Varón de 45 Años con Dificultad Respiratoria Progresiva. Neumonía por Pneumocystis jiroveci.

Un hombre de 45 años y antecedentes de infección por HIV se presentó al departamento de emergencias con dificultad respiratoria progresiva y disnea de esfuerzo en el último mes. Él tenía tos productiva de esputo blanco, y en el día de hoy se despertó con una temperatura de 38,3ºC.






Figura 1












El paciente no refería dolor torácico, hemoptisis, ortopnea, disnea paroxística nocturna, palpitaciones, o hinchazón en miembros inferiores. Él desarrolló candidiasis oral 1 o 2 semanas antes, y también refería anorexia, con pérdida de 9 kg de peso en los últimos 3 meses. No refería viajes recientes ni contacto con personas enfermas. No tomaba medicamentos desde hacía un tiempo, y había abandonado por su cuenta el tratamiento antiretroviral que tomaba desde los últimos 10 años por severa diarrea. El paciente no fumaba, no tomaba alcohol, ni consumía drogas ilícitas. Era sexualmente activo con una pareja y usaba preservativos ocasionalmente. No refería alergia a drogas.








Figura 2

En el examen físico, la temperatura era de 38,3ºC. La frecuencia cardíaca 136 por minuto regular. Su presión sanguínea era de 100/70 mmHg. La frecuencia respiratoria de 30 por minuto, con una saturación de oxígeno de 76% mientras respiraba aire ambiente. El paciente estaba caquéctico y disneico. Sus mucosas estaban secas, con placas blancas removibles en toda la orofaringe. El resto del examen de cabeza y cuello era normal. Rales secos bibasales estaban presentes en la auscultación. El tórax no dolía a la palpación, era sonoro a la percusión, y expandía simétricamente. Excepto por taquicardia, el examen cardíaco era normal. El examen abdominal y neurológico era normal. El paciente no tenía cianosis, hipocratismo digital ni edema en miembros inferiores. La piel estaba caliente, seca, y no mostraba lesiones. No había linfadenopatías palpables.
Un electrocardiograma mostraba taquicardia sinusal. Los gases en sangre mostraban alcalosis respiratoria crónica. Una Rx de tórax mostraba una trama intersticial aumentada en distribución , difusa y bilateral, y una TAC demostraba opacidades difusas bilaterales en vidrio esmerilado sin linfadenopatías ni embolia pulmonar. (Figuras 1 y 2) El recuento de glóbulos blancos era de 5200/mm3. El recuento de CD4 era de 38/uL. El resultado de una PCR para HIV1 cuantitativa era de 1710000 copias /ml. Los cultivos de sangre y orina eran negativos. Se envió una muestra de esputo inducido para análisis.


Cuál es el Diagnóstico más Probable?

1) Tuberculosis Pulmonar.
2) Sarcoma de Kaposi.
3) Linfoma.
4) Neumonía por Pnneumocystis jiroveci.
5) Neumonía por Cryptococcus neoformans.


Se realizó diagnóstico de neumonía por Pneumocystis jiroveci (PCP), basado en la historia del paciente, el examen físico, la Rx de tórax, la TAC, y el examen microscópico. El esputo inducido mostró una flora mixta; se obtuvo entonces una muestra por lavado broncoalveolar (BAL). El BAL demostró P jiroveci por un test de anticuerpos fluorescentes directos. Tests adicionales incluyendo tinciones para bacilos ácido alcohol resistentes, antígenos de Cryptococcus neoformans, tests serológicos para Toxoplasma gondii, VDRL, y cultivos para CMV, hongos patógenos, Legionella pneumophila, y Mycoplasma pneumoniae, descartaron otros diagnósticos alternativos.
P jiroveci, previamente conocido como p carinii (PCP), ha sido reclasificado de protozoario a un organismo fúngico, y es uno de las infecciones marcadoras de SIDA más prevalentes. Aunque las especies de Pneumocystis recuerdan morfológicamente a los protozoarios, la composición de la pared celular y la secuencia nucleotídica son más características de los hongos. (1) La incidencia de la PCP es 0,5% en individuos infectados con HIV con un recuento de CD4 de 201-350 células/mm3 y 8% en aquellos con un recuento de CD4 de menos de 200. (2) El Grupo de Estudio de las Complicaciones Pulmonares de la Infección por HIV (The Pulmonary Complications of HIV Infection Study Group), que incluyó más de 1100 individuos, encontró que 95% de los pacientes con infección por P jiroveci tenía menos de 200 CD4/mm3. Este estudio también demostró que la categoría de transmisión del HIV, los antecedentes de fumador, y la edad no predecían el desarrollo de neumonía. El riesgo de desarrollar PCP en pacientes de raza negra fue de 1/3 de las vistas en blancos. (3) Se han identificado varios factores de riesgo para el desarrollo de PCP en pacientes no infectados con HIV, incluyendo pacientes con cáncer, inmunosuprimidos, y transplantados de órganos sólidos. Pacientes con tratamientos inmunomoduladores (principalmente corticoides), y terapia con anticuerpos monoclonales están también asociados con infección por P jiroveci. (4)
P jiroveci no puede vivir fuera del pulmón, y esto limita el estudio investigacional del organismo. Además, una única forma infecta cada especies animal. P jiroveci es el nombre oficial para el Pneumocystis humano que no puede infectar otra especie. De la misma manera, organismos encontrados en animales no pueden infectar humanos. Aunque la transmisión de P jiroveci no se conoce en profundidad, las evidencias actuales sostienen que la transmisión inter-humana es por partículas trasnsmitidas por vía aérea. Esta vía de transmisión es más sostenida actualmente, que la anterior teoría que sostenía que la neumonía desarrollaba a punto de partida de reservorios de P jiroveci pulmonares adquiridos durante la niñez. Una vez dentro del pulmón, la forma trófica haploide de P jiroveci se adhiere a las mebranas de las células alveolares tipo 1, después de lo cual se agrupan en clusters para conjugarse y progresar a quistes. Los quistes producen esporozoitos intraquísticos, que son liberados y se diferencian a trofozoitos. Un mecanismo de supervivencia dentro del pulmón del huésped puede ser que el organismo afecta la actividad fagocítica y reduce la activación macrofágica (5).
Estudios han mostrado que los pacientes HIV con P jiroveci tienen menos neutrófilos y mayor carga de organismos que los pacientes inmunocomprometidos no-HIV. Esta observación puede explicar la diferencia en la expresión clínica de la PCP observada en pacientes con SIDA cuando se los compara con pacientes sin SIDA. Aunque el sistema inmune limita y aclara la infección por Pneumocystis, una exagerada respuesta inflamatoria resulta en una injuria pulmonar y en daño alveolar, alteraciones del intercambio gaseoso, y fallo respiratorio. Casi todos los infectados por HIV se presentan fiebre de inicio gradual, disnea progresiva, y tos usualmente no productiva. También pueden experimentar dolor torácico, escalofríos, pérdida de peso, y fatiga. Siete por ciento de los pacientes están asintomáticos. El examen físico incluye fiebre, taquipnea, y rales o roncus en la auscultación; sin embargo, aproximadamente la mitad de los pacientes tienen examen de tórax normal. En contraste con los pacientes infectados por HIV, los individuos con compromiso de sus sistema inmune resultante de otras causas se presentan con fallo respiratorio fulminante agudo que frecuentemente requiere asistencia respiratoria mecánica. Otros síntomas incluyen fiebre y tos no productiva. Se ha observado asimismo una diferencia en la mortalidad. La mortalidad de pacientes con SIDA e infección aguda por PCP es 10% a 20% y es significativamente mayor para aquellos que requieren asistencia respiratoria mecánica. La tasa de mortalidad en pacientes no infectados por HIV y con infección por PCP es de 30% a 60%. (6)
La PCP puede ser difícil de diagnosticar inicialmente. Los primeros signos y síntomas son inespecíficos y pueden ser sutiles o atípicos en aquellos que reciben drogas profilácticas. Además, los inmunocomprometidos, pueden estar co-infectados con múltiples organismos. Dado que P jiroveci no puede ser cultivado, la evaluación microscópica se requiere para el diagnóstico definitivo. El primer paso en el diagnóstico de PCP es obtener esputo inducido por inhalación de solución salina hipertónica, que tiene un rédito diagnóstico de 55% a 92%. La sensibilidad puede ser menor en pacientes con profilaxis con pentamidina en aerosol para profilaxis. Un resultado negativo debe ser seguido inmediatamente por un BAL, que es un test más invasivo con una sensibilidad del 89% a 98%. Las potenciales complicaciones del BAL incluyen fiebre y fallo respiratorio. La biopsia transbronquial usualemente no está indicada dado la alta sensibilidad del BAL y las potenciales complicaciones de la biopsia transbronquial como hemoptisis o neumotórax. De manera similar, la biopsia transtorácica con aguja es altamente sensible, pero es evitada dado que el 30% se complican con neumotórax. La toracotomía o las biopsias toracoscópicas video asistidas tienen sensibilidades cercanas al 100%, pero son raramente usadas dado el costo y la invasividad de los procedimientos. Si el paciente está intubado, los aspirados endotraqueales tienen una sensibilidad de 92%, y usualmente el BAL es innecesario en estos pacientes. El esputo o aspirados bronquiales pueden ser coloreados para formas tróficas y quísticas y pueden aumentar la sensibilidad de las muestras de esputo inducido. El rol diagnóstico de la PCR está siendo investigado. La PCR puede ayudar a diferenciar entre colonización e infección, así como ayudar a identificar cepas resistentes a drogas de P jiroveci. Otro posible test diagnóstico que ha sido investigado es el nivel de LDH (láctico deshidrogenasa) sérica; aunque niveles normales en suero hacen improbable el diagnóstico de PCP, un elevado nivel tiene baja especificidad.
El más apropiado método de imagen diagnóstica inicial para un paciente inmunocomprometido con síntomas constitucionales o pulmonares es una Rx de tórax frente y perfil. Radigráficamente la PCP clásicamente se presenta como infiltrados bilaterales perihiliares que se hacen más extensos y pueden progresar a la consolidación en el transcurso de varios días; sin embargo, múltiples hallazgos en la Rx de tórax, incluyendo Rx normales han sido descriptos en pacientes HIV positivos con PCP. Con un tratamiento adecuado, los hallazgos radiológicos se resuelven en 2 a 4 semanas. La injuria parenquimatosa puede resultar en hallazgos radiológicos anormales persistentes. Hasta el 10% al 39% de los pacientes pueden tener Rx de tórax normales. Hallazgos menos comunes incluyen nódulos parenquimatosos, neumatoceles, consolidación focal, bronquiectasias y neumotórax. El neumotórax espontáneo ocurre en 6% a 35% de los pacientes y está asociado a neumatoceles. Los pacientes con PCP aociada a neumotórax tienen mayores tasas de mortalidad. Los pacientes previamente tratados con pentamidina aerosolizada pueden presentar infiltrados en lóbulos superiores.
La tomagrafia computada de alta resolución (TACAR) puede ayudar al diagnóstico si la Rx de tórax es negativa y la sospecha diagnóstica permanece alta. Los hallazgos de la TACAR de opacidades en vidrio esmerilado son observados cuando el exudado alveolar llena los alvéolos sin dejarse de ver a su través la arquitectura pulmonar de base. (6) Un estudio reportó un sensibilidad de 100% con una especificidad de 89% en presencia de densidades en vidrio esmerilado irregulares o nodulares en la TACAR. (4) El diagnóstico diferencial de las opacidades en vidrio esmerilado incluye edema pulmonar, toxicidad por drogas, neumonitis por hipersensibilidad, síndrome de distress respiratorio agudo, linfoma, sarcoma de Kaposi, y otras infecciones oportunistas pulmonares. La consolidación focal es un hallazgo menos común. Aunque la TACAR no establece el diagnóstico, un estudio negativo puede excluir el diagnóstico. Otro examen de imagen altamente sensible es el examen con scan con citrato de galio 67, que demuestra captación difusa en pacientes con PCP. La baja especificidad, la tardanza de 2 días para completar el estudio, y el costo limitan su utilidad. La infección por P jiroveci que ocurre a pesar del uso apropiado de terapia profiláctica puede resultar en menor sensibilidad e imágenes atípicas. (4,5)
El tratamiento de elección para la infección aguda por PCP es trimetoprima-sulfametoxazol por 21 días. La dosis recomendada para enfermedad leve o moderada es 320 mg de trimetoprima y 1600 mg de sulfametoxazol cada 8 horas. La enfermedad severa requiere terapia parenteral. Para pacientes con alergia a sulfas, las terapias alternativas incluyen pentamidina parenteral, atovaquona, dapsona-trimetoprima, o clindamicina-primaquina. El tratamiento empírico para PCP es desaconsejado en la era de la terapia antiretroviral de alta eficacia (HAART) dado la procupación de la menor prevalencia de PCP o las presentaciones atípicas en aquellos que reciben HAART o terapia antibiótica profiláctica, y dado la procupación de la toxicidad por drogas. La terapia asociada con corticosteroides sistémicos ha mostrado mejorar los resultados y las tasas de mortalidad en pacientes infectados por HIV con síntomas moderados a severos de PCP, sin aumentar el riesgo de otras infecciones oportunistas. En particular, los infectados con HIV con una presión parcial de oxígeno de menos de 70 mmHg mientras respiran aire ambiente, o un gradiente alvéolo-arerial de más de 35 han mostrado beneficiarse con el uso asociado de corticosteroides. La dosis recomendada de prednisona incluye un régimen de 40 mg 2 veces por día por 5 días, 40 mg los siguientes 5 días, y 20 mg los siguientes 10 días. (7)
La profilaxis contra PCP en pacientes infectados con HIV comienza cuando el recuento de CD4 es de menos de 200 células /mm3. Otras indicaciones incluyen un antecedente de PCP o de candidiasis orofaríngea. La profilaxis se suspende cuando el recuento de CD4 sube por encima de 200 células/mm3 por 3 meses como puede ocurrir en respuesta a HAART y es reinstituído si los CD 4 vuelven a caer debajo de ese nivel. El agente profiláctico de elección es trimetoprima-sulfametoxazol. Alternativas incluyen dapsona, pentamidina aerosolizada, y atovaquona. Para los pacientes no infectados por HIV, la terapia inmunosupresiva es una indicación de profilaxis, aunque el régimen no ha sido establecido. (8)
El uso de trimetoprima-sulfametoxazol (TMS)puede verse limitado por algunas razones. Los pacientes con alergias a sulfas pueden no tolerar TMS. Se han descripto fracasos en la profilaxis con TMS en pacientes con mutaciones del gen de la dihidropteroato sintasa (DHPS), que codifica para la síntesis enzimática del folato, inhibida por el sulfametoxazol. Resistencia a otras drogas han emergido en pacientes que reciben profilaxis. Cepas de P jiroveci con mutaciones en el citocromo b, el target de la atovaquona, han sido observados. Múltiples estudios han mostrado procupación acerca del uso de TMS por pacientes que reciben metotrexato y que no ocasionan mielosupresión severa con esta asociación. (5) Sin embargo, las guías d etratamiento recomiendan suplementación con folato o leucovorina y monitoreo de los tests de función hepática y recuentos hematológicos.

El paciente de la actual presentación fue internado y tratado con TMS parenteral, prednisona y oxígeno. Posteriormente fue rotado a la vía oral de TMS y posteriormente rotado a atovaquona para profilaxis. Recibió buches con nistatina y fluconazol por su candidiasis. Desde el alta, el paciente está siendo seguido por su clínico y un infectólogo, y recibe actualmente lamivudine, ritonavir, atazanavir, y abacavir como terapia antiretroviral.


Bibliografía.



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Trombopoyesis.

La serie megacariocítica-plaquetaria está formada por un conjunto de células, que originadas en la médula ósea a partir de una célula progenitora común con el resto de las células mieloides (CFU-GEMM), da origen a las plaquetas de sangre perifériferica.

Se distinguen cuatro estadios evolutivos: megacarioblasto, elemento más inmaduro, promegacariocito, megacariocito granular y el más maduro el megacariocito liberador de plaquetas. El megacariocito, al desprender parcelas citoplasmáticas delimitadas por las membranas de demarcación, como se ha demostrado a nivel estructural, origina las plaquetas de la sangre periférica. En la serie megacariocítica, a diferencia de lo que ocurre en el resto de las células hematopoyéticas, las divisiones nucleares no van seguidas de las correspondientes divisiones citoplasmáticas, lo que determina la formación de células poliploides de gran tamaño con numerosos núcleos. En el estadio de megacarioblasto se suceden en número variable las mitosis nucleares, apareciendo las sucesivas ploidías nucleares. Ello se acompaña, gracias a una elevada síntesis de DNA, de un aumento de la talla nuclear. Finalizada esta etapa de síntesis de DNA y duplicación nuclear, se inicia en el citoplasma la granulogénesis que dará origen a las futuras plaquetas sanguíneas.

El promegacarioblasto no tiene identificación morfológica. Es un elemento mononucleado de aspecto a veces pseudolinfoide que precisa para su filiación demostrar la presencia de peroxidasa plaquetaria a nivel estructural o del empleo de anticuerpos monoclonales específicos de esta línea (CD 41). El megacarioblasto es el elemento de menor tamaño de esta serie con un núcleo es único, grande, ovalado o bilobulado, con cromatina laxa y numerosos nucleolos. El citoplasma es intensamente basófilo, agranular y puede presentar algunas prolongaciones a modo de pseudópodos. El promegacariocito inicia ya la granulogénesis en distintas áreas de su citoplasma. Es una célula fácilmente identificable por su gran tamaño y por el aspecto característico de su citoplasma, que posee bordes mal limitados y emite numerosas prolongaciones. El núcleo es multilobulado, con cromatina densa y sin nucleolos. En el citoplasma persiste una tonalidad basófila, cubierta zonalmente por numerosas granulaciones azurófilas. El megacariocito posee como características más destacables su gran tamaño (80 o más um) y su elevada ploidía. Se distinguen dos tipos de megacariocitos: el megacariocito granular y el maduro. El granular tiene un núcleo multilobulado, de citoplasma de tonalidad rosada y es de gran tamaño. Los maduros, liberadores de plaquetas, poseen un extenso citoplasma que ha perdido todo resto de basofilia y está cubierto totalmente por granulación azurófila. El núcleo, también multilobulado o segmentado, posee una cromatina condensada sin nucleolos. Los gránulos azurófilos se disponen especialmente en la periferia en cúmulos que irán delimitando las futuras plaquetas. Las plaquetas pasan a la sangre periférica donde ejercen sus funciones en los mecanismos de coagulación. Los trombocitos son elementos formes de la sangre de menor tamaño (de 2 a 3 um) y están desprovistos de núcleo, por lo que no se trata de verdaderas células, sino de fragmentos celulares. Su forma fisiológica es discoide, aspecto que se modifica con facilidad por las maniobras de extensión o centrifugación, adquiriendo un aspecto redondeado y emitiendo finas prolongaciones.
La identifiación de los elementos megacariocíticos maduros o semimaduros es muy sencilla por simples criterios morfológicos; sin embargo; los precursores megacariocíticos (promegacarioblastos) precisan de la reacción de la peroxidasa plaquetar a nivel ultraestructural y de la detección de glicoproteinas de superficie mediante los anticuerpos monoclonales CD 41, CD 42 o de anticuerpos dirigidos contra el factor VIII o plaquetar 4. En la mayoría de los casos el primer marcador que aparece es la peroxidasa plaquetar que se anticipa a la presentación de las membranas de demarcación o los gránulos en ojo de buey, orgánulos sólo detectables a nivel ultraestructural. A ésta, le sigue la glicoproteina IIIa (CD 61), la IIb/IIIa (CD 41) y la Ib (CD 42 ). Todos estos marcadores persisten a lo largo del eje madurativo megacariocítico.

Fuente:

Facultad de Medicina de la Universidad de Lleida.

Monopoyesis.

Los monocitos tienen un origen medular, siendo el elemento más joven el monoblasto. Esta célula origina el promonocito, reconocible en la médula ósea, que en su paso hemoperiférico se transforma en monocito y finalmente migra a los tejidos originando los histiocitos y macrófagos.

A continuación se muestra un esquema de la secuencia madurativa de la serie monocítica:







Los monoblastos son difícilmente identificables en la médula ósea de los sujetos normales; no obstante, gracias a estudios citoquímicos y al aspecto morfológico óptico y ultraestructural observado en las leucemias agudas monoblásticas, se les considera claramente diferenciables de los mieloblastos. El tamaño de los monoblastos es superior al de los mieloblastos, de 15 a 25 ?m; son células redondeadas con un gran núcleo, también redondo, provistas de una cromatina muy laxa con numerosos nucleolos ( generalmente más de cinco). Su citoplasma, más abundante que el del mieloblasto, es intensamente basófilo adquiriendo una tonalidad azul plomiza con las tinciones panópticas habituales. El dato más fidedigno del monoblasto es la existencia de una intensa positividad esterasa inespecífica fluorosensible.


















Promonocito















Los promonocitos, claramente identificables en la médula ósea pese a su escaso número, poseen un tamaño de 15-20 ?m y una elevada relación nucleocitoplasmática. El núcleo, de aspecto morfológico irregular, con pliegues e indentaciones, posee una cromatina algo más condensada que la de su precursor, a pesar de lo cual son visibles uno o dos nucleolos. El citoplasma es intensamente basófilo por su gran riqueza en polirribosomas; puede contener un número variable, aunque generalmente escaso, de granulaciones azurófilas, lo que hace a veces difícil su diferenciación con los promielocitos. Citoquímicamente los promonocitos contienen fosfatasa ácida, naftol-As-D-acetatoesterasa fluorosensible, alfa-naftilbutiratoesterasa, peroxidasa, N-acetil-beta-glucosaminidasa y arilsulfatasa.
Los monocitos son las células de mayor talla halladas en la sangre periférica. Su tamaño oscila entre 15 y 30 ?m de diámetro, adquiriendo una forma irregular, cuadrangular u oval. El núcleo, situado en posición central, es voluminoso y adopta formas abigarradas en herradura, indentado o doblado; la cromatina es densa y con aspecto como peinada en finas franjas cromatínicas, lo cual es característico de estas células. Los monocitos están desprovistos de nucleolos. El citoplasma es amplio con ocasionales mamelones periféricos, de color azul plomizo y contiene un número variable de gránulos azurófilos.
Estudios ultraestructurales han permitido obsevar en los monocitos dos tipos de granulación: la primaria, peroxidasa positiva, que aparece en estadios evolutivos más jóvenes,y la secundaria, peroxidasa negativa típica de los monocitos maduros. Este segundo tipo de granulación no tiene nada que ver con la granulación secundaria de la granulopoyesis. El citoplasma puede contener alguna vacuola. Citoquímicamente estas células se caracterizan por su riqueza en esterasas inespecíficas (naftol-As-D-acetatoesterasa, alfa-naftilacetatoesterasa ácida y butiratoesterasa) que se inhiben casi totamente con el fluoruro sódico. Asimismo son ricas en fosfatasa ácida, lisozima, beta-glucuronidasa, catepsina y arilsulfatasa. A diferencia de la granulopoyesis neutrófila, los monocitos son naftol-As-D-cloroacetaroesterasa negativos; tampoco contienen fosfatasa alcalina y lactoferrina.
Los histiocitos y macrófagos constituyen el último estadio evolutivo de las células del sistema mononuclear fagocítico. Originados a partir de los monocitos sanguíneos, los histiocitos adoptan un aspecto morfológico característico y diferencial dependiendo del tejido u órgano donde finalmente se ubiquen. Los histiocitos del tejido conjuntivo se caracterizan por poseer un núcleo pequeño en relación con la gran extensión del citoplasma, que adopta una forma variable (redondeada, oval, incurvada, bilobulada) situándose, generalmente, en un extremo de la célula. La cromatina, típicamente reticulada, puede contener uno o dos nucleolos de tonalidad basófila. El citoplasma incoloro o débilmente basófilo se caracteriza por su gran extensión y por sus límites imprecisos. Agunas veces puede contener abundante granulación azurófila y vacuolas.
Los macrófagos son aquellos histiocitos que contienen en su interior restos de material fagocitado. Son fáciles de identificar y se observan con frecuencia en la médula ósea, ganglios linfáticos, bazo, etc. En circunstancias patológicas los macrófagos se transforman adoptando diversos aspectos morfológicos (células gigantes de Langhans, de cuerpo extraño y células epitelioides). Estas modificaciones morfológicas traducen, sin duda, ciertas actividades funcionales inducidas por tóxicos químicos o bacterianos.
En condiciones normales los histiocitos pueden ofrecer una variada expresividad morfológica según el tejido donde asienten (células de Kupffer en el hígado, macrófagos de los alveolos pulmonares, macrófagos de las cavidades serosas, osteoclastos de la médula ósea, microglía en el sistema nervioso central). Los histiocitos y macrófagos son muy ricos en hidrolasas ácidas (fosfatasa ácida, beta-glucuronidasa, alfa-naftilacetatoesterasa ácida) y esterasa inespecíficas en adaptación a su intensa capacidad digestiva, por lo que deben considerarse como fagocitos profesionales. También contiene muramidasa, proteasa neutras, inhibidores enzimáticos como la alfa-2-macroglobulina, factor quimiotáctico de los neutrófilos y ciertas proteinas como fibronectina, transcobalamina II, etc. No contiene habitualmente peroxidasa.
Las funciones del monocito-macrófago pueden resumirse en capacidad de migración, fagocitosis, actividad microbicida y modulación de la respuesta inmune, y síntesis de múltiples factores solubles como interferón, interleucinas, prostaglandinas, factor de necrosis tisular y factores de crecimiento de las células hematopoyéticas. Su papel en el complejo mecanismo de la inmunidad es decisivo; así, en este contexto se ha comparado al linfocito con el director de orquesta y al monocito con el primer violín.

Fuente:
Facultad de Medicina de la Universidad de Lleida.

Eritropoyesis.

En condiciones normales la serie eritroblástica importa entre un 30 y 35 % de los elementos nucleados de la médula ósea. La secuencia madurativa de esta serie se inicia con el proeritroblasto, el cual da origen al eritroblasto basófilo, éste al eritroblasto policromático y al eritroblasto ortocromático.











Los cambios morfológicos que se experimentan durante su maduración se caracterizan por una notable disminución del tamaño nuclear de los eritroblastos, con condensación progresiva de la cromatina y desaparición de los nucleolos. El citoplasma evoluciona perdiendo la intensa basofilia propia de los estadios más jóvenes, y adquiere la acidofilia típica que le proporciona la hemoglobina en los estadios más maduros.

Una vez finalizada la maduración del eritroblasto ortocromático, el núcleo, expulsado de la célula por un mecanismo no del todo conocido, es posteriormente fagocitado por las células del sistema mononuclear fagocítico de la médula ósea. Con la pérdida del núcleo, el eritroblasto ortocromático se transforma en reticulocito, elemento anucleado que todavía posee cierta capacidad de síntesis de RNA, proteínas y hemoglobina, gracias a la persistencia de algunas mitocondrias, ribosomas y restos de reticuloendoplasma. A medida que el reticulocito madura va perdiendo retículo granulofilamentoso hasta transformarse en un hematíe o eritrocito maduro, desprovisto de él. El reticulocito permanece algunos días en la médula ósea, pasando luego a sangre periférica, donde persiste durante 24 horas y finaliza su maduración. El tiempo que tarda en madurar el proeritroblasto a reticulocito es de 3-4 días.

El hierro, imprescindible para la síntesis hemoglobínica es captado por los eritroblastos a través de diversos mecanismos, entre los que destaca el fenómeno de la rofeocitosis. Este metal se acumula en el interior de los eritroblastos en forma de inclusiones constituidas por varias moléculas de ferritina rodeadas de una membrana, que reciben el nombre de siderosomas. A nivel óptico y con la tinción de Perls, los siderosomas aparecen como pequeños gránulos de tonalidad verde-azulada, localizados en el citoplasma de los eritroblastos. Los eritroblastos que contienen moléculas de ferritina se denominan sideroblastos. Opticamente los sideroblastos corresponden, por regla general, a eritroblastos en estadios madurativos avanzados (eritroblastos policromáticos u ortocromáticos); sin embargo, a nivel estructural se ha comprobado que todos los eritroblastos, incluso los elementos más jóvenes de la serie, pueden contener moléculas citoplasmáticas de ferritina, cuya demostración ultraestructural es básica para la filiación eritroide de una célula determinada.

El proeritroblasto es la célula más inmadura de la serie roja capaz de ser identificada ópticamente como tal. Su tamaño es grande con un núcleo redondo central de gran talla que ocupa la mayor parte de la célula, por lo que la relación nucleocitoplasmática es elevada. La cromatina muestra una estructura finamente reticulada, y posee uno o dos nucleolos mal limitados. El citoplasma es intensamente basófilo debido a su gran riqueza en polirribosomas, y queda reducido a una delgada franja perinuclear en la que se aprecia una zona más clara, de forma semilunar, que corresponde al centrosoma de la célula. En ocasiones presenta unas protusiones citoplasmáticas a modo de casquetes bastante característicos de este estadio madurativo. El eritroblasto basófilo es una célula de menor tamaño que posee un núcleo central con cromatina algo más madura. El citoplasma todavía tiene un color basófilo intenso. La relación nucleocitoplasmática disminuye progresivamente debido al rápido descenso del tamaño nuclear. El eritroblasto policromático tiene un tamaño inferior y un núcleo redondo y central, cuya cromatina está fuertemente condensada. La relación nucleocitoplasmática alcanza el 25%. El citoplasma, en el que se ha iniciado poco a poco la síntesis hemoglobínica, va perdiendo basofilia y adquiere una tonalidad gris rosada, acidófila. Es la última célula eritroblástica con capacidad mitótica. El eritroblasto ortocromático tiene un tamaño pequeño con núcleo intensament picnótico y cromatina muy condensada de aspecto homogéneo. El citoplasma muy acidófilo va aumentando su contenido hemoglobínicohasta adquirir la tonalidad propia del hematíe maduro. Este eritroblasto puede sintetizar proteinas y hemoglobina. El núcleo, una vez finalizada su maduración, es expulsado de la célula por un mecanismo no del todo conocido, siendo éste posteriormente fagocitado por las células del sistema mononuclear fagocítico de la médula ósea.

Con la pérdida del núcleo el eritroblasto ortocromático se transforma en reticulocito, elemento anucleado que todavía posee cierta capacidad de síntesis de RNA, proteínas y hemoglobina, gracias a la persistencia de algunas mitocondrias, ribosomas y restos de reticuloendoplasma. Su tamaño es algo superior al del hematíe maduro (8-9 um), y conserva un cierto grado de basofilia (policromatofilia). Tras la tinción vital con azul de metileno o azul de toluidina se objetiva en su interior una sustancia reticulada granulo-filamentosa, que no es más que la precipitación del colorante sobre restos de ribosomas, RNA mensajero y otras organelas celulares. A medida que el reticulocito madura, va perdiendo el retículo granulofilamentoso hasta transformarse en hematíe maduro, desprovisto del mismo. El reticulocito permanece algunos días en la médula ósea, pasando luego a sangre periférica, donde persiste 24 horas y finaliza su maduración. El tiempo que tarda en madurar el proeritorblasto a reticulocito es de 3-4 días. El recuento del número de reticulocitos en sangre periférica es un dato muy útil para establecer el índice de efectividad global de la eritropoyesis y determinar el origen central o periférico de una anemia, así como para enjuiciar el carácter regenerativo o arregenerativo de los síndromes anémicos. Los valores normales de los reticulocitos en sangre periférica oscilan entre 35 y 75 x 109/l. Valores inferiore indican una eritropoyesis insuficiente. El hematíe o eritrocito es el elemento más maduro de la eritropoyesis. Su misión fundamental es la captación de oxígeno y su transporte a los tejidos. Los eritrocitos son elementos anucleados, de color rosado y de forma redondeada u oval, con una depresión o zona más clara en el centro.

Fuente:

Facultad de Medicina de la Universidad de Lleida.

Mielopoyesis.

La secuencia celular de los elementos granulocíticos morfológicamente identificables se inicia con el mieloblasto, el cual da origen al promielocito; éste al mielocito, metamielocito, banda y finalmente segmentado. El mielocito es el último elemento con capacidad mitótica.
Las células de la granulopoyesis constituyen un 60-65% de los componentes citológicos medulares. Los cambios morfológicos se resumen en la reducción de la relación nucleocitoplasmática, desaparición de los nucléolos, maduración de la cromatina nuclear, desaparición de la basofilia citoplasmática, aparición de la granulación primaria o azurófila a partir del promielocito y aparición de la granulación secundaria o específica (neutrófila, eosinófila, basófila) a partir del mielocito. Por último tiene lugar la indentación y segmentación nuclear al llegar a los estadios de metamielocito y segmentado respectivamente.













La granulación primaria o azurófila es característica de esta estirpe celular. Por su elevado contenido en hidrolasas ácidas puede considerarse formada por lisosomas primarios. Estas hidrolasas son segregadas en el retículo endoplásmico, por lo que su demostración a nivel ultraestructural marcará los estadios iniciales de la diferenciación granulocítica. Los gránulos primarios contienen diversas enzimas, según se ha podido demostrar por técnicas citoquímicas y bioquímicas. La mieloperoxidasa se localiza exclusivamente en la granulación primaria, y es el mejor marcador enzimático de este tipo de granulación. La lisozima, proteína catiónica rica en arginina cuya actividad en los gránulos primarios corresponde a una tercera parte del total de dicha actividad enzimática, se localiza también en los granulocitos neutrófilos. La fosfatasa ácida se localiza igualmente en la granulación primaria, pero dependiendo de los sustratos empleados para su demostración se puede hallar en otras estructuras. En la granulación primaria pueden demostrarse otras hidrolasas como la beta-galactosidasa, beta-glucuronidasa, N-acetil-beta-glucosaminidasa, arilsulfatasa, esterasa y naftilamidasa. Los mucoplolisacáridos sulfatados contribuyen al carácter azurófilo de la granulación primaria y determinan una fuerte metacromasia al ser teñidos con azur A. La presencia de estos mucopolisacáridos sulfatados contribuye a la PAS positividad de estos elementos. El color rojo púrpura de los gránulos azurófilos mediante las tinciones panópticas deja de observarse después del estadio mielocitario, ya que con el proceso madurativo dichos gránulos pierden su metacromasia; se ha precisado de estudios ultraestructurales para conocer que el gránulo primario persiste hasta el polinuclear segmentado.
En estadios evolutivos posteriores, a partir del mielocito, aparece la granulación secundaria o específica. Son gránulos de menor tamaño (0.3 um) y menos densos que los gránulos primarios. A partir del mielocito en la granulopoyesis neutrofílica coexisten los gránulos primarios y secundarios. Al sucederse las divisiones celulares, las células hijas van poseyendo un número menor de gránulos primarios, con lo que los secundarios adquieren un valor numérico superior, preponderante sobre los primarios. Los gránulos secundarios son mieloperoxidasa negativos y contienen lisozima en proporción superior a los primarios. El mejor marcador de la granulación secundaria de los neutrófilos es la lactoferrina. La ubicación de la fosfatasa alcalina en la granulación específica de los neutrófilos de los humanos no se acepta actualmente. Se cree que dicha enzima se localiza en alguna fracción tubular submembranosa, pero no en la granulación secundaria propiamente dicha. Tal granulación contiene, asimismo, proteínas captadoras de vitamina B12. La granulación primaria representa una tercera parte del total, y las dos terceras partes restantes corresponderían a la granulación secundaria en el polinuclear segmentado.Hay datos que sugieren la existencia de gránulos terciarios que contienen gelatinasa con rasgos morfológicos similares al los gránulos secundarios, pero algo menos densos. Se supone que se movilizan a la superficie celular en respuesta a pequeños estímulos.
El mieloblasto es un elemento con ausencia de granulación al microscopio óptico. Se trata de una célula de forma redondeada u oval y de contorno liso. El núcleo, de gran tamaño en relación con el diámetro celular, es redondo y está provisto de una cromatina finamente reticulada, con presencia de dos o tres nucleolos bien visibles. El citoplasma, de color basófilo, es escaso y está desprovisto ópticamente de granulación y vacuolas. El promielocito tiene un tamaño ligeramente superior al de su precursor y es la célula mayor de la granulopoyesis normal. Su forma es redondeada u oval. El núcleo, también de aspecto redondeado, se sitúa en posición algo excéntrica. La cromatina, algo más densa, presenta todavía algún nucleolo visible a nivel óptico. El citoplasma es amplio y basófilo, y contiene un número variable de gránulos primarios o azurófilos, que se disponen alrededor del núcleo dejando una zona más clara, agranular, que corresponde a la zona centrosómica. La granulación azurófila toma una coloración rojo-violácea con las tinciones panópticas habituales. A medida que progresa la maduración del promielocito, éste se transforma en mielocito, célula redondeada de tamaño entre 12 y 18 um. El núcleo, también redondeado, posee una cromatina condensada en cúmulos, de color violeta oscuro y sin nucleolo visible. El citoplasma que ha perdido toda su basofilia, contiene un gran número de gránulos. A partir de este estadio comienza la formación de la granulación secundaria específica ( neutrófila, eosinófila, basófila), que junto a la primaria persiste en todos los elementos de la serie. El metamielocito tiene un tamaño entre 10 y 15 um, y posee las mismas características morfológicas del mielocito, exceptuando la forma del núcleo, el cual adopta un aspecto reniforme al iniciar su indentación, con la parte convexa situada en la periferia celular y la cóncava dirigida hacia el centrosoma. El núcleo está dotado de una cromatina condensada en numerosos cúmulos cromáticos. Esta célula ha perdido la capacidad mitótica y al progresar en su maduración estrecha su núcleo hasta que éste se transforma en una delgada banda, dando origen a la célula del mismo nombre. Las bandas tienen un tamaño algo inferior al del metamielocito, con sus características morfológicas idénticas a las de su precursor. La mayor parte de estas células se localizan en la médula ósea, donde constituyen el compartimento de reserva granulocítica medular.
Los granulocitos segmentados se originan a partir de las bandas por segmentación nuclear, y son los elementos más maduros de la granulopoyesis. Circulan por la sangre periférica donde ejercen sus funciones de fagocitosis y bacteriolisis. Según el tipo de granulación específica se identifican los neutrófilos, eosinófilos y basófilos. Los granulocitos segmentados neutrófilos son células redondeadas con un núcleo segmentado en 2 a 5 lóbulos, unidos por unos finos puentes cromatínicos. El citoplasma contiene numerosos gránulos neutrófilos que se tiñen de color marrón con las coloraciones panópticas habituales, así como cierto número de gránulos primarios o azurófilos dificilmente visibles al quedar enmascarados por los neutrófilos. Los granulocitos segmentados eosinófilos tienen un tamaño semejante a los neutrófilos, se caracterizan morfológicamente por contener en su citoplasma gránulos acidófilos. Tienen una forma redondeada, tamaño entre 0.5 y 1.5 um, ocupan todo el citoplasma de la célula y se tiñen de color naranja o marrón anaranjado con las coloraciones panópticas. A diferencia de los gránulos basófilos nunca se disponen por encima del núcleo. Los granulocitos segmentados basófilos son células redondeadas cuyo tamaño oscila entre 10 y 13 um. El núcleo, de cromatina densa, posee generalmente dos o tres lóbulos unidos por puentes cromatínicos, en ocasiones difíciles de visualizar dada la presencia de las numerosas granulaciones basófilas propias de esta célula. Los gránulos basófilos se disponen encima del núcleo. La granulación basófila, adquiere una coloración rojo-violácea oscura con las tinciones panópticas y tiene una forma poligonal.
El origen clonal hemopoyético del mastocito o célula cebada queda actualmente demostrado, a través de diversos estudios, que es a partir de un progenitor pluripotente mieloide. Los precursores comprometidos abandonan la médula ósea, determinando el microambiente de los tejidos el desarrollo de propiedades diferenciales entre las células cebadas y los basófilos.

Fuente:
Departamento de Medicina de la Universidad de Lleida.

Varón de 48 Años con Dolor Torácico Seguido de Paro Cardíaco.

Dr. Steven J. Russell (Medicina Interna): Un hombre de 48 años fue admitido al hospital al comienzo de la primavera debido a un dolor torácico de 20 horas de duración. El dolor era subesternal, y se exacerbaba cuando el paciente estaba en posición supina e inhalaba profundamente; no se irradiaba, y no se asociaba a dificultad respiratoria, palpitaciones náuseas ni vómitos. El paciente al principio interpretó que el dolor era producido por acidez estomacal, pero dado a que empeoró por la noche, a la mañana siguiente visitó a su médico de cabecera en la mañana. Un electrocardiograma mostró elevación difusa del segmento-ST (2 a 4 mm) y una depresión del segmento-PR, por lo que el paciente fue llevado al departamento de emergencias de este hospital.
El paciente tenía antecedentes de dislipemia pero no de angina de pecho, y había estado siempre en buen estado de salud, excepto por un episodio de 36 horas de duración de diarrea no hemorrágica 6 semanas antes, después de haber comido un sandwich de pollo en un negocio de comidas. El paciente trabajaba en una oficina, era soltero, no fumaba ni tomaba alcohol. No había antecedentes recientes de viajes o exposición a personas enfermas, mascotas ni otros animales. No tomaba ningún medicamento. Dijo que el dolor era de una intensidad 6 en una escala de 1 a 10.
En el examen, la temperatura era de 37,1ºC, la presión arterial de 108/51 mmHg, y la frecuencia cardíaca de 110 por minuto. No había soplos ni frote pericárdico a la auscultación, y los pulmones estaban limpios. El abdomen era blando e indoloro, sin órganomegalias. Otro electrocardiograma repetido en emergencias mostró la presencia de elevación difusa del segmento-ST y depresión del segmento-PR (Figura 1). Se le administró aspirina, una dosis única de 2,5 mg de metoprolol, y nitroglicerina sublingual, y el paciente disminuyó su dolor a un nivel 3 en una escala de 1 a 10. Los resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Un ecocardiograma transtorácico no mostró derrame pericárdico, hipertrofia ventricular izquierda, o alteraciones de la motilidad parietal segmentaria. La fracción de eyección era normal. Se comenzó tratamiento con ibuprofen 800 mg cada 8 horas, y el paciente fue admitido en el hospital para observación en piso y monitoreo cardíaco. Rápidamente después de que el paciente se hubiera internado en el piso, se obtuvo una muestra de sangre para cultivo.




Figura 1. Electrocardiograma Obtenido en la Internación.
Una amplia elevación del ST en todas las derivaciones precordiales y de los miembros, cóncavas hacia arriba, con depresión del segmento-PR

Tabla 1. Resultado de los Tests de Laboratorio.




















Doce horas después de la presentación, el dolor torácico aumentó en severidad. El ECG no tenía cambios. Los resultados de los tests de laboratorio llevados a cabo en ese momento se muestran en la Tabla 1. Se le administró morfina a una dosis de 2 mg por vía intravenosa, con lo cual el dolor se resolvió.
Aproximadamente una hora después, en la mañana temprano del primer día de hospital, el monitor cardíaco mostró taquicardia ventricular de 260 latidos por minuto, y el paciente fue encontrado sin pulso y comatoso. Un shock eléctrico bifásico de 150 joules, dió como resultado asistolia por varios segundos, seguidos por bradicardia sinusal con una frecuencia de 35 latidos por minuto, sin pulso. Se le administró magnesio, a una dosis de 2 g, y atropina, a una dosis de 1 mg por vía intravenosa, con lo cual desarrolló taquicardia sinusal, con pulsos distales palpables y una presión arterial de 160 mm Hg. Él se despertó casi inmediatamente, y estaba alerta y orientado. Se colocó un catéter venoso central; durante el procedimiento se puso agitado, por lo cual se le administró lorazepan para sedación. Rápidamente después, su presión cayó a 60/40 mm Hg y perdió nuevamente el conocimiento. Se comenzó con un goteo de norepinefrina por infusión intravenosa, y se intubó la tráquea para proteger la vía aérea; se le administró amiodarona 150 mg en bolo y se transfirió a la unidad coronaria.
Se obtuvieron otras dos muestras para cultivos de sangre. La norepinefrina fue rápidamente disminuida en su dosis, y posteriormente suspendida, y el paciente extubado. Él permaneció hemodinámicamente estable y alerta, sin dolor torácico; sus signos vitales estaban normales. Se discontinuó la amiodarona. Los resultados de los tests de laboratorio llevados a cabo en ese momento se pueden ver en la Tabla 1. Ese mismo día, más tarde, se llevó a cabo un cateterismo cardíaco que mostró una hipoquinesia ventricular izquierda apical, y arterias coronarias normales. Esa tarde, la temperatura aumentó a 38,4ºC, y otras dos muestras para hemocultivos fueron obtenidas. Un hisopado nasal fue negativo para influenza A, e influenza B, parainfluenza, virus sincitial respiratorio, y adenovirus, y un cultivo de orina no mostró desarrollo bacteriano.
El segundo día de hospital, el paciente se sintió bien. La temperatura era de 37,5ºC; no había frote pericárdico, y el resto del examen físico era normal. El monitor cardíaco no mostró actividad ectópica ni arritmias. Se inició tratamiento con metoprolol, a una dosis de 25 mg por vía oral 2 veces por día. El tercer día de hospital, un electrocardiograma mostró una resolución casi completa de la elevación del segmento-ST. El cuarto día de hospital, la temperatura era de 37,6ºC. Se recibió el resultado de un test diagnóstico.


Cuál es el Diagnóstico?


Dr. Gregory D. Lewis: Este hombre de 48 años se presentó con dolor torácico y elevación difusa del segmento-ST en el electrocardiograma y requirió resucitación de paro cardíaco algunas horas después de la internación en el hospital. Yo ví a este paciente en la admisión como cardiólogo de consulta, y discutiré la evolución del diagnóstico diferencial de su trastorno cardiovascular.

Dolor Torácico con Elevación del Segmento-ST en el Electrocardiograma.
Este paciente se presentó con dolor torácico y elevación del segmento-ST, una combinación que evoca diagnósticos diferenciales que los clínicos deben reconocer para iniciar rápidamente una terapia apropiada. (Tabla 2) La distribución y la forma de la elevación del segmento-ST, y los hallazgos electrocardiográficos asociados proveen importantes pistas al diagnóstico. En el infarto de miocardio causado por un trombo oclusivo, la elevación del segmento-ST es típicamente convexo en su forma, y ocurre en una distribución anatómica localizada, mientras que este paciente tiene una amplia elevación del segmento-ST en todas las precordiales y las derivaciones de los miembros, así como una forma cóncava del segmento-ST y una depresión del segmento-PR (Figura 1). Este patrón es altamente característico de pericarditis. (7) Más aún, la relación de la elevación del segmento-ST en milímetros, con la amplitud en milímetros en exceso respecto a la onda-T es de 0,24 en la derivación V6, lo cual provee evidencia adicional a favor del diagnóstico de pericarditis, ya que este hallazgo ha distinguido de una manera confiable las pericarditis de otras causas de alteración de la repolarización. (8) Finalmente, este paciente tuvo dolor torácico de tipo pleurítico que empeoraba en la posición supina, hallazgo compatible con pericarditis.

Tabla 2. Diagnóstico Diferencial de Elevación del Segmento-ST en el Electrocardiograma (ECG) en Pacientes, con Dolor Torácico.











Las miocarditis deben ser consideradas cuando se sospecha una pericarditis, debido a su propensión a la localización epicárdica que puede resultar en una elevación del segmento-ST y un patrón electrocardiográfico indistinguible de la pericarditis. Sin embargo, en este paciente, los marcadores cardíacos y el ecocardiograma fueron normales, sugiriendo que la alteración está confinada al pericardio.

Pericarditis Aguda.
La pericarditis aguda tiene un curso breve y benigno en la mayoría de los pacientes, y los síntomas se resuelven dentro de 1 a 2 semanas después del tratamiento con antiinflamatorios no esteroides. (9) La hospitalización no es necesaria, a menos que se identifiquen factores de mal pronóstico. Estos factores de mal pronóstico incluyen: miocarditis asociada, cáncer, condiciones que confieran mayor predisposición a taponamiento cardíaco (derrame de más de 2 cm de espesor en el ecocardiograma, trauma, anticoagulación), e indicadores de posible pericarditis purulenta (fiebre e inmunosupresión). (10) En la presentación, el paciente tuvo algún elemento que lo ponía en mayor riesgo de mala evolución, ellos incluyeron la leucocitosis con desviación a la izquierda, y la posibilidad de que la fiebre pueda estar enmascarada por la terapia con aspirina.
A pesar de que los marcadores enzimáticos cardíacos iniciales fueron negativos, yo estaba preocupado por el diagnóstico de miopericarditis, y por eso el paciente fue internado para observación.

Taquicardia Ventricular
Doce horas después de la internación, el paciente tenía evidencias de mionecrosis, con empeoramiento del dolor torácico y elevación de los biomarcadores cardíacos (Tabla 1), seguidos por un episodio de taquicardia ventricular sostenida. Esos eventos nos hacen considerar otros diagnósticos distintos a pericarditis. La enfermedad cardíaca estructural asociada a aterosclerosis coronaria, cardiomiopatía, o enfermedad valvular están presentes en más de 90% de los adultos que tienen muerte súbita cardíaca causada por arritmias ventriculares. (11,12) Sin embargo, el resultado de la angiografía coronaria fue normal, y el ecocardiograma mostró una fracción de eyección ventricular izquierda sin evidencias de hipertrofia o enfermedad valvular cardíaca.
En ausencia de enfermedad cardíaca estructural, nosotros consideramos diagnósticos como el de miocarditis, displasia arritmogénica del ventrículo derecho, y alteraciones eléctricas primarias como el síndrome de Brugada, (13) síndrome de QT largo, y síndrome de preexcitación. (14) Un trastorno eléctrico primario es improbable en este caso, dado que los hallazgos electrocardiográficos no eran característicos del síndrome de Brugada, (13) el intervalo QT permaneció normal, y no había evidencias de taquicardia supraventricular, que típicamente precede a la taquicardia ventricular en la preexcitación.

Miocarditis.
En un paciente con arritmia ventricular que pone en riesgo la vida, en ausencia de enfermedad cardíaca estructural, la miocarditis es un diagnóstico probable. (15,16) En las miocarditis infecciosas, sea por efecto directo del agente infeccioso o resultante de la respuesta inmune, puede causar anomalías de la repolarización en miocitos afectados, así como focos arritmogénicos en forma de microabscesos, o microaneurismas. (17,18) Veinticuatro horas antes de la admisión, este paciente tenía evidencias de inflamación sistémica, incluyendo leucocitosis persistente, una eritrosedimentación elevada y fiebre. Así, la miocarditis es la explicación más probable para la arritmia de este paciente.
Tests Diagnósticos para Miocarditis.
La biopsia endomiocárdica tiene una sensibilidad limitada para el diagnóstico de miocarditis, probablemente debido a que la naturaleza focal y transitoria de los infiltrados inflamatorios. (19,20,21) Más aún, el procedimiento confiere un riesgo de 0,1% de riesgo de muerte, y 0,25% de perforación cardíaca. (21) Por lo tanto, la biopsia endomiocárdica se reserva para pacientes con fallo cardíaco rápidamente progresivo, o arritmias en los que un diagnóstico histológico (por ej miocarditis eosinofílica o miocarditis de células gigantes) sea necesario antes de la iniciación de la terapia inmunosupresora; en este paciente no se llevó a cabo biopsia endomiocárdica. (22)
Una diversidad de métodos no invasivos han sido usados para estudiar pacientes con sospecha de miocarditis. El examen ecocardiográfico puede ser normal en pacientes con miocarditis aguda, como lo fue en este paciente. Las imágenes por resonancia magnética nuclear (RMN) han emergido como método no invasivo de elección para detectar inflamación y necrosis miocárdica. La RMN tiene 90% de sensibilidad en miocarditis linfocitaria probada por biopsia. (23)
Aunque un marcado aumento en los niveles de troponina I o T pueden señalar la presencia de miocarditis, la elevación no siempre está presente, y no se ha demostrado un paralelismo entre los niveles de troponina y la severidad de la inflamación histológica. (24,25) Los marcadores de inmunoreactividad tales como citoquinas y anticuerpos contra la miosina, mitocondrias cardíacas, y sarcolema tienen un valor limitado dado que carecen de especificidad. (26)
Se llevó a cabo una RMN cardíaca para determinar si el paciente tenía hallazgos consistentes con miocarditis viral, evidencias de colección purulenta pericárdica, o evidencias de otras condiciones asociadas con taquicardia ventricular, tales como la displasia arritmogénica del ventrículo derecho. Dr Holmvang, podemos ver los estudios de imágenes?

Dr. Godtfred Holmvang: La RMN cardíaca se solicitó para responder fundamentalmente dos preguntas: existe displasia arritmogénica ventricular derecha?, y hay evidencias de miocarditis?
La displasia arritmogénica ventricular derecha se caracteriza por la presencia de cambios en el tejido adiposo y fibroso dentro del miocardio ventricular derecho, y por alteraciones del movimiento de la pared del ventrículo derecho. Ninguna de las dos cosas se encontraron.
La inflamación miocárdica en la miocarditis está asociada con un aumento anormal del realce en la intensidad de la señal del miocardio temprano después de la administración intravenosa de gadolinio, cuando se la compara con la intensidad de señal del músculo esquelético; este realce se calcula relacionando la señal ventricular izquierda con la señal de los músculos torácicos.
En este caso, la RMN cardíaca mostró un pequeño derrame pericárdico, y la relación de realce del ventrículo izquierdo sobre el músculo esquelético fue de 3,8, lo cual excede lo normal que es de 3,5 (27) (Figura 2). Estos hallazgos apoyan el diagnóstico de miopericarditis. Las imágenes tardías y la medición de la relación entre músculo cardíaco sobre músculo esquelético en señal T2, que son ya un método de rutina como parte de la evaluación por RMN de las miocarditis, no están disponibles en este paciente, ya que no se realizaban al momento de ser estudiado este paciente.


















Figura 2. Imágenes Convencionales Spin–Echo Magnetic Resonance Images, en Vista Transversa a Nivel Medio Ventricular antes (Panel A) e Inmediatamente después de la Administración Intravenosa de Gadolinio.


























Causas de Miocarditis


Dr. Lewis: Las miocarditis pueden ser causadas por agentes infecciosos, trastornos autoinmunes, toxinas, y reacciones de hipersensibilidad. Este paciente no tenía antecedentes de enfermedades autoinmunes y no ha estado expuesto a toxinas u otros agentes implicados en reacciones de hipersensibilidad. Así, una causa infecciosa pareció más probable, y se reuirió una consulta con un especialista en enfermedades infecciosas.


Dr. Charles B. Holmes: La estimación de la incidencia de causas infecciosas de miocarditis es variable debido a que una alta proporción de los casos son asintomáticos, y hay muchas en que la causa nunca es identificada. (Tabla 3) La infección viral es la causa más común de miocarditis en países desarrollados, y los virus más frecuentemente identificados son los enterovirus coxsackies B. La mayoría de las infecciones enterovirales ocurren al final del verano y en otoño, y una infección al comienzo de la primavera, tal como sucedió en este paciente, hace el diagnóstico menos probable. Los virus respiratorios incluyendo influenza, adenovirus, y virus sincitial respiratorio son más comunes en primavera que las infecciones enterovirales, aunque este paciente no tuvo antecedentes o síntomas de infección por tales agentes.










Tabla 3. Causas de Miocarditis Infecciosas.












En casos de miocarditis viral, la infección típicamente ocurre 2 a 3 semanas antes del inicio de la miocarditis. Este paciente tuvo un episodio de diarrea autolimitado 6 semanas antes de la internación que pudo haber sido el primer contacto con un virus que posteriormente desarrolló miopericarditis. Sin embargo, un cultivo para virus en materia fecal obtenido el segundo día de internación fue negativo, y un hisopado nasal para investigación de antígenos para virus influenza, parainfluenza, y virus sincitial respiratorio también fueron negativos. La infección por HIV y hepatitis C, también han sido descriptas como causas de miocarditis, aunque este paciente no tenía factores de riesgo de estas infecciones. (28,29)
Las miocarditis fúngicas son extremadamente raras y pueden usualmente ser atribuidas a exposición específica geográfica (coccidioides immitis y otros hongos endémicos en algunas áreas) o a supresión de la inmunidad mediada por células (especies de aspergillus y especies de cándida).
La infección parasitaria con Trypanosoma cruzy (enfermedad de Chagas) o Plasmodium falciparum puede causar miocarditis. Sin embargo, la infección con esos patógenos requiere exposición en áreas donde los patógenos son endémicos, fuera de los EE UU, y este paciente no tiene antecedentes de viajes.
Aunque las bacterias causan una pequeña proporción de casos infecciosos, muchos patógenos bacterianos han estado implicados, incluyendo Staphylococcus aureus, especies de salmonella, especies de campilobacter, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia psittaci, Borrelia burgdorferi, entre otras. (30) Las infecciones bacterianas típicamente ocurren más cercanas al inicio de la miocarditis que lo que lo hacen las enfermedades virales. (31) Así, el episodio de diarrea que ocurrió 6 semanas antes de la internación no sería el probable origen de la inoculación con el patógeno bacteriano.
El test diagnóstico que se recibió el 4º día de internación fue reportado por el laboratorio de microbiología, y consistió en el desarrollo de un bacilo gram-negativo curvo, fino, en 3 de 3 hemocultivos obtenidos el día del ingreso.


Dr. Lewis: La presencia de mionecrosis con alto grado de bacteriemia evoca tres posibles diagnósticos.
El primero es la sepsis sin infección directa del miocardio, que puede producir injuria celular miocárdica. (32,33) Sin embargo, la mayoría de los pacientes que tienen shock séptico y mionecrosis tienen depresión global transitoria de la función ventricular izquierda, (9,34) mientras que en este paciente, la mionecrosis ocurrió en presencia de presión arterial normal y con función ventricular izquierda preservada.
La bacteriemia con elevados niveles de troponina aumenta la probabilidad de endocarditis con invasión miocárdica, pero este diagnóstico no es sostenido por el patrón de injuria epicárdica en el electrocardiograma, la ausencia de síntomas constitucionales, y el ecocardiograma normal.
La presencia de bacteriemia y evidencias bioquímicas de mionecrosis hacen a la miocarditis bacteriana piogénica el diagnóstico más probable.
El Dr. Butterton describirá los tests adicionales realizados para caracterizar al microorganismo.

Diagnóstico del Dr, Gregory D. Lewis:
Miopericarditis Bacteriana.



Discusión Patológica


Dr. Joan R. Butterton: Finos y curvados bacilos gram-negativos desarrollaron en siete hemocultivos tomados durante 5 días. Estos organismos eran notables por sus características fastidiosas de desarrollo. Los hallazgos morfológicos de los microorganismos, que fueron claramente visualizados en los cultivos primarios solo por el uso de tinción con naranja de acridina, eran sugestivos de miembros de la familia campylobacter y especies de helicobacter (Figura 3). Una identificación preliminar de este organismo como especie de campylobacter fue realizada bioquímicamente; sin embargo, un pobre crecimiento del aislamiento hizo que el test bioquímico fuera considerado no confiable. Posteriormente se intentó identificar la bacteria por amplificación por ácidos nucleicos del gen de Campylobacter lpxA, que sugirió que el aislamiento no era C.jejuni ni C. lari. Posteriormente, el organismo fue enviado al laboratorio de microbiología del Texas Children's Hospital, donde el aislamiento fue exitosamente subcultivado. La amplificación por PCR de DNA cromosómico del gen de 16SrRNM, en base a la secuenciación 16S del DNA ribosomal se identificó Helicobacter cinaedi.




Figura 3. Aislamiento y Caracterización de Helicobacter cinaedi.
Tinción del hemocultivo obtenido en este paciente con naranja de acridina (Panel A) que reveló un fino organismo con aspecto de tirabuzón. La tinción de gram del organismo después del crecimiento en agar reveló la bacteria (Panel B cristal violeta). El dendrograma filogenético (Panel C) se basó en datos de secuenciación de DNA ribosomal 16S (rDNA). Regiones variables dentro de 16S rDNA, específicamente en la región V1, fueron usadas para comparación directa. El aislamiento fue identificado como H. cinaedi. MGH y MGH 2 son preparaciones cromosómicas DNA del mismo aislamiento.




Dr. Holmes: H. cinaedi, es un patógeno típicamente reportado como patógeno en pacientes inmunocomprometidos, especialmente en infectados con HIV. (35,36) La transmisión ha estado asociada a la vía fecal-oral, agua de aljibes, y a hamsters. (37, 38) H. cinaedi ha estado implicado en un amplio rango de enfermedades clínicas, incluyendo proctocolitis, gastroenteritis, bacteriemia, infección de partes blandas, artritis séptica, y meningitis. (35,39,40,41,42,43) El único caso sugestivo de compromiso cardíaco entre los casos reportados por el Centers for Disease Control and Prevention (CDC) entre 1982 y 1990 ocurrió en dos pacienes con arritmias, sin otras especificaciones, y en un paciente con acumulación de líquido pericárdico. (37) Hasta donde nosotros sabemos, este es el primer caso reportado de miopericarditis causada por H. cinaedi.

Discusión del manejo


Dr. Holmes: Nosotros inicialmente tratamos a este paciente con gentamicina y levofloxacina, guiados por reportes de tests in vitro y de casos tratados. (44) Aunque las fluoroquinolonas han sido usadas exitosamente en numerosos casos de infección por H. cinaedi, hay reportes de recidivas y de resistencia primaria. (45) La prueba de sensibilidad por difusión en disco preliminar sugirió que este aislamiento era resistente a la gentamicina, por lo que gentamicina y levofloxacina fueron discontinuados y se comenzó con meropenem intravenoso, que había sido reportado como exitoso en el tratamiento de este patógeno. (46) El paciente completó un curso de 3 semanas de meropenem con buena tolerancia.


Dr. Lewis: Dado que la miocarditis bacteriana es sustancialmente menos común que las miocarditis virales, guías para el manejo han sido extrapoladas de la experiencia con miocarditis viral. La admisión al hospital para monitoreo del ritmo cardíaco por telemetría cardíaca durante un episodio de infección activa es importante para la detección temprana de arritmias o defectos de conducción, y en este paciente le salvó la vida. Este paciente no tuvo fallo cardíaco, pero cuando el fallo cardíaco está presente, este se trata con diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, y betabloqueantes. Los betabloqueantes son particularmente importantes si ocurre taquicardia ventricular sostenida, como ocurrió en este paciente. Evitar el ejercicio físico sostenido es recomendado, a la luz de los estudios en modelos animales en los que el ejercicio aumentó la replicación viral y acortó la sobrevida, y el hecho de que las miocarditis son la tercer causa de muerte súbita de causa cardíaca en atletas jóvenes.
El paciente fue mantenido en reposo absoluto en cama durante los 7 días que duró su hospitalización y dado de alta entonces. Nosotros le recomendamos que siguiera tomando betabloqueantes indefinidamente.
Las drogas antiarrítmicas y la implantación de un cardioversor-desfibrilador no han sido estudiados en ensayos controlados en miocarditis complicadas por taquicardia ventricular. Dado que las miocarditis a menudo representan una condición transitoria en los que la recuperación es común, la implantación de un cardioversor-desfibrilador permanente no debe indicarse rutinariamente. Sin embargo, en los pacientes que desarrollan fallo cardíaco crónico, el tratamiento debe ser un espejo del de las miocardiopatías dilatadas, en las que un cardioversor-cardiodefibrilador ha demostrado que confiere ventajas de sobrevida. (47) Este paciente tuvo una resolución completa de sus síntomas sin ectopías.


Dr. Holmvang: La RMN repetida 6 meses después de la enfermedad aguda mostró una relación entre la señal del músculo ventricular izquierdo y el músculo esquelético de 2,8, que está dentro del rango normal.


Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Cómo es el seguimiento del paciente?


Dr. Lewis: El paciente está bien; ha abandonado el reposo, y actualmente corre 8 km regularmente 3 años después de la enfermedad. Se le ha recomendado usar betabloqueantes a largo plazo, pero el paciente ha abandonado el tratamiento.


Dr. Hasan Bazari (Nefrología): Usted piensa que la ensalada de pollo fue el origen de su infección? Puede su organismo haber establecido una infección indolente, como sucede con las infecciones por salmonellas, y más tarde haber producido la miocarditis?


Dr. Holmes: Parece que su gastroenteritis de más de 1 mes antes fue el origen de esta enfermedad aguda y alto grado de bacteriemia con H. cinaedi. Sin embargo, dado que Salmonella typhi y S. parathyphi pueden permanecer latentes en el tejido linfoide del colon y otros órganos y más tarde diseminarse, nosotros no podemos descartar esa posibilidad en este caso. Yo creo que es más probable que el origen de la infección fuese una exposición que cursó asintomática, más reciente y no advertida por el paciente.


Dr. Harris: Dr. Butterton, cuán costosa fue la identificación de este organismo, y cuán importante es tener una identificación exacta en la decisión de como tratar al paciente?


Dr. Butterton: En comparación con la evaluación cardiológica, el costo de los tests microbiológicos fueron triviales. La amplificación por PCR y los estudios de rDNA 16S fueron llevados a cabo por laboratorios de investigación sin costo alguno para el hospital, y no están comercialmente disponibles. A nosotros nos fue útil el saber los datos de la sensibilidad para guiar la terapia sin saber todavía la identificación exacta del microorganismo. Sin embargo, una identificación definitiva de este microorganismo es importante en la comprensión de la historia natural de este patógeno y ayudará a mejorar la historia natural de este patógeno y ayudará a mejorar nuestras elecciones empíricas de terapias cuando nos enfrentemos a un caso similar en el futuro.

Diagnóstico Anatómico:
Miopericarditis por Helicobacter cinaedi


Traducción de:
Case 8-2007 - A 48-Year-Old Man with Chest Pain seguido por Cardiac Arrest
Gregory D. Lewis, MD, Charles B. Holmes, MD, MPH, Godtfred Holmvang, MD, y Joan R. Butterton, MD,
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL.

Volumen 356:1153-1162 15 de marzo 2007 Número 11
The New England of Medicine.


Conclusiones del Caso.
Este paciente de 48 años se presentó desde el punto de vista clínico y electrocardiográfico como una pericarditis aguda. Las pericarditis agudas, la mayoría de las veces, reconocen un origen viral, y tienen un comportamiento benigno, en general sin necesidad de internación del paciente. El comienzo de su enfermedad, con un dolor subesternal, que empeoraba en decúbito dorsal y con la inspiración profunda, es sugestivo de dolor pleuropericárdico, y los hallazgos electrocardiográficos son típicos de pericarditis aguda. Qué es lo que hizo que los médicos que lo vieron, hayan decidido la internación del paciente? Y cómo se elaboró posteriormente el diagnóstico sindrómico de miopericarditis aguda bacteriana? (diagnóstico sugerido en “comentarios” por el Dr. Nicolás Cantarini)
En principio hay dos elementos discordantes con el diagnóstico de pericarditis aguda viral en este paciente, que son: la importante leucocitosis con neutrofilia (18900 gb con 93% de neutrófilos) del primer resultado laboratorio, en ese momento, con enzimas cardíacas y resto de los datos humorales normales, y una taquicardia sinusal de 110 latidos por minuto. La febrícula (37,1ºC) es un dato compatible con pericarditis viral.
El haber jerarquizado este dato de laboratorio (leucocitosis con neutrofilia), probablemente salvó la vida del paciente, ya que la arritmia ventricular que evolucionó a paro cardíaco y a posteriormente a disociación electromecánica, fueron desarrollados en un ámbito hospitalario, con el personal y los elementos necesarios para la cardioversión.
Hay un aspecto, muy difícil de volcar en la descripción de una historia clínica, el cual da una gran ventaja a los médicos que ven al paciente, sobre aquellos que solamente la leen, y es el aspecto general del paciente. Más allá del intenso dolor precordial que presentaba, este paciente estaba cursando una sepsis, como lo probaron todos los hemocultivos tomados durante los primeros días de internación. Indudablemente este dato debe haberse traducido en un muy mal aspecto al momento de evaluarlo, y probabemente haya sido el elemento más importante en categorizar el cuadro y decidir su internación. Este dato subjetivo, es una experiencia única percibida por el médico, que surge de la experiencia, del sentido común, del criterio médico, muchas veces no basada en elementos objetivos, y no siempre consignada debidamente en la historia clínica. Esta habilidad o destreza médica, es a veces lo que marca la diferencia entre un médico experimentado, y uno que realiza las primeras armas en la profesión, y es por lo tanto, una condición pasible de ser desarrollada, entrenada, y explotada en nuestro favor. En este caso, el médico que atendió al paciente dice: “a pesar de que los marcadores enzimáticos cardíacos iniciales fueron negativos, yo estaba preocupado por el diagnóstico de miopericarditis, y por eso el paciente fue internado para observación”. No explica por qué, pero sin embargo estaba preocupado por la probabilidad de miopericarditis. Hay un punto en que la práctica de la medicina se vuelve empírica, y hay actitudes médicas difíciles de explicar, que modifican nuestros comportamientos frente al paciente, y que lejos de ser criticadas, deben ser capitalizadas como herramientas de trabajo, y aún potenciadas.
Muchas veces nos cuesta volcar esta sensación en la historia, y de hecho no siempre lo hacemos.
Posteriormente, aparecieron elementos como el aumento de las enzimas cardíacas, alguna alteración en la motilidad de la punta del VI en el cateterismo, y lógicamente una arritmia grave, que hicieron sospechar compromiso miocárdico asociado.
La presencia de fiebre de 38,4ºC el 2º día de internación, probablemente asociado a la recepción del resultado de los hemocultivos 24 horas más tarde, hicieron pensar en compromiso miocárdico infeccioso, ya que la ausencia de derrame pericardico descartaba pericarditis purulenta.
A partir de ese momento, los estudios tendientes a confirmar la presencia de miocarditis, como el novedoso aporte de la resonancia cardíaca, y a la sofisticación en el método de la tipificación final del agente causal son pasos fáciles de ser seguidos.
Finalmente digamos que no está claro el momento de la infección inicial en este paciente con este extraño agente, el H. cinaedi. Nunca se sabrá si este fue adquirido en el episodio de gastroenteritis 6 semanas previas, o en una infección posterior que cursó asintomática.


Fuente
From the Cardiology Division (G.D.L., G.H.) and the Infectious Disease Division (C.B.H., J.R.B.), Department of Medicine, Massachusetts General Hospital; and the Department of Medicine Harvard Medical School (G.D.L., C.B.H., G.H., J.R.B.).
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