 and folate deficiency: a guide for the primary care physician. Arch Intern Med 1999;159:1289-1298. [Free Full Text]
17) Rodriguez-Cuartero A, Perez-Blanco FJ, Urbano-Jimenez F. Sjogren's syndrome and pernicious anaemia. Scand J Rheumatol 1998;27:83-85. [CrossRef][ISI][Medline]
18) Pedro-Botet J, Coll J, Tomas S, Soriano JC, Gutierrez-Cebollada J. Primary Sjogren's syndrome associated with chronic atrophic gastritis and pernicious anemia. J Clin Gastroenterol 1993;16:146-148. [ISI][Medline]

Mujer con Isquemia Cardíaca Recurrente sin Enfermedad Coronaria.

Una mujer de 62 años fue admitida al hospital en julio de 1992 por síndrome gripal y malestar general. En ese momento ella tenía antecedentes de 5 años de hipertensión arterial, y se le había diagnosticado diabetes mellitus recientemente. Negaba haber tenido dolor torácico, ni tenía antecedentes familiares de importancia. Un electrocardiograma (ECG) obtenido en la admisión mostró depresión del segmento ST de V1 V4, y ondas Q no patológicas de V4 a V6. Después de la admisión, desarrolló shock que requirió soporte con inotrópicos y se comenzó un tratamiento para infarto de miocardio sin supradesnivel de ST. Este diagnóstico fue apoyado por el nivel de enzimas cardíacas: CPK 592 U/L (normal menos de 235) y LDH 383 (normal menos de 246) U/L.
El ecocardiograma reveló hipertrofia de ventrículo izquierdo y leve hipoquinesia. El cateterismo cardíaco mostró hipertofia concéntrica de VI con coronarias normales. La paciente fue dada de alta pocos días después. Estuvo bien en el seguimiento, sin dolor precordial.
Cuatro años más tarde, fue admitida al hospital con vómitos, mareos, y dolor precordial. Estaba hipotensa al ingreso. Un ECG mostró elevación del segmento ST de V2 a V5 (Figura 1).



Figura 1. ECG de 12 derivaciones llevado a cabo en abril de 1996 mostrando elevación del segmento ST de V2 V5.

(Click sobre la imagen para ampliarla).

Un ecocardiograma reveló un gran infarto de miocardio anterior, con aquinesia de la punta, el extremo distal del tabique interventricular y la pared anterior. Se notó una mínima regurgitación mitral. La paciente tenía enzimas cardíacas elevadas, y fue tratada como IAM reciente. Su condición durante la internación se vió complicada por episodios de hipotensión que requirieron soporte inotrópico. Dada la aparición de un intenso soplo sistólico nuevo en el examen, se le repitió el ecocardiograma, el cual reveló un trombo auricular, pero sin evidencias de defecto del tabique interventricular. Su condición gradualmente se estabilizó, y se comenzó un tratamiento con warfarina. Fue dada de alta 12 días más tarde. En el seguimiento se le realizó un test de tolerancia al esfuerzo en forma ambulatoria que fue negativo.
En los siguientes 12 meses, la paciente fue admitida en 2 ocasiones por dolor torácico y mareos. Sus enzimas cardíacas estaban elevadas, y un ECG mostró cambios en ambas ocasiones; por lo tanto, se comenzaron tratamientos como síndrome coronario agudo en las 2 internaciones. Episodios sincopales recurrentes con hipotensión postural documentada fueron presenciados en varias oportunidades. La terapia con warfarina fue suspendida en septiembre de 1997 después de un ecocardiograma que no mostró evidencias de trombo auricular. Otro ecocardiograma realizado en septiembre de 1997 mostró marcada hipertrofia ventricular izquierda septal con leve gradiente subaórtico, movimiento anterior sistólico de la válvula mitral y cierre medio sistólico de la válvula aórtica con leve regurgitación mitral, sugestivos de cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.
En la siguiente visita en marzo de 1998 la paciente describió mareos y cefaleas ocasionales. Tenía una tensión arterial subóptima.

Cuál es el diagnóstico?

Una muestra de orina de 24 hs para dosaje de catecolaminas fue llevada a cabo y reveló una marcada elevación del nivel de catecolaminas: epinefrina 1239 (normal 19-113) nmol/día y norepinefrina 1743 (normal 63-416)nmol/día. Una TAC reveló una lesión de 4 cm en la glándula suprarrenal izquierda (Fig 2). Un scan con metaiodobenzilguanidina (MIBG) mostró captación del trazador en la suprarrenal izquierda consistente con el diagnóstico de feocromocitoma productor de epinefrina y norepinefrina.

Figura 2. TAC de abdomen mostrando una lesión de 4 cm en la glándula suprarrenal izquierda (flecha).

Se comenzó un tratamiento con hidrocloruro de fenoxibenzamina y propanolol, y la paciente se sometió a una adrenalectomía laparoscópica en diciembre de 1998. Un nódulo hemorrágico de 4 cm con áreas quísticas fue removido de la glándula suprarrenal izquierda. La histología confirmó feocromocitoma sin cambios malignos.
El post operatorio no tuvo mayores complicaciones, excepto por algunos episodios de palpitaciones con frecuentes corridas de taquicardias con complejos QRS angostos, compleja, documentada por Holter. El nivel de catecolaminas urinarias era normal como también los tests de función tiroidea. Se le prescribió sotalol como profilaxis de la arritmia. No volvió a presentar episodios de precordialgia ni mareos. Su diabetes se resolvió en el post operatorio: la glucemia en ayunas era de 106 mg/dl, y la Hb A1c de 5,8%. Su presión arterial mejoró después de la resección del tumor, y la terapia antihipertensiva fue suspendida.
Un ECG mostró solo hipertrofia ventricular izquierda, aunque un ecocardiograma repetido en enero de 2004 mostró un ventrículo izquierdo de forma sigmoidea con marcada hipertrofia septal, pero con tracto de salida de VI normal, sin gradiente medible. Se demostró un patrón de relajación anormal, con disfunción diastólica.
Cuando fue vista por última vez, en octubre de 2005, la paciente estaba bien, con una TA de 144/75 mmHg, y estaba tomando AAS, famotidina, simvastatina, sotalol y dinitrato de isosorbide.
La paciente describió episodios recurrentes de dolor torácico y vómitos, así como cambios en el ECG, sugestivos de isquemia cardíaca. Se la reestudió con nueva angiografía coronaria que no mostró evidencias de enfermedad coronaria significativa. La paciente también tenía marcada hipertrofia ventricular izquierda que recordaba la cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.
Esas complicaciones cardíacas fueron posteriormente descriptas como complicación del feocromocitoma.
El feocromocitoma puede presentarse con una miríada de síntomas (Tabla 1).

Tabla 1.

Clickear sobre la tabla para ampliarla


El diagnóstico a menudo no es sospechado, y al menos 35% de los feocromocitomas son diagnosticados en la autopsia. Si la tríada sintomática clásica de sudoración, palpitaciones y cefalea están ausentes como en este caso, el diagnóstico es dificultoso. Esta paciente seguramente ya tenía el feocromocitoma en el momento de la primera internación en 1992, dado su larga historia de hipertensión y diabetes que se resolvieron después de la resección del tumor.
Aunque los pacientes con feocromocitoma describen típicamente paroxismos, hay marcada variabilidad en sus manifestaciones entre pacientes, que pueden ser atribuidos a los efectos de las catecolaminas. La mayoría de los pacientes con feocromocitoma tienen hipertensión que puede ser intermitente, remitente, o persistente. Paroxismos de hipotensión severa ocurren en alrededor de 50% de los casos.
Después de un intenso y prolongado episodio de hipertensión, puede ocurrir finalmente shock. Esto puede ser causado por bajo volumen plasmático, arritmias, daño cardíaco, o pérdida del tono vascular. Además, la secreción de epinefrina por un feocromocitoma, como en este caso, puede causar hipotensión episódica y síncope. Esto es atribuido a estimulación simultánea de los receptores beta2, que ocasionan vasodilatación en músculo esquelético. El excesivo nivel de catecolaminas puede precipitar arritmias, las cuales están presentes en 20% de los pacientes con tumores secretores de catecolaminas. (1)
El feocromocitoma puede producir daño miocárdico por una variedad de mecanismos. La hipertensión de larga data, puede causar hipertrofia ventricular, y, como en este caso, una marcada hipertrofia septal. Asociado a la depleción de volumen y una disminución del llenado diastólico, la obstrucción del tracto de salida simulando la cardiomiopatía hipertrófica obstructiva puede ocurrir. En tales casos, los hallazgos ecocardiográficos se ha notado que mejoran después de la resección del tumor. (2) Además, la exposición prolongada a altos niveles de catecolaminas puede ocasionar cardiomiopatía dilatada, o miocarditis por catecolaminas, que se caracterizan por focos de necrosis celular miocárdica. En raras circunstancias, el feocromocitoma puede mimetizar un infarto agudo de miocardio. En esos casos, hay marcados cambios ECG, incluyendo inversión de onda T y elevación del segmento-ST. (3) Las catecolaminas pueden alterar el transporte iónico a través de las membranas celulares y alterar la velocidad de despolarización de la membrana, resultando en cambios ECG sugestivos de isquemia. Además, los cambios ECG pueden estar acompañados por disfunción miocárdica segmentaria o global, que puede evolucionar a edema de pulmón. (4) La patofisiología de la disfunción miocárdica asociada al feocromocitoma se ha asociado a efecto tóxico directo inducido por catecolaminas, isquemia por aumento de las demandas y aumento del consumo miocárdico de oxígeno, y atontamiento miocárdico causado por espasmo coronario. En este caso, la disfunción contráctil residual o las anomalías ECG después de los episodios agudos, con cambios isquémicos y marcada hipoquinesia ventricular izquierda regional, sugirieron atontamiento miocárdico como mecanismo de base.
El diagnóstico de feocromocitoma es establecido por la demostración de excesivos niveles de catecolaminas o sus metabolitos en sangre u orina. Hoy se sabe que la medida de las metanefrinas libres en plasma o las metanefrinas fraccionadas en orina ofrecen la mayor sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de feocromocitoma. (5)

Tabla 2.

Indicaciones para solicitar un screening para feocromocitoma.

Los estudios de imágenes están dirigidos a la localización del tumor, después de la demostración bioquímica de la presencia de feocromocitoma. La cirugía definitiva puede a menudo ser llevada a cabo laparoscópicamente, pero requiere una cuidadosa preparación preoperatoria. El bloqueo alfa preoperatorio puede normalizar los cambios isquémicos en el ECG inducidos por catecolaminas.
Este caso inusual ilustra varias manifestaciones cardiovasculares del feocromocitoma. El feocromocitoma debe ser incluido en el diagnóstico diferencial de los síndromes coronarios agudos, y los clínicos deben conocer las presentaciones menos comunes del feocromocitoma para diagnosticar a tiempo esta condición potencialmente fatal. (Tabla 2)

Traducción de:
A woman with recurrent cardiac ischemia without coronary artery disease.
CMAJ. 2007 January 16; 176(2): 171–173.
doi: 10.1503/cmaj.060291.

Conclusiones del caso.
Es interesante periódicamente, repasar los síntomas atípicos o poco frecuentes de presentación de las enfermedades, no solo del feocromocitoma. Muchas veces observando esas tablas donde se mencionan los signos y síntomas menos frecuentes pero que han sido descriptos, recordamos casos vividos con pacientes que presentaron algunos de esos síntomas, y que en su momento no pensamos en ese diagnóstico. Es probable que la gran mayoría de las enfermedades no se presenten de forma clásica, y que cada vez que vemos un cuadro difícil de categorizar, y sin un diagnóstico claro, es mas posible que se trate de una forma atípica de presentación de una enfermedad común, y no de una forma de presentación típica de una rara entidad.
Este caso es una excelente oportunidad para repasar los síntomas menos frecuentes con los que el feocromocitoma puede expresarse en la clínica. Cuántas veces pensamos en feocromocitoma en un paciente con vahídos, o con estados presincopales? Cuantas veces lo sospechamos frente a un cuadro de precordialgia, o fiebre, o cuantas veces lo sospechamos frente a una miocardiopatía dilatada o a una hipertrófica obstructiva? Probablemente no muchas, sobre todo inicialmente. Este es un caso, en que la paciente parece haber elegido varios elementos de baja prevalencia en la presentación de feocromocitoma y los hubiera presentado todos juntos!
Tratando de explicar la sintomatología de esta pacientes de 62 años, digamos que la misma es compatible con episodios de isquemia miocárdica, con evolución posterior a shock. Curiosamente no se consignan en por lo menos dos de las internaciones, los niveles de TA al ingreso, antes de evolucionar a cuadros de shock. Uno hubiese esperado que la paciente estuviera hipertensa previamente al desencadenamiento del dolor precordial, ya que el shock y la isquemia miocárdica en el feocromocitoma se ven en el contexto de una hipertensión severa y sostenida previa. El raro comienzo directamente con hipotensión sostenida sin ser precedido por hipertensión debiera verse en el contexto de tumores secretores únicamente de epinefrina, con un efecto predominante sobre beta receptores, cosa que no era el caso de esta paciente que tenía elevadas tanto epinefrina como norepinefrina.
La miocardiopatía hipertrófica asimétrica, como vemos en la tabla, está descripta en el cuadro clínico de feocromocitoma, probablemente por la acción de las catecolaminas y de la hipertensión arterial induciendo hipertofia sobre el músculo cardíaco. De esa manera podría interpretarse que tal miocardiopatía asimétrica por hipertrofia desproporcionada del septum interventricular, se comportara como obstructiva ocasionando una estrechez en el tracto de salida del VI. Pero en este caso estaríamos hablando de varias manifestaciones atípicas y todas en la misma paciente, y además con pocos elementos típicos del cuadro como los clásicamente asociados a feocromocitoma.
Planteamos, como diagnóstico alternativo, que la paciente, además de su feocromocitoma, tuviera una miocardiopatía hipertrófica obstructiva primaria, quizá empeorada por un componente hipertensivo secundaria a la HTA o al efecto catecolamínico. Eso explica por qué su feocromocitoma no tenía hipertensión significativa como es de esperar en la mayoría de estos tumores, por qué su expresión clínica más importante era la hipotensión, y también por qué, la paciente se presenta con dolor precordial, típico de la estenosis subaórtica hipertrófica dinámica, nombre con el que también se conoce a esta entidad. Es cierto que nunca se demostró un gradiente intraventricular significativo, pero también es cierto que nunca se lo midió estando la paciente sintomática, y es conocido la variación del grado de obstrucción que suelen tener estos pacientes ante diferentes situaciones hemodinámicas. El feocromocitoma, suele presentar una disminución del volumen intravascular, elemento que contribuye a la hipotensión ortostática, y que explica las severas respuestas hipotensivas con que estos pacientes responden al alfa bloqueo. Un volumen intravascular bajo en relación a tumor secretor de catecolaminas, puede haber hecho que la obstrucción intraventricular propia de esta miocardiopatía, se expresara con mayor intensidad.
Un ecocardiograma realizado en 1997 se informa textualmente: “marcada hipertrofia ventricular izquierda septal con leve gradiente subaórtico, movimiento anterior sistólico de la válvula mitral y cierre medio sistólico de la válvula aórtica con leve regurgitación mitral, sugestivos de cardiomiopatía hipertrófica obstructiva”. Esta es la descripción “típica estenosis subaórtica”.
Es interesante también que la paciente, después de operada exitosamente de su feocromocitoma, siguió presentando episodios de dolor torácico recurrente y cambios ECG sugestivos de isquemia sin alteraciones del árbol coronario. Probablemente los nitritos que estaba recibiendo, puedan empeorar la obstrucción en caso de este tipo de miocardiopatía por disminución de la precarga, por lo que sería interesante evaluar la suspensión de los mismos y cambiar sotalol por algún otro betabloqueante de acción más inotrópica negativa, o agregar anticálcicos.
Esto es solo una hipótesis y un ejercicio para plantear como diagnóstico diferencial, asumiendo la imposibilidad de que la misma pueda comprobarse. No obstante, independientemente de cuales hubiesen sido los mecanismos patogénicos implicados en la presentación de esta paciente, el caso es válido para repasar las formas poco frecuentes con las que un feocromocitoma puede presentarse, y no solo con el cuadro clásico de crisis hipertensiva, cefalea, temblor taquicardia, sudoración, dolor precordial, diabetes, pérdida de peso etc, que puede diagnosticar un alumno de tercer año de la facultad que cursa patología médica, o aún cualquier persona no médica que lea en el periódico el suplemento de salud, sino también como un cuadro hipotensivo, aún de shock, síncope o estados presincopales, hipotensión ortostática, síndrome coronario agudo, infarto agudo de miocardio, dolor abdominal, y fiebre. Debemos pensar también en feocromocitoma ante una miocardiopatía hipertrófica, aún asimétrica, y ante una miocardiopatía dilatada, sobre todo como en este caso, en el cual, en el último ecocardiograma , se describe una forma “sigmoidea” del VI homólogo al visto en la miocardiopatía balonizante del “takotsubo”, “broken heart syndrome” (corazón roto) de los estados de intenso stress, que en el caso del feocromocitoma está desencadenado por un “diluvio” sostenido de catecolaminas.

Bibliografía:
1) Schurmeyer TH, Engeroff B, Dralle H, et al. Cardiological effects of catecholamine-secreting tumours. Eur J Clin Invest 1997;27:189-95. [PubMed]
2) Huddle KR, Kalliatakis B, Skoularigis J. Pheochromocytoma associated with clinical and echocardiographic features simulating hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Chest 1996;109:1394-7. [PubMed]
3) Cheng TO, Bashour TT. Striking electrocardiographic changes associated with pheochromocytoma. Masquerading as ischemic heart disease. Chest 1976;70:397-9. [PubMed]
4) Sardesai SH, Mourant AJ, Sivathandon Y, et al. Phaeochromocytoma and catecholamine induced cardiomyopathy presenting as heart failure. Br Heart J 1990;63:234-7. [PMC free article] [PubMed]
5) Lenders JW, Eisenhofer G, Mannelli M, et al. Phaeochromocytoma. Lancet 2005;366:665-75. [PubMed]

Imágenes de la Sala. Mujer de 40 años con Síndrome de Trousseau.

Paciente femenina de 40 años de edad con diagnóstico de colitis ulcerosa de 20 años de evolución, que consulta por dolor abdominal generalizado y dolor asociado a

tumefacción de región lateral de cuello y fosa supraclavicular izquierdos.

La paciente había sido tratada en Capital Federal hasta ahora, aunque no registraba un seguimiento adecuado, y la última videocolonoscopía databa de 3 años atrás. Estaba medicada con sulfazalacina 3 grs por día desde hacía varios años. En el último tiempo ha notado la emisión de heces con sangre roja pero sin diarrea, que atribuyó a su enfermedad de base.
Una semana antes de su internación notó dolor en cuadrante inferior derecho del abdomen y distensión generalizada, asociado a dolor y tumefacción en región lateral izquierda de cuello y fosa supraclavicular homolateral. Dos días antes había presentado odinofagia. Refiere algunos registros de 37,5ºC en varias ocasiones desde entonces, sin llegar nunca a 38ºC.
Una semana después decide consultar a este hospital por persistencia de la sintomatología, donde queda internada.
Al ingreso se observaba una paciente en regular estado general, subfebril, TA 120/80 mmHg, frecuencia cardíaca de 90 por minuto, frecuencia respiratoria de 18 por minuto.
Los datos positivos del examen físico se limitan al abdomen, donde se observaba distensión generalizada moderada, y dolor a la palpación superficial y profunda generalizado, predominantemente en cuadrante inferior derecho, donde impresionaba palparse una tumoración dura. Los ruidos hidroaéreos estaban conservados.
La región anterosuperior del tórax mostraba una tenue red de circulación colateral.
A nivel de cuello se observaba una asimetría franca a expensas de tumefacción de fosa supraclavicular izquierda con desaparición de los relieves anatómicos, así como en la zona del músculo esternocleidomastoideo y trapecio homolaterales. La palpación despertaba dolor en toda la región, predominantemente en borde anterior del esternocleidomastoideo, y en la zona de los grandes vasos del cuello, donde presentaba una exquisita sensibilidad. La presión sostenida dejaba fóvea, principalmente en región supra e infraclavicular (imagen).

                   Asimetría de región supraclavicular y leve red de circulación colateral

                                                               Asimetría comparativa de fosas supraclaviculares.

Se observa tumefacción extendida a la zona de trapecio izquierdo.

Se palpaban numerosas adenomegalias de alrededor de 1 cm de diámetro en fosa supraclavicular dolorosas. En región subclavicular derecha y en mama derecha también se objetivaba edema y tumefacción aunque indoloros.
El examen oral y de las fauces era normal.
En el laboratorio se observaba:
Gr 3940000. Hb 11,1. Hto 39% Gb 9900 con fórmula normal. FAL 276 (250) Urea 65. Creatinina 1,23. HIV(-).Resto del laboratorio normal.
Se solicitó una Rx de tórax que mostró una opacidad en vértice derecho (imágenes) que se atribuyó al compromiso de partes blandas en la región de fosa supraclavicular.
La repetición de la Rx a las 72 hs, debido a que la paciente presentó bruscamente dolor de tipo pleural asociado a taquipnea en base de hemitórax derecho, mostró un ligero velamiento de el fondo de saco costodiafragmático derecho por derrame confirmado en la TAC de tórax.
La Rx de abdomen mostraba escaso aire en colon, y dilatación de asas delgadas a predominio de hemiabdomen inferior con escasos niveles hidroaéreos en la Rx de pie.

Rx de Tórax que muestra opacidad de vértice izquierdo, en relación a tumefacción y edema de partes blandas a ese nivel.

Rx de Tórax en la evolución que muestra velamiento de seno costofrénico derecho. En la proyección lateral se observa ocupación del fondo de saco posterior por derrame

La TAC de abdomen mostró un extenso engrosamiento difuso y concéntrico de paredes de colon a predominio en ciego y colon ascendente lo que produce obstrucción casi completa al contraste oral. Adenomegalias retroperitoneales paravasculares.

TAC de Abdomen que muestra engrosamiento de la pared a nivel de ciego y colon ascendente. Se observan algunas adenomegalias retroperitoneales paravasculares.

Una ecografía de cuello mostró el edema descripto en el examen físico, la presencia de numerosas adenomegalias en fosa supraclavicular. La yugular interna aumentada de calibre con imagen hipodensa endoluminal (figura) que podría corresponder a trombo. Múltiples trayectosvasculares compatibles con circulación colateral. Se sugiere Doppler venoso.

Ecografía de Cuello.

Se solicitó una TAC con contraste EV.
La TAC mostró una imagen de trombosis de la vena yugular interna izquierda (imagen), y derrame pleural bilateral a predominio derecho.

TAC de Tórax. Se observa trombosis de la vena yugular interna izquierda.

TAC de Tórax que muestra derrame pleural bilateral.

Se realizó videocolonoscopía, “sigma distal a 25 cm del margen anal, múltiples formaciones polipoideas de menos de 10 cm de diámetro longitudinal. Ulceraciones superficiales múltiples . A 80 cm lesión estenosante infranqueable con mucosa ulcerada y mamelonada de aspecto neoplásico de la que se toma biopsia. Conclusión: enfermedad inflamatoria intestinal activa y neoplasia injertada. No se pudo examinar el resto del colon”.
Se comenzó anticoagulación con heparina de bajo peso molecular, y se solicita derivación al centro de Capital Federal donde ella estaba siendo tratada, a pedido de sus familiares. Antes de la derivación, y 48 hs después de comenzada la anticoagulación presenta edema masivo de miembro superior izquierdo, interpretado clínicamente como trombosis de la vena axilo subclavia izquierda. No se pudieron realizar estudios confirmatorios de esta última complicación.
Diagnóstico de anatomía patológica: adenocarcinoma de bajo grado de diferenciación

Conclusiones del Caso.El cuadro se interpretó como neoplasia multicéntrica rectocolónica injertada en una colopatía inflamatoria de larga data, con síndrome de Trousseau paraneoplásico. Probables metástasis ganglionares supraclaviculares izquierdas.
Dado el comienzo con odinofagia, a lo que posteriormente se agregó el cuadro descripto en región lateral de cuello, inicialmente se planteó el diagnóstico diferencial con el síndrome de Lemierre, o tromboflebitis séptica de la yugular interna. Este síndrome es causado por extensión de una infección faríngea inicial a la vena yugular interna, generalmente producida por Fusobacterium necrophorun, una bacteria anaerobia de difícil rescate, proveniente de la cavidad oral. Sin embargo la ausencia de una faringitis importante al comienzo, la ausencia de fiebre en picos, así como hemocultivos estériles hicieron que este diagnóstico se desestimara y cobrara fuerza el de tromboflebitis paraneoplásica, sobre todo cuando la paciente, estando bajo tratamiento anticoagulante con heparina agrega una nueva trombosis, o hace una progresión desde la yugular interna a la vena subclavia homolateral. Quedó sin aclarar el edema de la región subclavicular y región mamaria derechas, aunque seguramente han estado explicados por alteraciones en el retorno venoso de esa región por compromiso del vaso correspondiente, esto avalado por la presencia de circulació colateral en región anterosuperior de tórax.
El derrame pleural bilateral a predominio derecho, asociado a dolor de tipo pleural en el contexto de esta paciente, son sugestivos de tromboembolismo pulmonar.

Síndrome de Trousseau.La trombosis fue identificada como complicación de cáncer por Trousseau en 1865, y la combinación de dos condiciones es todavía a menudo llamado síndrome de Trousseau. Las trombosis arteriales y más comúnmente las trombosis venosas son complicaciones frecuentes de cáncer y a veces son un síntoma heráldico de cáncer oculto. Más aún, el uso de nuevas terapias agresivas para el cáncer aumenta el riesgo de trombosis.

Si bien es cierto que Trousseau describió su síndrome, cuando encontró una asociación entre pacientes con cáncer y tromboflebitis superficiales migratrices, caracterizadas por nódulos o cordones duros palpados en el tejido celular subcutáneo, de los miembros o del tronco (tromboflebitis de Mondor) que pueden plantear diagnósticos diferenciales con celulitis, eritema nodoso, linfangitis, vasculitis etc, cuando hoy día nos referimos al síndrome de Trousseau nos estamos refiriendo al estado hipercoagulable asociado a cáncer, que de hecho, no compromete solamente a las venas del territorio superficial, sino a cualquier área del sistema vascular venoso o arterial.
El cáncer por diferentes mecanismos patogénicos, genera un estado de hipercoagulabilidad, que muchas veces marca el pronóstico de la enfermedad. No nos olvidemos que un gran porcentaje de enfermos con cáncer mueren finalmente por manifestaciones tromboembólicas de su estado hipercoagulable.

Hay muchas causas de trombosis en cáncer. El cáncer en si mismo, es a menudo el mecanismo de base.
Cuando células de la estirpe monocito-macrofágica interactúan con las células tumorales, liberan factor de necrosis tumoral (TNF), interleukina-1 (IL-1) e interleukina-6 (IL-6), causan daño endotelial, haciendo que este, se convierta en una superficie trombogénica (ver figura).

Figura: algunos de los mecanismos implicados en la trombosis asociada a cáncer.

La interacción entre las células tumorales y los macrófagos también activa plaquetas, factor XII, y factor X, que conduce a la generación de trombina y trombosis.
Sustancias en las células tumorales tales como cisteína proteasas y factor tisular (conocidos como procoagulantes de células tumorales) tienen actividad procoagulante o tromboplastina-like. Esos procoagulantes pueden directamente activar el factor X (a factor Xa), mientras factor tisular, incluyendo el liberado por los monocitos o los macrófagos, inducen la activación directa del factor VII (a factor VIIa).

La fracción de ácido siálico de la mucina de los adenocarcinomas, causa una activación no enzimática de activación del factor X.
La agresiva terapia antitumoral, como por ejemplo compuestos de platino, altas dosis de fluorouracilo, mitomicina, tamoxifeno, y factores de crecimiento (factor estimulante de colonias granulocitos, factor estimulante de colonias de granulocitos-monocitos, y eritropoyetina) aumentan el riesgo de trombosis. Los mecanismos de base por los cuales todas estas sustancias inducen daño vascular no se conoce bien. A pesar de una década de estudios, no se sabe por ejemplo cómo el tamoxifeno induce trombosis.
Los catéteres venosos centrales, comúnmente insertados para infundir quimioterápicos y para hiperalimentación, están también asociados con riesgo de trombosis y de embolismo. La superficie trombogénica de estos catéteres puede activar plaquetas y serina-proteasas, tales como factores XII y X. Más aún, los organismos gram-negativos que infectan los catéteres pueden liberar endotoxinas , y los organismos gram-positivos puedan liberar mucopolisacáridos bacterianos. Esos polisacáridos bacterianos pueden activar factor XII, inducen una reacción liberada por las plaquetas, que transforma a las células endoteliales en superficies trombogénicas; todo esto aumente el riesfo de trombosis. Las endotoxinas también inducen la liberación de factor tisular, TNF, IL-1, que pueden incitar la trombogénesis.

Bibliografía
1) Dolovich LR, Ginsberg JS, Douketis JD, Holbrook AM, Cheah G. A meta-analysis comparing low-molecular-weight heparins with unfractionated heparin in the treatment of venous thromboembolism: examining some unanswered questions regarding location of treatment, product type, and dosing frequency. Arch Intern Med 2000;160:181-188. [Free Full Text]

2) Cancer-Associated Thrombosis
Rodger L. Bick, M.D., Ph.D.
The New England Journal of Medicine
Volumen 349:109-111. Julio 10, 2003. Número 2

Errores Costosos.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.

Una mujer de 74 años fue derivada a un hematólogo por anemia con requerimientos transfusionales, de 7 meses de evolución. La anemia fue inicialmente reconocida después de una caída, que causó fracturas de varias costillas y una vértebra lumbar. Se le había prescripto prednisona 40 mg dos veces por día después de un informe de test de Coombs positivo, aunque este tratamiento no corrigió la anemia. La paciente requirió transfusiones de 2 a 3 unidades de sangre por semana para mantener un hematocrito de 20 a 25%.

Esta paciente presenta una severa anemia Coombs positiva, refractaria a altas dosis de prednisona. Ella necesita transfusiones semanales, lo que sugiere una marcadamente acortada sobrevida de los glóbulos rojos, que por otro lado es la definición de anemia hemolítica. La caracterización correcta de la anemia puede explicar por qué la paciente no responde a los corticoides. El examen del frotis de sangre periférica es también crítico, dado que los cambios morfológicos de las células rojas, a menudo revela la causa del proceso hemolítico.

Antes de la actual enfermedad, la paciente presentaba una enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) de larga data, tratada con albuterol. Ella también tenía dolores óseos generalizados que requerían tratamiento con oxicodona y acetaminofen. Las radiografías óseas revelaban osteoporosis severa. La inmovilización después de la caída, estuvo complicada por una trombosis de la vena femoral derecha; por ello fue tratada con anticoagulantes (incluyendo warfarina), con lo cual no presentó recurrencia de trombosis.

No puedo encontrar relación entre su EPOC, o su tratamiento con albuterol con el desarrollo de anemia, pero la condición pulmonar es un motivo obvio de preocupación en un paciente añoso, dado que una anemia severa reduce la provisión de oxígeno a los tejidos. La trombosis venosa profunda, aumenta las probabilidades de cáncer oculto como enfermedad de base, aunque en este caso pueda ser atribuída simplemente a la inmovilización. El dolor óseo difuso es sugestivo de mieloma múltiple, pero la anemia hemolítica es más sugestiva de linfoma. Una biopsia de médula ósea y una cuidadosa revisión de las radiografías serían útiles en este momento. La presencia de linfadenopatías, esplenomegalia, o ambas apoyaría el diagnóstico de linfoma.

Cuando fue descubierta la anemia por primera vez, 7 meses antes, una punción aspiración de médula ósea (PAMO), mostró una médula con hiperplasia eritroide, sin hallazgos megaloblásticos; no se encontró tumor ni procesos infiltrativos. Con un hematocrito de 20 a 25%, el recuento de reticulocitos variaba de 1 a 4%. La Rx de tórax era normal. Una TAC de abdomen mostró agrandamiento dudoso (borderline) de los ganglios retroperitoneales, el bazo no estaba agrandado, pero había una pequeña masa en la cabeza del páncreas. Se llevó a cabo una biopsia de esa masa pancreática guiada por TAC obteniéndose “tejido pancreático normal”.

Los hallazgos de la TAC son consistentes con el diagnóstico de linfoma o cáncer pancreático. La anemia hemolítica sugiere linfoma, mientras que la trombosis venosa profunda sugiere cáncer pancreático. El fracaso en encontrar cáncer en la biopsia pancreática puede ser un falso negativo por error en la toma de muestra de tejido, pero el hecho de que la trombosis no haya recurrido mientras el paciente estaba recibiendo warfarina argumenta en contra de cáncer pancreático con estado hipercoagulable. Los hallazgos inespecíficos de la médula ósea y la anemia hemolítica, hacen al diagnóstico de mieloma múltiple improbable. El linfoma puede o no, afectar la médula ósea, así que el diagnóstico de linfoma es todavía posible.
El bajo recuento de reticulocitos es una causa de preocupación, considerando el gran número de transfusiones que requiere la paciente. Podría tratarse de eritropoyesis inefectiva, ya que en la médula ósea se observa hiperplasia eritroide, lo cual no se condice con la reticulocitopenia periférica. Una deficiencia de vitamina B12, y especialmente de folato, pueden causar este cuadro, pero la ausencia de hallazgos megalobásticos las descarta. La deficiencia de hierro puede también reducir la eritropoyesis, pero la anemia hemolítica usualmente está asociada a sobrecarga de hierro en vez de deficiencia del mismo. Quizás los anticuerpos responsables del test de Coombs positivo, reaccionen contra formas inmaduras de eritrocitos, como los reticulocitos, destruyéndolos antes de que dejen la médula ósea.

Cuando la paciente fue vista por primera vez por el hematólogo 7 meses antes, y la anemia fue descubierta, la paciente impresionaba como crónicamente enferma, con compromiso moderado a severo del estado general fundamentalmente por dolor lumbar que empeoraba con los movimientos. Estaba ictérica, y presentaba múltiples equimosis en ambos brazos. No había linfadenopatías ni hepatoesplenomegalia. El resto del examen físico era normal. El hematocrito era de 15% con una hemoglobina de 7,8 g/dl; el volumen corpuscular medio (VCM) era de 120 um3. El recuento de glóbulos blancos era de 19.000/mm3, con 92% de neutrófilos segmentados y 5% en cayado, 1% de linfocitos, 1% de basófilos, y 1% de metamielocitos. El recuento de reticulocitos era de 1,2%. El recuento de plaquetas era de 311.000/mm3. Había marcada aglutinación de los glóbulos rojos en el frotis de sangre periférica. La eritrosedimentación era de 107 mm por hora. La concentración de bilirrubina sérica era de 4,4 mg/dl con una fracción directa de 0,7 mg/dl.

La terapia con prednisona puede haber causado tanto la púrpura como el aumento del recuento de los glóbulos blancos. Debe haber empeorado la osteoporosis y puede haber exacerbado el dolor óseo. La reticulocitopenia indica un problema en la producción de los glóbulos rojos, además de la hemólisis acelerada; la bilirrubina indirecta aumentada puede ser por destrucción de células rojas jóvenes en la médula, hallazgo muy común en la eritropoyesis inefectiva. El valor alto de VCM apunta a un problema en la médula ósea, tal como un síndrome mielodisplásico, pero la aglutinación de células rojas vistas en el frotis de sangre periférica sugiere que el VCM puede ser un artefacto. Otro aspecto discordante de los valores hematológicos de la paciente, es un hematocrito demasiado bajo (15%) para un valor de hemoglobina de 7,8 g/dl. De hecho, cuando es medido por el Coulter counter, el hematocrito debe ser 3 veces el valor de la hemoglobina. Las crioaglutininas no solo confunden las mediciones de estos valores, sino que causan una elevación errónea en el VCM.

Cuando se calentó la muestra de sangre, el hematocrito medido fue de 20%, con una hemoglobina de 7 g/dl, y el VCM cayó a 90 u3. El test de Coombs directo fue positivo para complemento, pero no se encontró IgG en la membrana de los glóbulos rojos. Un test para crioaglutininas fue positiva a títulos de 1:512, con máxima reactividad a 4ºC.

Cuál es el Diagnóstico?

El cuadro es consistente con anemia hemolítica mediada por crioaglutininas. El fallo de la anemia en responder a la prednisona es coherente con el cuadro, ya que la enfermedad por crioaglutininas usualmente no responde a los corticoides. Las crioaglutininas y la anemia hemolítica pueden a veces complicar a infecciones virales o por micoplasmas en pacientes jóvenes, pero la larga duración de la enfermedad en esta paciente añosa son sugestivos de enfermedad crónica por crioaglutininas asociada a linfoma de células B. Otra biopsia de médula ósea y otra TAC pueden ahora revelar anormalidades más importantes que los estudios previos, que apoyen dicho diagnóstico.

A la paciente se le administró una transfusión de células rojas lavadas y calentadas a 37ºC, y se comenzó terapia con ácido fólico. Su hematocrito aumentó. Se comenzó tratamiento con sulfato de morfina en jarabe, pero el dolor fue aliviado solo parcialmente.

Se tomaron las debidas precauciones al transfundir glóbulos rojos recalentados, los cuales habían sido previamente lavados para remover cualquier fuente de complemento, que tiene un rol patogénico mayor en la enfermedad por crioaglutininas. Los previos requerimientos transfusionales exagerados de 3 a 4 unidades por semana, probablemente fueron exagerados por no considerar la enfermedad por crioaglutininas. El uso de ácido fólico está justificado debido a que el tejido hemopoyético expandido en la médula ósea tiene alto requerimiento de ácido fólico y la disminución de sus depósitos pueden limitar la capacidad hemopoyética.

La segunda TAC reveló un bazo agrandado conteniendo tres lesiones de baja atenuación; había una masa de 3,5 a 4 cm en la cabeza del páncreas, y varios ganglios retroperitoneales y mesentéricos. Un scan con galio fue positivo en esas áreas. La PAMO, y la biopsia de médula ósea fueron positivas para linfoma de células grandes; los resultados de la citometría de flujo de la médula fueron consistentes con la presencia de linfoma de células-B. Se programó comenzar quimioterapia con CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona).

Nosotros nos enfrentamos con un cáncer tratable, que ha producido una sustancial morbilidad en una mujer añosa. La relación riesgo beneficio para CHOP puede ser muy pequeña en esta mujer, aún cuando CHOP ofrece la mejor chance de poner su enfermedad bajo control. Sería importante establecer cuales son los deseos de la paciente, y “cuanta quimioterapia” está dispuesta a afrontar. En un paciente joven, la quimioterapia con CHOP, es el tratamiento standard para el linfoma de células grandes; sin embargo, en una paciente añosa, debilitada por el largo curso de su enfermedad, y el dolor, uno puede considerar la paliación con un único agente alquilante tal como ciclofosfamida o clorambucilo.

El dolor de la paciente empeoró. Ella estaba temerosa de que el tratamiento pudiese causarle más sufrimiento aún. Explicó que ella había sido testigo de la evolución del cáncer en familiares, y decidió, con la participación y aprobación de sus familiares, rechazar cualquier intervención agresiva. Dijo que prefería solamente cuidados paliativos en su casa.

Su decisión debe ser respetada, ya que parece una paciente informada y con suficiente criterio para decidir. Aún así trataría de convencerla de que su dolor puede ser aliviado con la quimioterapia, ahora que se tiene un diagnóstico correcto. Sus temores y la experiencia previa deben haber afectado sustancialmente su decisión de rechazar el tratamiento.


Intentos en explicar los beneficios potenciales del tratamiento no cambiaron la decisión de la paciente. Se le administraron cuidados paliativos, y falleció poco tiempo después.

Comentario.

Muchas pistas clínicas y de laboratorio emergieron durante los 7 meses de enfermedad, pero estos no fueron suficientes para que se hiciera un diagnóstico correcto. Como consecuencia de esos errores, la causa de la anemia no fue establecida hasta tardíamente. Esta dilación en realizar el diagnóstico correcto tuvo graves consecuencias, dado que el uso de altas dosis de prednisona fue demasiada agresión para esta mujer añosa con osteoporosis, hasta el punto en que ella rechazó el tratamiento del linfoma cuando finalmente fue reconocido.
Haciendo una mirada retrospectiva de este caso, parece que el primer error fue cometido por el banco de sangre. Los técnicos reportaron un test de Coombs positivo. Este dato no fue estudiado en mayor profundidad en el banco de sangre. Un test de Coombs directo positivo es un resultado inespecífico: puede indicar que hay un anticuerpo en la superficie del glóbulo rojo, pero la experiencia en esta paciente nos recuerda que este test puede estar detectando otras proteínas en la membrana eritrocitaria, especialmente miembros del sistema de complemento. Si una investigación serológica del test de Coombs positivo se hubiera hecho en ese momento, probablemente se podría haber establecido el diagnóstico de enfermedad por crioaglutininas de entrada.
El hallazgo de complemento y no de inmunoglobulina en la superficie del glóbulo rojo, podría haber sido la primera pista en este caso, y hubiera despertado curiosidad en los técnicos de que algo fuera de lo común estaba sucediendo, y hubiese disparado inmediatamente la necesidad de chequear para crioaglutininas séricas. Hubiera sido fácil para el técnico de laboratorio llamar al clínico que atendía a la paciente, y requerirle una muestra recalentada de sangre de la paciente, para asegurarse las condiciones correctas para la detección de crioaglutininas. (1)
El médico que discutió el caso, un hematólogo, reconoció rápidamente las sutiles pero importantes pistas que le permitieron un approach lógico para encarar la enfermedad de esta paciente con anemia severa. Pero esas pistas (la discrepancia entre el hematocrito y la hemoglobina, el alto VCM, y la muy alta velocidad de sedimentación globular), debieran haber disparado primero las alarmas en los técnicos de laboratorio, antes de hacer una consulta con un hematólogo. El primer paso tendría que haber sido examinar el frotis de sangre periférica de la paciente. Este procedimiento elemental, hubiera revelado aglutinación grosera de los glóbulos rojos, y también hubiese conducido al diagnóstico. En vez de haber inspeccionado un frotis de sangre periférica, se llevó a cabo un estudio más caro y más complejo que es la punción aspiración de médula ósea y la biopsia de médula ósea. Hay un axioma hematológico que dice: “nunca llevar a cabo una aspiración o biopsia de médula ósea antes de haber examinado el frotis de sangre periférica”. O un nefrólogo realizaría una biopsia renal a un paciente antes de haber examinado un sedimento de orina?
Aún si se perdió la oportunidad de realizar el diagnóstico de entrada, cuando la paciente consultó por primera vez, existieron otras pistas que podrían haber ayudado. Ellas incluyen el requerimiento de transfusiones repetidas en ausencia de sangrado, el recuento bajo de reticulocitos en presencia de anemia hemolítica, la ausencia inicial de esplenomegalia, y la falta de respuesta a altas dosis de prednisona.
La médula ósea produce 25 ml de glóbulos rojos por día, y cada día, la misma cantidad de glóbulos rojos muere. Por lo tanto, sin ninguna producción de células rojas por la médula, un adulto necesitaría 25 ml de glóbulos rojos cada 10 días para mantener su hematocrito. De hecho, ése es el requerimiento transfusional de un paciente con aplasia medular. La paciente del caso analizado, necesitaba 500 a 750 ml de glóbulos cada siete días; ella no estaba sangrando; y su recuento de reticulocitos, que debieran haber sido de más de 10%, era solo 1 a 2%. Esta, es una combinación inusual, aún en consultorios de hematología.
La anemia hemolítica autoinmune ocurre en dos formas principales: la forma “caliente”, que es debida a autoanticuerpos IgG, y la enfermedad por crioaglutininas, que es debida a autoanticuerpos IgM. La primera es la más común en mujeres entre 30 a 50 años de edad, y la esplenomegalia, y la respuesta a los corticoides es típica. En cambio, la enfermedad por crioaglutininas es más común en pacientes de 60 años o más, tiene esplenomegalia en una minoría de casos, y no responde a los corticoides.
Diferentes mecanismos patogénicos explican esas diferencias. (2) Las crioaglutininas son temperatura-dependientes, los anticuerpos IgM fijan complemento. Los componentes del complemento son atraídos por la membrana del glóbulo rojos, sobre todo cuando estos circulan por las zonas más frías del cuerpo como la piel, y en parte dejan la superficie del glóbulo rojo en el calor de la circulación visceral. Allí, especialmente en el hígado, los macrófagos con receptores para C3, eliminan los glóbulos rojos cubiertos con complemento. Este atrapamiento hepático exclusivo, explica la ausencia de esplenomegalia en la enfermedad por crioaglutininas, a menos cuando esta es manifestación de linfoma-B o leucemia linfática crónica. Esto es exactamente lo que pasó en esta paciente. Tenía una enfermedad crónica por crioaglutininas con TAC que finalmente mostró esplenomegalia, con lesiones de baja atenuación, típicas de un linfoma.
Es altamente improbable que un diagnóstico correcto inicial hubiera conducido a la cura de la enfermedad. La reticulocitopenia es un signo de mal pronóstico. Y, como en casi todos los casos de enfermedad por crioaglutininas, el tratamiento con corticoides u otros agentes no produce demasiados efectos beneficiosos. La esplenectomía es también de poco valor. Sin embargo, el tratamiento de un linfoma o una leucemia linfática crónica asociados, puede mejorar la enfermedad por crioaglutininas, presumiblemente debido a que las células B malignas son las productoras de los anticuepos anti glóbulos rojos. Como mencionó el médico que discutió el caso, la terapia con clorambucilo o ciclofosfamida solos, podrían haber mejorado el cuadro hematológico. Este tratamiento es muy bien tolerado, y puede haber sido la mejor elección para esta frágil mujer de 74 años. Por lo menos, podría haber evitado el uso de altas dosis de prednisona tantos meses, y haber reducido la necesidad de transfusiones de sangre.
Cómo puede explicarse el error en este tipo de casos? Desafortunadamente nosotros podemos solo especular. El fallo en seguir los procedimientos aceptados de laboratorio es una explicación posible. Falta de conocimiento, juicio clínico imperfecto, y fallo en apreciar la complejidad de la enfermedad del paciente, también pueden ser explicaciones. Otras posibilidades que vienen a mi mente son: la carencia de interés en la búsqueda en la literatura de casos similares ante situaciones nuevas, falta de grandeza al no solicitar una interconsulta con un especialista, falta de incentivo financiero en la derivación del paciente, y, posiblemente excesiva autoconfianza.
Cualquiera haya sido la causa, en este caso, la dilación en hacer un correcto diagnóstico fue costoso. Si la paciente no hubiese sufrido la enfermedad tanto tiempo al momento de hacerse el diagnóstico, ella probablemente hubiese aceptado someterse a una terapia que hubiese prolongado su vida, o la hubiese hecho más confortable.

Traducción de:
Costly Errors
Thomas P. Duffy, M.D.
Clinical Problem-Solving.
Volume 332:1503-1505 June 1, 1995 Number 22
The New England Journal of Medicine.

Conclusiones del Caso.
Karl Landsteiner (Junio 14, 1868 – Junio 26, 1943), biólogo y anatomopatólogo Austríaco, nacido en Viena fue el descubridor del sistema de clasificación actual de los grupos sanguíneos (ABO), a raíz de lo cual, trabajando en el Rockefeller Institute for Medical Research, se le otorga el Premio Nóbel de Fisiología y Medicina en 1930. En 1937 identificó el factor Rh trabajando con monos rhesus. Antes de trasladarse a los EE UU, trabajó como investigador en Viena donde, entre otras cosas, y trabajando junto a Erwin Popper, descubrió el carácter infeccioso y aisló el virus de la polio.
En el año 1903 describió la presencia de aglutininas en un suero capaz de aglutinar a los glóbulos rojos (GR) en personas sanas. Más tarde describió que el antígeno eritrocitario capaz de generar esa respuesta de aglutininas era el antígeno I (mayúscula) de los GR humanos, derivado de su precursor, el antígeno i (minúscula) fetal. También describió que este antígeno i fetal mutaba a antígeno I después del nacimiento, alrededor de los 18 meses de vida. Cuando observó que estas aglutininas producían aglutinación de GR a 4ºC pero no a 37ºC las llamó crioaglutininas. Observaciones posteriores lo llevaron a concluir que estas crioaglutininas eran IgM, aunque excepcionalmente podían ser IgA o IgG. Demostró que estas crioaglutininas IgM anti antígenos i/I, fijaban complemento, y que podían causar hemólisis en el sistema retículoendotelial.
La presencia de crioaglutininas en estado ya de enfermedad, pueden ser principalmente de dos tipos: monoclonales o policlonales.
Las policlonales son IgM que se presentan como respuesta a infecciones producidas por Mycoplasma pneumoniae, EBV, influenza B, HIV, CMV, rubéola, VZV, parvovirus b19 y Chlamydia psittaci, son de carácter generalmente benigno, y la mayoría de las veces agudas y autolimitadas.
Las crioaglutininas monoclonales producen una enfermedad crónica, generalmente más seria que las policlonales, y son generadas por un clon de células B, que en ocasiones evoluciona a una enfermedad linfoproliferativa (linfoma, leucemia etc).
La enfermedad crónica por crioaglutininas monoclonales, en su forma clásica se presenta como un síndrome Raynaud, o más precisamente como acrocianosis, y el origen de la misma es la mayoría de las veces idiopático. Como otras enfermedades autoinmunes de naturaleza crónica, los linfocitos B estimulados, comienzan a fabricar un anticuerpo dirigido a un antígeno normalmente presente en un tejido humano, en este caso el antígeno i/I (generalmente I) de los GR. Como se dijo, el anticuerpo es una IgM monoclonal con cadenas livianas kappa o lambda.
In vivo, esas IgM se agregan a los GR y causan su aglutinación a bajas temperaturas, por lo tanto lo hacen principalmente en las zonas más frías del cuerpo como los dedos, la nariz y las orejas cuando estas están expuestas al frío. La fijación del complemento por estas IgM generalmente se produce a temperaturas mayores, comparadas con las necesarias para que las IgM se agreguen a los GR. Cuando los GR circulan cubiertos por el complejo IgM/C3b y llegan a tejidos con mayor temperatura, las moléculas de IgM se separan dejando al C3b solo, unido a la membrana. Las IgM liberadas pueden entonces unirse a otro GR en zonas más frías repitiendo el ciclo. La fijación de complemento, tanto C3b como C4b en la membrana del GR puede conducir a fagocitosis por macrófagos en sistema retículoendotelial, principalmente en el hígado, donde los macrófagos tienen receptores específicos para complemento. Con el tiempo, los componentes de la molécula de C3 son convertidos enzimáticamente a C3dg, que no es reconocido como extraño por los macrófagos.
En la enfermedad crónica por crioaglutininas monoclonales, el complemento tiende a estar deplecionado por el consumo. De esa manera, la hemólisis es autocontrolada, y la anemia suele ser de carácter leve a moderada, debido a que los GR cubiertos por C3dg no son ya capaces de reaccionar con el anticuerpo IgM en el frío, los GR cubiertos por C3dg no son ya reconocidos como extraños por los macrófagos, y los bajos niveles de complemento se convierten en la tasa limitante.
Cuando sin embargo se producen aumentos en los niveles de complemento, como suele ocurrir en enfermedades febriles, puede aumentar la aglutinación y la hemólisis. Por ejemplo, en estos pacientes, una infección por M pneumoniae produce un fenómeno hemolítico agudo con reticulocitosis, y la rección de Coombs puede ser débilmente positiva especialmente en pacientes con este tipo de infecciones.
La progresión de una enfermedad crónica por crioaglutininas monoclonales puede evolucionar a linfoma maligno en algunos casos, en algunas series tanto como 76%, de los cuales la mayoría son linfomas linfoplasmocíticos, por lo que estos pacientes deben ser seguidos de cerca desde el punto de vista clínico hematológico.
A veces la hemólisis por crioaglutininas se acompaña de anticuerpos calientes IgG, resultando una anemia hemolítica autoinmune mixta, esto es, síndrome de crioaglutininas y anemia hemolítica autoinmune por anticuepos calientes, con el test de Coombs directo positivo por IgG y por complemento. En estos cuadros mixtos, los anticuerpos IgG e IgM pueden ser separados, observándose entonces que los crioautoanticuerpos reaccionan a temperaturas de 30ºC y están dirigidos a antígeno I adulto, mientras que los anticuerpos calientes no están dirigidos contra este sistema antigénico. También se ha descripto asociación entre síndrome de crioaglutininas y crioglobulinas.
Hay varios factores que influyen en la capacidad de las crioaglutininas en producir anemia hemolítica. Esos factores son: la capacidad de la crioaglutinina de unirse al GR, la capacidad de inducir activación del complemento, la concentración del anticuerpo (o sea el título de crioaglutininas), el rango de temperatura a los que el anticuerpo interactúa con el GR (propiedad llamada amplitud térmica). Además, la presencia de hemolisinas bifásicas, es decir que a bajas temperaturas se unen al GR y activan complemento para producir en vitro hemólisis a temperaturas mayores son más severas que las hemolisinas monofásicas que se unen al GR y activan el complemento a la misma temperatura.
Esta paciente de 74 años, fue desafortunada por dos motivos. El primero es por ser portadora de un linfoma, y el segundo es por el mal manejo al que fue sometida.
Como ya fue exquisitamente analizado en el comentario, la presencia de aglutinación grosera en el laboratorio, con la formación de grumos de glóbulos rojos (“clumps”) debe despertar la sospecha de la presencia de aglutininas (foto).

Figura: frotis de sangre periférica que muestra varios acúmulos o grumos de glóbulos rojos con el más grande en el centro de la figura. Este agregado es típico de un paciente con enfermedad por crioaglutininas.

Estos grumos, hacen que se distorsionen algunos resultados de laboratorio, por ejemplo la eritrosedimentación, que como es lógico, va a estar francamente acelerada. Las aglutininas (anticuerpos), hacen perder las cargas negativas de los glóbulos que normalmente los repele entre si, para producir el “apelotonamiento” de los mismos y su acelerada precipitación cuando se los coloca en un tubo de ensayo. Estos grumos producidos in vivo en las zonas frías del organismo, son los responsables de la acrocianosis y fenómenos “Raynaud like”, de estos pacientes debido al enlentecimiento mecánico que ocasionan en la microcirculación. Al recalentar la muestra de sangre en el laboratorio, este fenómeno es reversible, y la eritrosedimentación medida nuevamente bajo esas condiciones se desacelera notablemente. También estos fenómenos explican las curiosas alteraciones del volumen del glóbulo rojo (VCM), ocasionadas por error en la lectura por parte del contador automatizado.
Hay un aspecto que sin embargo no fue del todo aclarado, y es porqué esta anemia hemolítica se comportaba como hiporregenerativa, con reticulocitopenia periférica. La carencia de factores de maduración como ácido fólico, frecuente en anemias hemolíticas crónicas como esta hubiese cursado con megalobalastosis central y periférica. Un déficit de hierro (por otro lado no documentado) podría también explicar la escasa respuesta reticulocitaria, pero esta situación no es común en los estados hiperhemolíticos, que generalmente cursan con aumento del hierro corporal.
Un caso sumamente interesante, que una vez más plantea el tema de la necesidad de una comunicación fluida entre el médico y el laboratorio, y de las costosas consecuencias de su carencia, cuentas que generalmente son pagadas por el paciente.



1) Dacie JV. The haemolytic anaemias: the auto-immune haemolytic anaemias. 3rd ed. Vol. 3. Edinburgh, Scotland: Churchill Livingstone, 1985.
2) Nydegger UE, Kazatchkine MD, Miescher PA. Immunopathologic and clinical features of hemolytic anemia due to cold agglutinins. Semin Hematol 1991;28:66-77.[Medline]