Fiebre en Mujer de 47 Años con Transplante Renal.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.


Una mujer de 47 años fue admitida al hospital por fiebre (temperatra 38ºC) de 24 hs de duración, sin escalofrios, tos, ni disuria. Cuarenta y cinco días antes había recibido un transplante renal cadavérico por insuficiencia renal secundaria a nefritis lúpica. Había estado recibiendo un tratamiento diario con ciclosporina (8 mg/kg de peso corporal), azatioprina (1,5 mg/kg de peso corporal), y prednisona (25 mg). El curso post transplante, fue normal, y no había presentado episodios de rechazo agudo. En el examen físico al ingreso no había elementos destacables, y su presión arterial era normal.

La fiebre aislada, sin signos o síntomas localizadores, alrededor de 6 semanas después de un transplante renal, no es común. Dos cosas vienen a mi mente, y estas son un episodio de rechazo agudo, y un proceso infeccioso. La ausencia de hipertensión hace que un episodio de rechazo agudo sea improbable, aunque no lo descarta completamente. Yo quisier saber el nivel de creatinina en el ingreso y el nivel de creatinina antes de que la paciente comenzara con fiebre. Un proceso infeccioso agudo, especialmente infección por citomegalovirus (CMV) es uno de mis sospechas más fuertes en mi lista de posibles diagnósticos. Quisiera conocer como está el recuento de glóbulos blancos, los hallazgos de la Rx de tórax, y los resultados de un análisis de orina. Además, quisiera tener información acerca del status de CMV del paciente y del donante, ya que la transmisión de CMV de un dador positivo a un receptor negativo, o la reactivación del virus en un receptor previamente positivo deben ser consideradas. Me sería también útil la información de si la paciente venía recibiendo profilaxis antibiótica con Bactrim (TMS), ya que las infecciones del tracto urinario, y la neumonía cpo P jiroveci, son parte del diagnóstico diferencial, y el riesgo de ambas infecciones se reduce sustancialmente con profilaxis con Bactrim. Finalmente, la posibilidad de un brote de lupus debe ser tenida como una probabilidad, aunque la ausencia de síntomas y el hecho de que la paciente esté recibiendo terapia inmunosupresora, hacen que este diagnóstico sea menos probable.

Tres años antes, en otro hospital, la paciente había sido tratada con altas dosis de metilprednisolona intravenosa (15 mg/kg/día) por tres días consecutivos y ciclofosfamida intravenosa (500 mg/m2 de superficie corporal) una vez por mes durante seis meses por glomerulonefritis lúpica. Su función renal sin embargo, siguió deteriorándose, y requirió ser admitida en plan de diálisis. Continuó recibiendo 8 a 10 mg de prednisona hasta el transplante.

La ciclofosfamida y los corticosteroides administrados antes del transplante, se agregan a la inmunosupresión de un receptor de riñón cadavérico. Aunque este punto no ayuda específicamente a predecir la causa de la enfermedad actual, inclina mi pensamiento más hacia una infección oportunista, así como a una enfermedad maligna. CMV y neumonía por P jiroveci están como causas líderes en mi lista de diagnósticos diferenciales. En relación a trastornos malignos, es demasiado temprano para el desarrollo de una enfermedad linfoproliferativa post transplante. Pero el hecho de que la paciente hubiera recibido previamente terapia inmunosupresora, no elimina esta posibilidad, lógicamente después de descartar un proceso infeccioso.
Yo por lo tanto interrogaría al paciente sobre sudoración nocturna o pérdida de peso. Buscaría linfadenopatías en el examen físico, así como organomegalia, chequearía su función renal, su recuento de glóbulos blancos, cultivos de orina y sangre. Y también me interesaría saber si la paciente ha tenido exposición a tuberculosis.

El laboratorio al ingreso reveló una eritrosedimentación de 80 mm en la primera hora, un nivel de hemoglobina de 10,5/dl, 2800 glóbulos blancos/mm3 (70% de neutrófilos), y 133000 plaquetas/mm3. Los tests serológicos para antígenos tempranos de CMV fueron positivos (todos los estudios para CMV habían sido negativos pre transplante), pero los anticuerpos específicos IgG e IgM para CMV no se detectaron. El nivel de creatinina sérica fue de 1,3 mg/dl, y la urea de 30 mg mg/dl. El clearence de creatinina era de 70 ml/min. La orina era positiva para proteínas, y el sedimento contenía unas pocas células blancas y rojas. La Rx de tórax era normal. Los hemos y urocultivos eran negativos Los valores de anti-DNA estaban en valores normales.

La combinación de leucopenia y cultivos de sangre y orina negativos me hace sospechar infección por CMV como la causa de la enfermedad actual, aunque hubiese esperado un título elevado de IgM anti CMV. Es posible, sin embargo, que la leucopenia y la anemia y trombocitopenia leves, estén relacionadas a la terapia con azatioprina o a trastorno linfoproliferativo o cáncer hematológico que esté afectando la médula ósea.Los valores de creatinina sérica y el clearence de creatinina no son inusuales para una paciente sometida a transplante, sin embargo, para descartar un rechazo agudo hay que comparar con el nivel de creatinina sérica previa. Las alteraciones en el análisis de orina son inespecíficos y relativamente comunes en el período temprano post transplante. La nefritis lúpica recurrente sería rara, especialmente en ausencia de anticuerpos anti-DNA. Dado que la pancitopenia, y un nivel elevado de eritosedimentación pueden, sin embargo, ser secundarios a un lupus eritematoso sistémico activo, esta enfermedad debe ser también considerada. El nivel de creatinina sérica o el clearence de creatinina, así como el hemograma y recuento plaquetarios previos a esta enfermedad aguda, una Rx de tórax, y un examen oftalmológico buscando retinitis por CMV pueden ayudar a estrechar la lista de diagnósticos diferenciales.

El test serológico para CMV del donante era positivo. Por lo tanto, se consideró que el paciente tenía infección primaria por CMV y se lo trató con ganciclovir (5 mg/kg de peso 2 veces por día). El tratamiento con azatioprina fue suspendido. Cinco días más tarde, ella otra vez tuvo fiebre alta, y esta vez con escalofrios. La paciente era todavía positiva para antígeno temprano de CMV. Dos ganglios aumentados de tamaño fueron encontrados en la cadena laterocervical derecha. La característica de los mismos era dura, móvil e indolora. El recuento de glóbulos blancos era de 5500/mm3 (70% de neutrófilos). Una Rx de tórax y una ecografía abdominal no mostraron ganglios mediastinales, retroperitoneales, mesentéricos o pélvicos. La médula ósea era normal. Un test de tuberculina y otros tests para anticuerpos anti CMV, toxoplasma, HIV, Epstein-Barr (EBV), eran negativos. La repetición de hemos y urocultivos fueron negativos (incluyendo cultivos para micobacterias). Un ecocardiograma no mostró vegetaciones valvulares.

Aún aunque la paciente era CMV negativa antes del transplante, y que ella recibió un riñón de un dador CMV positivo, el test para anticuerposanti CMV, especialmente el IgM anti CMV fueron negativos. Estos resultados son inusuales en un paciente con infección primaria aguda por CMV. Dado que la presencia de linfadenopatías cervicales parece ser el único hallazgo positivo, yo llevaría a cabo una biopsia de uno de esos ganglios. El diagnóstico diferencial para linfadenopatías localizadas y fiebre es amplio, pero el hecho de ser una paciente sin anticuerpos contra EBV, es evidencia en contra de trastorno linfoproliferativo post transplante. Yo quisiera saber si el paciente sufrió arañazo de gato, ya que la enfermedad por arañazo de gato es una posibilidad.

Se continuó con ganciclovir, y la paciente fue tratada con un curso corto de cefalosporinas intravenosas. Dos semanas más tarde, ella se sentía bien y estaba afebril. Un test para antígeno de CMV fue negativo, y un recuento de glóbulos blancos fue normal. Fue dada de alta y continuó con ganciclovir a la mitad de la dosis inicial.

La respuesta de la paciente a la terapia, y la desaparición del antígeno de CMV sugieren infección primaria por CMV que respondió al ganciclovir. Yo continuaría el tratamiento por tres semanas y mientras tanto seguiría monitoreando su recuento de glóbulos blancos y la función renal. Más aún, ella debe tener realizado un examen oftalmológico inicial, ya que está en riesgo de retinitis por CMV. Finalmente, ella debe ser examinada frecuentemente por sus adenopatías cervicales.

Diez días más tarde, ella fue otra vez reinternada por fiebre alta (temperatura 39ºC). Un test para antígeno de CMV fue negativo, y los anticuerpos específicos para CMV fueron negativos. Un aspirado de médula ósea no mostró anormalidades. Las adenopatías laterocervicales habían aumentado de tamaño por lo que se decidió su biopsia. El estudio anatomopatológico de un ganglio mostró un linfoma de alto grado. Una TAC de tórax y abdomen no mostró ganglios en otras localizaciones. La función del injerto era normal. La dosis de prednisona fue aumentada a 50 mg por día, y la dosis de ciclosporina se bajó a 0,5 mg/kg de peso cada 2 días. Se suspendió el ganciclovir, y la paciente fue tratada con aciclovir (3200 mg/día).

La biopsia ganglionar confirmó mi sospecha inicial de que la paciente tenía una enfermedad linfoproliferativa post transplante. La aparición de un linfoma tan temprano después del transplante, está más probablemente relacionado a su inmunosupresión previa. Chequear los títulos séricos de EBV puede ser útil, porque los linfomas relacionados a EBV que aparecen después de un transplante pueden responder a la combinación de terapia antiviral y dosis reducidas de drogas inmunosupresoras. Dado que ella aparentemente tenía un linfoma localizado, el tratamiento con terapia antiviral (aciclovir) sola puede ser suficiente. Sin embargo, esta clase de tumor puede involucionar, simplemente reduciendo la dosis de terapia inmunosupresora, especialmente de ciclosporina. Yo bajaría la dosis de ciclosporina, y consideraría realizar radioterapia local, ya que el tumor es un linfoma de alto grado. Si no respondiera a estas medidas habría que considerar quimioterapia más agresiva.

Dos semanas más tarde. La paciente todavía tenía fiebre, y los ganglios fueron quirúrgicamente resecados. El tejido linfático estaba extensamente necrótico, pero contenía grandes células monomórficas inmunoblásticas de citoplasma basófilo y nucléolo prominente. Había una débil expresión de CD 45 y CD 20, hallazgo consistente con la presencia de linfoma de células B. Se detectó DNA-EBV en el tejido por PCR con secuencias de amplificación de primers de fragmentos EcoRI-B del genoma de EBV. Pequeños granulomas y células epitelioides fueron también vistos, junto a bacilos ácido alcohol resistentes en el tejido necrótico. Una nueva TAC abdominal mostró linfadenopatías mesentéricas y pélvicas, y una masa redondeada, sólida, detrás del riñón nativo izquierdo. Los cultivos de médula ósea eran negativos.

Esta rápida progresión no es usual en los linfomas post transplante relacionados a EBV. La paciente tiene ahora una enfermedad sistémica, que no respondió a la terapia antiviral. Ella debe ser tratada con quimioterapia, y, excepto los corticoides, los agentes inmunosupresores deben ser interrumpidos. Además, mientras se espera el cultivo del ganglio, ella debe recibir terapia antituberculosa. Tiene mal pronóstico.

Durante el período post transplante, ella no había recibido inmunoglobulinas monoclonales o policlonales antilinfocítica. No se habían requerido altas dosis de corticosteroides por episodios de rechazo agudo. Los niveles de ciclosporina se habían mantenido entre 300 y 500 ng/ml.


Cuál es el Diagnóstico?


Los trastornos linfoproliferativos post transplante son especialmente probables con altas dosis de ciclosporina, o con más de un curso de altas dosis de metilprednisolona o anticuerpos antilinfocitos dados como terapia anti rechazo. La terapia inmunosupresora para la nefritis lúpica que esta paciente recibió antes del transplante puede haberla predispuesto a linfoma asociado a EBV. Es aún posible que ella tuviera ya el linfoma antes de someterse al transplante, y que sólo se hizo clínicamente manifiesto después del mismo. El test HIV negativo descarta a la infección por HIV como factor predisponente.

La ciclosporina fue retirada, y la dosis de prednisona se bajó a 10 mg cada 2 días. Se continuó con aciclovir oral por 6 meses. La paciente también fue tratada con isoniazida (300 mg/día), rifampicina (600 mg/día), y etambutol (15 mg/día) por un año, y vitamina B6 (300 mg/día) fue dada para prevenir la neuritis periférica. Los cultivos del ganglio para tuberculosis fueron negativos. La fiebre desapareció después de 2 semanas. Ella ahora está bien, y su riñón transplantado funciona bien sin terapia inmunosupresora.

Yo estoy sorprendido de la buena respuesta al tratamiento. Si bien ella recibió terapia antiviral y antituberculosa, solamente bajando la dosis de los inmunosupresores puede haber una regresión de un trastorno linfoproliferativo post transplante. Su injerto permaneció funcionando bien y no tuvo episodios de rechazo agudo a pesar de la casi supresión de los inmunosupresores. Este comportamiento inusual probablemente refleja que la paciente está inmunosuprimida en si misma. Ella debe ser cuidadosamente monitoreada en su función renal y en cuanto a la probabilidad de recurrencia del linfoma.



Comentario.

El curso clínico después de un transplante de órgano puede presentar complicaciones, y hay varios problemas diagnósticos y terapéuticos en el desarrollo de complicaciones en los primeros meses después del transplante de un órgano, especialmente cuando el paciente tiene lupus eritematoso sistémico. Esta paciente desarrolló un cuadro de fiebre intermitente, después de menos de 6 semanas de haber recibido un riñón cadavérico. No había evidencias de rechazo, y el régimen inmunosupresor era el usual. La lógica primer hipótesis diagnóstica en este tipo de pacientes es la infección; tanto el médico que atendió a la paciente, como el que discutió el caso pensaron en esta posibilidad inmediatamente. Muchos estudios fueron llevados a cabo para determinar si la paciente tenía una infección. Al principio, una infección por CMV pareció explicar todo. La paciente, que había sido negativa para CMV pre-transplante, y tenía una antigenemia positiva para CMV; más aún, el donante, había sido CMV positivo. El tratamiento con ganciclovir (1) erradicó no solo la fiebre sino también la antigenemia.
Una neoplasia relacionada a la inmunosupresión no fue considerada una hipótesis diagnóstica seria, ni siquiera después de que el médico tratante descubrió ganglios palpables en el cuello, debido a que la paciente había estado recibiendo inmunosupresores pocas semanas antes. Se pasó por alto, sin embargo, la terapia inmunosupresora previa al transplante, para controlar su glomerulonefritis lúpica. Cuando la paciente tuvo una recaída de la fiebre, después de la respuesta inicial al tratamiento antiviral, los ganglios del cuello habían aumentado su tamaño. Una biopsia de ganglio reveló la causa de la fiebre: linfoma de alto grado. Por lo tanto, esta paciente parece haber tenido 2 de las más serias complicaciones de la inmunosupresión preventiva de rechazo: infección primaria por CMV (2), y linfoma de células B. (3) La incidencia de trastornos linfoproliferativos después de un transplante de órganos va desde el 2 al 30%. (4,5,6) En los receptores de transplantes, estos trastornos son casi invariablemente de origen en células B, como pasó en esta paciente. Muchos de ellos están asociados a EBV, (7,8) que se replica en la orofaringe, donde infecta e inmortaliza a los linfocitos B. Después del transplante, el virus aumenta su proliferación, aumentando así, el número de linfocitos B infectados que pasan a la circulación. (9) La terapia inmunosupresora administrada a estos pacientes deteriora la actividad citotóxica de las células T anti-EBV, dificultando así la principal defensa contra las células B infectadas por EBV proliferantes. En el linfoma de Burkitt las células B infectadas con EBV se transforman en malignas; ellas exhiben una proliferación clonal, y anormalidades cromosómicas típicas. En contraste, las células infectadas con EBV en las enfermedades linfoproliferativas post transplante no son necesariamente transformadas, pero debido al efecto supresor de células-T, pueden proliferar anormalmente. (10) Esas células-B proliferantes pueden resultar en varios trastornos: un trastorno proliferativo policlonal de células-B, un trastorno proliferativo de células-B monoclonal pero polimórfico confinado a la orofaringe, un linfoma inmunoblástico de alto grado, como se encontró en esta paciente, y a veces, mieloma múltiple. Los linfomas de alto grado son trastornos proliferativos monoclonales, a menudo asociados a oncogenes, y usualmente ampliamente diseminados al momento del diagnóstico. (11) Las dos formas de trastornos linfoproliferativos monoclonales, usualmente contienen una forma simple de EBV, sugiriendo que una única célula B portadora del virus, es la causante del trastorno.
A pesar del reporte del patólogo de linfoma de alto grado (un trastorno usualmente caracterizado por un curso agresivo y rápida diseminación) la clave en este caso es la inmunosupresión. La experiencia muestra que los linfomas asociados con terapia inmunosupresora pueden involucionar o aún desaparecer si el régimen inmunosupresor es interrumpido. Sin embargo, sin la terapia inmunosupresora, se corre el riesgo de rechazo del transplante, con vuelta al requerimiento dialítico. A pesar de los riesgos de disminuir la inmunosupresión, o dejarla, la conducta a seguir, sin embargo, parece bastante clara. Si dejamos las cosas como están, es probable que el linfoma mate al paciente, cosa que no sucedería si suspendemos la inmunosupresión, aunque fracase el injerto. Además, como fue demostrado en este caso, la reducción, o la eliminación de la terapia inmunosupresora no necesariamente causa rechazo del injerto. En algunas series, (13) los linfomas post transplante con histología agresiva, en cinco pacientes respondieron, al menos temporariamente, a la reducción de la terapia inmunosupresora y al agregado de aciclovir. En otro estudio, la terapia inmunosupresora fue discontinuada en 23 de 26 pacientes, con el subsecuente tratamiento de acuerdo a si la enfemedad era local o sistémica. Para los linfomas locales se administró radioterapia, y se administró aciclovir para los linfomas sistémicos. El resultado fue la remisión completa en 30% de los pacientes.
El valor de la quimioterapia en los linfomas post transplante es controversial, (14,15,16) y hay poca información para guiar a los clínicos. No hay suficiente acuerdo de que un trastorno proliferativo monoclonal sea siempre agresivo. El caso que aquí se trata es un buen ejemplo: un linfoma que parecía agresivo, regresó cuando los médicos redujeron la terapia inmunosupresora, sin necesidad de quimioterapia. (12) Quizás la presencia de mutación en los oncogenes, o genes supresores tumorales puede ayudar a distinguir entre los trastornos linfoproliferativos post transplante que requieren quimioterapia, y los que remitirán después de reducir la inmunosupresión. (11) En este caso, los clínicos decidieron no usar quimioterapia por la posibilidad de tuberculosis en la biopsia de ganglio.
De el amplio universo de problemas diagnósticos y terapéuticos que un paciente como este presenta, hemos seleccionado un pequeño número de ellos, para ilustrar los principios de la toma de decisiones en tales casos. Otros aspectos, tales como por ejemplo la conducta en un paciente CMV negativo a quien se transplanta un riñón de un dador CMV positivo, los mecanismos del mantenimiento del injerto a pesar de la discontinuación de la terapia inmunosupresora, y el rol de los agentes antivirales en el tratamiento de los tumores relacionados al EBV, no son desarrollados aquí.
El desarrollo de un linfoma en un receptor de transplante con lupus eritematoso sistémico no es una situación de todos los días. Sin embargo, hoy día la terapia inmunosupresora es utilizada cada vez con más frecuencia en la práctica clínica para un amplio espectro de enfermedades, por lo que debemos estar atentos a las consecuencias no buscadas de estas terapias, y debemos saber como abordar viejas enfermedades tratadas con nuevas terapias. Aunque sepamos que fiebre alta y escalofrios no siempre son casuadas por una infección, la experiencia con esta paciente puede orientarnos a pensar en la posibilidad de neoplasia en un inmunosuprimido.


Traducción de:
The Girl with the Curl
Giuseppe Remuzzi, M.D., and Eliana Gotti, M.D.
Clinical problem-solving.
Volume 333:928-931 October 5, 1995 Number 14
The New England of Medicine


Conclusiones del Caso.

Esta paciente lúpica transplantada renal, con fiebre que comenzó 6 semanas después de recibir el injerto, plantea un ámbito adecuado para el repaso de las causas de fiebre prolongada en un paciente con inmunocompromiso.
Lógicamente en el caso de que el inmunocompromiso se deba a la administración de drogas tendientes a conservar un injerto, el approach diagnóstico debe ser rápido, y el tratamiento de la o de las probables causas debe ser instaurado sin dilaciones por dos motivos. El primero de ellos es la importancia que puede tener una infección oportunista librada a su evolución natural en un paciente inmunocomprometido, y el segundo, porque entre las causas posibles de fiebre, están el rechazo agudo del injerto. Por lo tanto es imperativo obtener información de la historia clínica y de los estudios complementarios lo más rápidamente posible para aumentar el nivel de inmunosupresión, en el caso de que el paciente esté cursando un fenómeno de rechazo, o establecer una adecuada cobertura antiinfecciosa en el caso de que la infección sea la responsable del cuadro.
La fiebre de origen tumoral es un “tercero en discordia” que se plantea en este contexto. Esta paciente tenía poco tiempo de transplantada para presentar un linfoma post transplante, pero sin embargo, ella había sido tratada con inmunosupresores desde hacía 3 años para controlar su glomerulonefritis lúpica.
Uno de los aspectos que se podrían destacar en el caso de esta paciente, es la trascendencia de un adecuado funcionamiento del sistema inmune tanto en la génesis del cáncer, como en el control del mismo una vez desencadenado el proceso proliferativo. No hay duda en este caso, de la relación causal del linfoma y la terapia inmunosupresora, así como tampoco hay dudas de que al disminuir el nivel de inmunosupresión, el sistema inmunológico de la paciene fue suficiente para controlar el proceso.
Visto de esta manera, la utilización de la quimioterapia en Oncología pareciera una forma rudimentaria de encarar el problema, que trata de erradicar la enfermedad a través de eliminar la proliferación monoclonal de células. Si en cambio pudiéramos desandar el camino de las mutaciones acumuladas, o de la pérdida de la vigilancia inmunológica, los tratamientos además de ser más efectivos, tendrían un basamento racional más adecuado.
Este caso pareciera ser un modelo perfecto de estrategia de "terapia" antineoplásica fisiopatológicamente racional.

Source Information
From the Ospedale Riuniti and the Mario Negri Institute for Pharmacological Research, Via Gavazzeni, 11, 24125 Bergamo, Italy, where reprint requests should be addressed to Dr. Remuzzi.
References
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Ateneo Hospital Pintos 10/03/2010. Síndrome de Fitz-Hugh-Curtis.

05/02/10
Paciente femenina de 33 años que consulta a la guardia de este Hospital por dolor abdominal localizado en hipocondrio derecho y fosa lumbar derecha, de 6 días de evolución, fiebre y disuria intermitente.
Hace 1 mes aproximadamente refiere haber concurrido a la guardia por sintomatología similar. En esa oportunidad se solicitaron urocultivo y ecografía renal cuyos resultados aporta en esta consulta

Urocultivo:
BGN > 10.5 UFL/ml
E.Coli
Antibiograma:
Sensible a: nitrofurantoina, cefotaxima, ceftazidima
(Resistencia: AMS, TMP-SMZ, gentamicina, ciprofloxacina.

Ecografía Renal y Ginecológica
Ambos riñones de forma, tamaño, relación seno-parenquimatosa y córticomedular conservadas, con pequeñas refringencias en ambos senos compatibles con microlitiasis y/o secuela de infección urinaria que no producen dilatación del sistema calicial en el momento del estudio. Probable doble sistema pielocalicial derecho.
Útero en situación indiferente, de tamaño y ecoestructura habitual.(7,3 X 3,1X4,2).Línea endometrial delgada , regular. Ovarios de dimensiones y características normales, con sendas imágenes redondeadas de contenido líquido de 3,3 cm der y 3 cm izq

(05/02/10)
Laboratorio
G Rojos: 3.670.000/mm3 Hb: 11.2 gr/dl Hto: 32,5% Plaquetas: 273.000/mm3
G Blancos: 10.200/mm3 (77% PMN)
Test de Embarazo: negativo
Función hepática, renal, amilasa, ionograma: valores normales.

Ecografía Abdominal: normal al momento del examen.
La paciente se interna con diagnóstico de ITU complicada + Anemia.
Inicia tratamiento con ceftazima EV.

Evolución
Luego de 48 -72 hs de tratamiento, la paciente evoluciona afebril, con descenso de G Blancos (6900/mm3) pero continúa con dolor en hipocondrio derecho , puntos ureterales ,fosa iliaca homolateral, que aumenta a la palpación profunda ,siendo de mayor intensidad a la descompresión y puño percusión + .

IC con Urología, Ginecología y Cirugía.

Se solicitó TAC de Abdomen
Presunción diagnóstica: EPI con adherencias (peri -hepatitis ?)
ATB empírico: ceftazidima + metronidazol + doxiciclina.
Luego se rota a Gentamicina+metronidazol

Interconsulta Ginecología.
FUM: 06/02/10 RM: regular
G1 P0 A1
Palpación Monomanual: S/p ; OCE cerrado
Palpación Bimanual: útero en AVF, no se palpan anexos.
Interconsulta Urología
TAC de Abdomen.
Hígado, vesícula vía biliar, páncreas, bazo, suprarrenales, riñones, retroperitoneo, grandes vasos, y aparato gastrointestinal de características normales.
Pelvis: impresiona líquido libre interasas y fondo de saco de Douglas, con edema de pared intestinal a nivel de ileon. Imágen líquida parauterina derecha de 2,5 cm que impresiona anexial. Se sugiere valorar por eco-transvaginal.

Ecografía Transvaginal
Útero en AVF de tamaño y ecoestructura habitual.
Línea endometrial delagada de trayecto regular.
En anexo derecho “imagen en rosquilla” por lo que se sugiere descartar embarazo tubario vs absceso tubario. Imagen redondeada de contenido líquido de 2,5 cm en ovario izquierdo.
Pequeña cantidad de líquido libre en fondo de saco de Douglas y parauterino derecho.

Laboratorio
G rojos: 4.000.000/mm3. Hg: 11,6 gr/dl. Hto: 36,3%
Test de embarazo: negativo.

Laparoscopía Exploradora
Se constata líquido libre abdominal, se toman muestra para cultivo; Útero en AVF de 7x6x5 cm. Trompas congestivas; Formación quística de 4x5 cm en anexo izquierdo ; Se realiza quistectomía segmentaria y se envía a anatomía patológica.
Se observan gran cantidad de adherencias entre el hígado y la pared adbominal “en cuerdas de violín” Impresión laparoscópica perihepatitis por síndrome de Fitz-Hugh-Curtis.

Anatomía Patológica.
Material: resección de ovario izquierdo
Macroscopía: formación quística de 3 cm abierta de pared esclerosa interior lisa
Diagnóstico:Cistoma seroso simple
Post- operatorio de evolución favorable, fue dada de alta con ATB y seguimiento por consultorios externos de Ginecología.

Diagnóstico Final:
Infección Ginecológica.
Síndrome de Fitz-Hugh-Curtis.
Quiste de Ovario.


Conclusión del Ateneo.
Esta paciente de 33 años cursó un cuadro de infección urinaria por E coli, asociado probablemente a infección ginecológica, caracterizada por síndrome ureteral agudo, que cursaron sin tratamiento, ya que la paciente se hizo los estudios solicitados por guardia pero no retornó a la consulta sino hasta aproximadamente 1 mes después.
En la consulta llamaba la atención el intenso dolor en cuadrante superior derecho del abdomen, espontáneo y sobre todo a la palpación, lo que dificultaba hasta la respiración y los movimientos.
Se trató el cuadro inicialmente como una pielonefritis con lo que desapareció el cuadro febril, pero persistió el síndrome doloroso en región subhepática.
Con el hallazgo de la ecografía transvaginal consistente con infección en relación a trompa derecha, el antecedente de presunta uretritis de 1 mes de evolución se indicó laparoscopía con diagnóstico presuntivo de síndrome de Fitz.Hugh-Curtis de evolución subaguda/crónica. No se pudo realizar un correcto examen ginecológico con toma de muestras para cultivos ya que la paciente estaba menstruando durante la internación.
Los cultivos del líquido abdominal tomados durante la laparsocopía fueron negativos, haciendo la aclaración de que la paciente se encontraba desde hacía varios días con triple esquema ceftazidima-metronidazol-doxiciclina.
El hallazgo de la laparoscopía, de adherencias “en cuerdas de violín” confirmaron el síndrome de Fitz-Hugh-Curtis en etapa crónica.
No se pudo determinar etiología aunque sospechamos Chlamydia trachomatis, dado la respuesta espectacular al agregado de doxiciclina.


Síndrome de Fitz- Hugh-Curtis.


El síndrome de Fitz-Hugh-Curtis (SFHC) fue descripto por dichos autores en el año 1920 y consiste en un cuadro doloroso en el cuadrante superior derecho del abdomen, ocasionado por una inflamación de la cápsula hepática (“Glissonitis”) o el diafragma, secundaria a infección ascendente desde una enfermedad pélvica inflamatoria (EPI).
Descripto inicialmente asociado a Neisseria gonorrhoeae, la causa prevalente hoy es la infección por Chlamydia trachomatis en una relación de 5 a 1.
La infección asciende desde la pelvis hasta la cápsula hepática y el diafragma, probablemente a través del líquido intraabdominal ascendiendo por el espacio parieto-cólico derecho hasta los espacios subfrénico, y subhepático.

Frecuencia
La frecuencia estimada es de entre 15% a 30% de las pacientes con EPI.

Sexo.
Generalmente femenina aunque hay algunos casos descriptos en hombres.

Manifestaciones Clínicas
El SFHC cursa por dos etapas llamadas aguda y crónica

Fase Aguda.
Se inicia en forma aguda, con intenso dolor en el hipocondrio derecho, predominantemente en el reborde hepático inferior. En ocasiones se irradia al hombro derecho. Tiene algunas características pleuríticas, aumenta con la tos, el estornudo, con la maniobra de Valsalva, y con todas las maniobras que aumenten la presión intraabdominal, o con los movimientos.
Puede haber náuseas, vómitos, hipo, escalofrios, fiebre, sudoración, cefalea, y malestar general.
Puede haber simultáneamente síntomas de EPI , aunque no están necesariamente presentes.

Fase Crónica.
Se caracteriza por persistencia del dolor aunque generalmente de menor intensidad asociado a la disminución del resto de los síntomas de la etapa aguda.

Examen Físico.
Si no existe una sintomatología de EPI simultáneamente al SFHC el diagnóstico es difícil y se realiza por exclusión de otras causas.
No hay elementos típicos o patognomónicos en el examen físico. El diagnóstico es inferido por los síntomas y los cultivos positivos para gonococo o chlamydia.
La auscultación de la región del borde hepático puede revelar un frote.

Causas
Como se dijo el SFHC puede ser causado por infección por C trachomatis o N gonorrhoeae


Diagnóstico Diferencial
Puede confundir por el tipo y la localización del dolor con un sinnúmero de entidades médicas. Su similitud con la colecistitis aguda ha hecho que algunos la denominen “seudocolecistitis”. También se puede confundir con apendicitis aguda, colelitiasis, hepatitis viral, cólico renal, pancreatitis aguda o crónica, neumonía, embolia pulmonar, carcinoma adrenal, trauma abdominal, embarazo ectópico, pielonefritis, pileflebitis, peritonitis, absceso subfrénico.

Laboratorio.
Los estudios de laboratorio tienden a confirmar EPI. Se deben realizar cultivos de flujo cervical para gonorrea o chlamydia.
Suele haber un recuento de glóbulos blancos elevados con neutrofilia y desviación a la izquierda, y eritrosedimentación acelerada.
El hepatograma no suele estar alterado ya que el SFHC no afecta el parénquima hepático.
El laboratorio sirve también para descartar otras situaciones. Por ello se solicitan amilasa y lipasa para descartar pancreatitis, o enfermedad biliar, enzimas hepáticas para descartar hepatitis, análisis de orina y urocultivos para descartar infecciones de la vía urinaria y urolitiasis, SOMF para descartar perforación de úlcera péptica.

Imágenes.

Ultrasonografía. A veces pueden verse las adherencias que indican lesiones perihepáticas, sobre todo en presencia de líquido abdominal.

TAC. Es útil para detectar colecciones intraabdominales, y ayuda en la exclusión de otras patologías.

Radiografía de Tórax.
El hemidiafragma derecho puede estar elevado.
Ayuda en la exclusión de neumoperitoneo.

Procedimientos.

Laparoscopía Diagnóstica.
Es el gold standard para establecer el diagnóstico.
La mayoría de los diagnósticos se realizan después de la visualización directa de la cápsula hepática. Durante la fase aguda, se observa inflamación del peritoneo y de la cápsula hepática, con un exudado grisáceo y descamativo o granular.
Durante la fase crónica se ven las adherencias clásicas en “cuerdas de violín” desde la cápsula hepática hasta la pared abdominal o hasta el diafragma. (imagen)

Imagen. Típicas adherencias en “cuerdas de violín” ("Violin-string" adhesions”) del SFHC crónico.

Tratamiento
Los ATB son la piedra angular del tratamiento del SFHC, el mismo es el mismo que el de la EPI.
En general el tratamiento puede ser realizado en forma ambulatoria, excepto que la paciente sea HIV positiva, que exista absceso tubo-ovárico, que presente náuseas o vómitos que dificulten la ingesta de ATB o la correcta hidratación oral, en caso de embarazo, o en caso de fracaso de tratamiento ambulatorio.

Tratamiento Quirúrgico
La laparoscopía es el gold standard diagnóstico.
La lisis de las adherencias para aliviar el dolor es discutible.




Fuente
Suzanne Moore Shepherd, MD, MS, DTM&H, FACEP, FAAEM, Associate Professor, Department of Emergency Medicine, Hospital of the University of Pennsylvania; Director of Education and Research, PENN Travel Medicine.

Presentó la Dra. María de los Ángeles Pomilio.
Residente de Clínica Médica Segundo Año.
Hospital Municipal de Azul.

Mujer de 56 Años con Vértigo y Ataxia Rápidamente Progresivos.

Una mujer de 56 años fue admitida en el hospital debido a vértigo y ataxia rápidamente progresivos.
La paciente había estado bien hasta hacía aproximedamente 10 semanas antes de la admisión, cuando comenzó a presentar mareos ocasionales y náuseas, seguido durante las siguientes semanas por incremento del vértigo posicional y vómitos severos. Se administraron agentes antieméticos, con lo cual se resolvieron los vómitos, y mejoraron los mareos. Posteriormente se instalan palabra arrastrada, ataxia rápidamente progresiva, y dificultad en la marcha.
Aproximadamente 6 semanas antes de la internación, la paciente vió a un clínico en otro hospital. Se le realizó una RMN de cráneo que mostró una señal aumentada en T2 en la suatancia blanca periventricular que se interpretó como isquemia o desmielinización. Una TAC de cerebro no mostró lesiones. Se inició terapia con warfarina que fue rápidamente suspendida debido a que los estudios de coagulación arrojaron resultados supraterapéuticos. Se le infundió plasma fresco congelado, y los resultados de los tests de coagulación volvieron a lo normal. Un test para anticoagulante lúpico fue negativo Un estudio completo de sangre, nivel de proteínas séricas, electrolitos, calcio, fósforo, y resultados de tests hepáticos y renales fueron todos normales. Una punción lumbar reveló una presión normal de apertura; los resultados de los análisis del líquido cefalorraquídeo se muestran en la Tabla 1. No se vieron microorganismos en las tinciones ni en los cultivos; un test de antígeno criptocóccico, y una PCR para virus del herpes simplex fueron ambos negativos. Tests para HIV 1 y 2, FAN, y VDRL fueron negativos.

Tabla 1. Resultados del test de Líquido Cefalorraquídeo.

Clickear sobre la Tabla para ampliarla.







Una semana más tarde, una segunda RMN mostró una nueva, y pequeña área linear de aumento de la señal en la región de la protuberancia en FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery). Una angio RMN de las arterias carótidas reveló una variante anatómica de la arteria vertebral izquierda, leves irregularidades de la arteria basilar sin evidencias de oclusión, y menos de 15% de estenosis de las arterias carótidas. Un curso de tratamiento de 3 días con altas dosis de metilprednisolona fue administrado, seguido por un descenso lento de la dosis, sin obtener mejoría.
Aproximadamente 3 semanas antes de la internación, la paciente fue evaluada en un consultorio de neurología en otro hospital. En el examen ella estaba sentada en una silla de ruedas y tenía un temblor de cabeza y cuello, hipoafectividad, y una palabra severamente disártrica. Ella estaba alerta y orientada, con alguna dificultad en llevar a cabo órdenes en múltiples pasos. Los tests visuales revelaron seguimiento disminuído, y movimientos sacádicos. Los movimientos alternantes de las manos estaban severamente enlentecidos, había leve debilidad flexora en la cadera y paratonía; la fuerza y el tono muscular eran normales. El test dedo-nariz reveló severa dismetría bilateralmente, y el test talón rodilla no pudo ser llevado a cabo. La paciente era incapaz de caminar. Los reflejos eran normales.
Una semana antes de la internación, una TAC de tórax reveló un mínimo engrosamiento pleural en el pulmón derecho, bandas de atelectasias subsegmentarias o fibrosis en el seno costofrénico posterior derecho, y una cisura oblicua en el pulmón izquierdo. La mamografía y la TAC de abdomen y pelvis no mostraron anormalidades.
Una semana más tarde, la paciente vió a un neurólogo de este hospital. Sus síntomas neurológicos se habían mantenido estables las 2 semanas previas.
Ella tenía hipertensión e hipercolesterolemia. Sus antecedentes médicos incluían un antecedente de otitis media, 7 años antes, y ligadura de trompas bilateralmente. No tomaba alcohol, y había dejado de fumar 20 años antes. Estaba casada, y tnía una hija de 35 años en buen estado de salud. Su madre había tenido cáncer de mama en su octava década, y su padre tenía enfermedad de Parkinson. No había antecedentes familiares de esclerosis múltiple. Sus medicamentos incluían atorvastatin, aspirina, hidroclorotiazida, con prometazina según necesidad para los mareos.
Los signos vitales eran normales. La paciente estaba alerta y orientada, con temblores y tartamudeo en su discurso. El score del Mini-Mental State Examination fue de 27 (el score más alto posible es 30), con pérdida de puntos en cálculo y en recordar 2 de 3 objetos a los 5 minutos de habérselos nombrado. Había dificultad en la pronunciación de la letra K, y el reflejo deglutorio estaba disminuído. El primer nervio craneal (olfatorio) no fue testeado; los nervios craneales II a VII estaban intactos. El examen motor y de sensibilidad eran normales; los reflejos estaban 2+ a 3+ en forma generalizada. Había una marcada dismetría y disdiadococinesia en los brazos, y había dificultad con la amplitud y velocidad de los movimientos finos de los dedos y con el control de los movimientos durante el examen de la fuerza. El examen de las piernas reveló dismetría. La paciente era incapaz de mantenerse parada a menos que tuviese ayuda, y era incapaz de caminar. No había respuesta a la estimulación plantar. El resto del examen físico era normal.
La paciente fue admitida a este hospital ese día. Un análisis completo de sangre, tiempo de protrombina y tiempo parcial de tromboplastina, tests de función hepática y renales , y niveles séricos de electrolitos, inmunoglobulinas, CA 125, CA19-9, CEA, tiroxina, TSH fueron normales; quedaron pendientes otros resultados adicionales.
En el 2º día de internación, una RMN reveló una masa, de 12 mm de diámetro en la región inferior de la mama izquierda. Una TAC tóraco abdominal mostró cambios grasos focales en el hígado, y un nódulo de 11 mm de diámetro en la glándula adrenal izquierda que impresionaba como adenoma; no se vieron otras anormalidades.

Una ecografía de pelvis no mostró alteraciones.
El 4º día de internación, una RMN de cerebro mostró moderada pérdida de volumen en hemisferios cerebelosos sin evidencias de señales anormales en T2, o en la difusión. Había múltiples focos de hiperintensidad en T2 en la sustancia blanca, con un sutil realce con gadolinio en la corona radiata derecha. Dos días más tarde, un PET scan (positron-emission tomographic) mostró focos hipermetabólicos en ambas axilas, y en una vértebra dorsal baja, aproximadamente D10. Sin embargo, una revisión de la TAC de tórax obtenida antes en esta misma hospitalización, no mostró masas o adenopatías en las regiones axilares. La electroforesis proteica sérica reveló un patrón anormal, con una banda de muy baja concentración, identificada como un componente M (monoclonal) de IgG kappa. En el 7º día de hospital, una biopsia de una masa sólida hiperecoica de la mama izquierda, llevada a cabo bajo control ultrasonográfico, reveló tejido mamario atrófico sin células malignas. Al día siguiente, una biopsia escisional de la lesión de la mama izquierda reveló un fibroadenoma mixoide, sin evidencias de cáncer.
Ese mismo día se recibió el resultado de un test, que fue diagnóstico.

Diagnóstico Diferencial:

Dr. Josep Dalmau: Puedo ver los estudios de imágenes?

Dr. R. Gilberto Gonzalez: La RMN obtenida en la internación de la paciente en este hospital reveló evidencias de atrofia cerebelosa y del tronco cerebral, con señales anormales en la sustancia blanca. Una imagen sagital en la línea media en T1 del cerebro (Figura 1 A) muestra atrofia del vermis cerebeloso con cisuras prominentes. Imágenes en T2 a través de la fosa posterior mostró pérdida de tejido en el cerebelo, con expansión del líquido cefalorraquídeo a la fosa posterior, y agrandamiento del cuarto ventrículo. Los hemisferios cerebelosos, vermis, y protuberancia eran pequeños. En el cerebro, habían focos dispersos de hiperintensidad en T2 en la sustancia blanca subcortical. La anormalidad de señal más grande era un foco de 8 mm de diámetro en la corona radiata que mostraba un sutil realce de las imágenes obtenidas después de la administración de material de contraste.

Figura 1. Estudio de Imágenes.
Una RMN sagital en T1 (Panel A) muestra atrofia del vermis cerebeloso (flecha). Un PET obtenido después de la administración de 18F-fluorodeoxiglucosa (Panel B) muestra un pequeño foco de captación en axila izquierda y uno levemente más grande en axila derecha (flecha). Un PET de seguimiento obtenido 4 meses más tarde (Panel C) muestra una captación anormal del trazador en la región de la axila derecha y pared torácica (flecha).

Un PET scan con 18F-fluorodeoxiglucosa obtenido el sexto día mostró tres focos anormales, uno en cada axila (Figura 1 B) y el tercero en una vértebra dorsal, aproximadamente D10.
Dr. Dalmau: En esta paciente adulta, sin antecedentes de inmunodeficiencia, el desarrollo subagudo de un síndrome predominantemente cerebeloso con alteraciones inflamatorias en el líquido cefalorraquídeo con focos hipermetabólicos en un PET scan corporal total estrecha la lista de diagnósticos diferenciales a unos pocos trastornos. Los diagnósticos que podrían haber sido considerados antes del PET se muestran en la Tabla 2. La ausencia de alcoholismo y deficiencias nutricionales, el curso rápido de la enfermedad, los hallazgos inflamatorios en el líquido cefalorraquídeo, los cambios atróficos en las regiones sintomáticas de la RMN, y los hallazgos del PET, solos o en combinación, descartan la mayoría de esos trastornos.

Tabla 2. Causas Posibles de Ataxia Cerebelosa Rápidamente Progresiva en Pacientes Inmunocompetentes.

Enfermedad Cerebrovascular.
El desarrollo rápido de disartria y ataxia y la presencia de factores de riesgo para enfermedad cerebrovascular, sugirieron inicialmente stroke en el sistema vértebro-basilar. Se comenzó un tratamiento con warfarina, pero se notó un efecto supraterapéutico por lo que se suspendió este tratamiento. Se descartó la presencia de un anticoagulante lúpico. Estos hallazgos no descartan la posibilidad de una tendencia subclínica a la fibrinolisis, que ocurre en algunas condiciones malignas. (1) En esta paciente, el resultado de la angio-RMN descartó oclusión vascular, y los hallazgos en el líquido cefalorraquídeo sugieren otras causas en lugar de stroke.

Enfermedades Desmielinizantes.
La paciente fue tratada con corticosteroides, probablemente debido a que se pensó en enfermedad desmielinizante. Los pacientes con esclerosis múltiple, tienen un promedio de edad al momento del diagnóstico, de 30 años. Esta mujer tiene 56 años, y no tiene antecedentes de déficits neurológicos, ni visuales. Los hallazgos en la RMN en T2 son más sugestivos de enfermedad isquémica de pequeños vasos. El nivel elevado de proteína básica de mielina en el líquido cefalorraquídeo, puede ocurrir en diversos trastornos además de la esclerosis múltiple (2), y puede ocurrir también en síndromes paraneoplásicos. Este hallazgo, asociado a la mala respuesta a los corticoides no sostiene el diagnóstico de esclerosis múltiple.

Sarcoidosis.
La sarcoidosis debe ser incluída en la lista de diagnósticos diferenciales. Sin embargo, los síntomas de sarcoidosis no son tan agudos como los de esta paciente, y los nervios craneales, las meninges basales, el hipotálamo, y la región pituitaria están comprometidos frecuentemente en la sarcoidosis, y no es el caso de esta paciente. Una TAC de tórax es anormal en 60 a 70% de los pacientes con sarcoidosis. En esta paciente, la ausencia de tales hallazgos, y el nivel normal de enzima convertidora de angiotensina en el líquido cefalorraquídeo, argumentan contra el diagnóstico de sarcoidosis. (3)

Síndromes Paraneoplásicos que afectan el Sistema Nervioso Central.
Yo sospecho que esta paciente tiene una complicación neurológica de un cáncer. El compromiso metastásico del sistema nervioso central es improbable, dada la ausencia de alteraciones que realcen con contraste en fosa posterior. Tumores raros tales como linfomas intravasculares (4), y las llamadas “encefalitis carcinomatosas” causadas por metástasis miliares (5) pueden no presentar realce con contraste en las imágenes ni efecto de masa, pero el síndrome predominantemente cerebeloso en esta paciente, asociado a las alteraciones del líquido cefalorraquídeo no sostienen estos diagnósticos.
Los trastornos paraneoplásicos pueden afectar cualquier parte del sistema nervioso central, y son considerados inmuno-mediados. (6) La probabilidad de que un trastorno sea paraneoplásico depende del síndrome clínico del paciente (por ejemplo degeneración cerebelosa, o encefalitis límbica), y de que se detecten anticuerpos, y por supuesto un tumor. (7) En el 60% de los pacientes con trastornos paraneoplásicos, los síntomas neurológicos preceden al diagnóstico de cáncer; la ausencia de cáncer conocido en esta paciente es por lo tanto, típica. Se ha postulado la hipótesis de que la respuesta inmune antitumoral pueda contribuir al escaso desarrollo del tumor original y a su pequeño tamaño, lo que dificulta su detección. (8)La combinación de TAC y PET facilitan la detección de esos tumores. (9)

Características Inmunológicas de los Síndromes Paraneoplásicos.
Las respuestas inmunes asociadas a los síndromes paraneoplásicos se muestran en la Tabla 3. Los anticuerpos parecen ser necesarios pero no suficientes para causar disfunción neurológica, y la respuesta de las células T está también involucrada. (10,11,12) En esta paciente, la identificación de cualquiera de los anticuerpos listados en la Tabla 3 confirmaría el diagnóstico de síndrome paraneoplásico; dependiendo del anticuerpo identificado, este hallazgo dirigiría la búsqueda del tumor. (6) En aproximadamente 40% de los pacientes, no se identifican anticuerpos. (13)

Tabla 3. Anticuerpos Asociados con Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica

Características Clínicas de la Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica.
El desarrollo de degeneración cerebelosa paraneoplásica es usualmente rápida, llevando al paciente a una severa discapacidad en el término de días a semanas. (14) La presentación de esta paciente es típica, comenzando con mareos, vértigo, y náuseas que pueden sugerir un problema vestibular periférico. Esos síntomas son seguidos de ataxia de tronco y miembros, oscilopsia (sensación subjetiva de que los objetos se mueven) variable, visión borrosa, diplopia, nistagmo, disartria, temblor, y a veces disfagia. Las alteraciones oculomotoras pueden ser complejas debido a que siempre hay algún grado de compromiso del tronco cerebral en los estudios de autopsias. (15) Las características clínicas en esta paciente indican disfunción cerebelosa predominante; la alteración del reflejo faríngeo sin otras alteraciones de los nervios craneales sugiere compromiso leve del tronco cerebral. Leves déficits cognitivos y de la memorias, detectados durante el examen, ocurren en 20% de los pacientes con degeneración cerebelosa paraneoplásica. (14)
Las alteraciones en el líquido cefalorraquídeo son sugestivas de proceso inflamatorio o inmunomediado; alteraciones similares se encuentran en pacientes con degeneración cerebelosa paraneoplásica. Los anticuerpos paraneoplásicos antineuronales nucleares (anticuerpos anti-Hu y anti-Ri) no fueron detectados en el líquido cefalorraquídeo de esta paciente; no sabemos si se hicieron tests para otros anticuerpos en esta paciente.
Los dos anticuerpos que tienen mayor especificidad para disfunción cerebelosa son los anticuerpos anti Yo (16,17) y anti Tr. (18) El resto de los anticuerpos listados en la Tabla 3 están asociados con síndromes que frecuentemente afectan otras áreas del sistema nervioso además del cerebelo, o son raramente detectados en pacientes con síndromes paraneoplásicos (por ejemplo mGluR1).
En la mayoría de los pacientes con síndromes degeneración cerebelosa paraneoplásica, la RMN es normal en estadios tempranos, como ocurrió en este caso. (13,14,16,19) La alteración en el FLAIR en tronco cerebral puede estar relacionada con inflamación transitoria, que ocurre en el hipocampo en pacientes con encefalitis límbica. (20) EL realce sutil en la corona radiata sugiere telangiectasia, y las alteraciones en T2 son probablemente hallazgos inespecíficos de enfermedad isquémica de pequeños vasos.

Tumores Asociados a Síndromes Paraneoplásicos del Sistema Nervioso Central.
Que neoplasia es responsable de la enfermedad de esta paciente? A su edad, los tumores más frecuentemente asociados a degeneración cerebelosa son: el cáncer de ovario, mama, pulmón y linfoma. (13,14,16,19) La ausencia de síntomas abdominales, los resultados negativos de los marcadores tumorales, y la distribución de los hallazgos del PET scan, no son sugestivos de cáncer de ovario. La paciente tiene familiar de cáncer de mama, y existe una débil evidencia de que un fibroadenoma de mama sea un factor de riesgo para cáncer. (21) Sin embargo, el compromiso axilar bilateral y una metástasis en D10 serían una inusual presentación de un cáncer de mama. Un pequeño foco de captación de 18 F-fluorodeoxiglucosa en la axila en el lado de la inyección de dicho material radiactivo, puede ocasionar una infiltración radiactiva que puede ocasionar resultados falsos positivos. (22)
El cáncer de pulmón, particularmente el cáncer de pequeñas células, es el cáncer que más frecuentemente se asocia a síndromes paraneoplásicos del sistema nervioso central. Esos síndromes pueden manifestarse por disfunción cerebelosa, que puede mantenerse aisladamente o progresar al compromiso de otras partes del sistema nervioso central (encefalomielitis) y a menudo se asocia a anticuerpos anti-Hu. (23) Alrededor del 40% de los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas y degeneración cerebelosa sin anticuerpos anti-Hu, tienen anticuerpos contra los canales de calcio disparados por voltaje, que también están presentes en el síndrome miasteniforme de Eaton-Lambert. (24) Excepto por leve debilidad proximal en las piernas, esta paciente no tuvo síntomas sugestivos de síndrome de Eaton-Lambert. El antecedente remoto de tabaquismo, la ausencia de alteraciones en el pulmón y en el mediastino en el PET scan, y la ausencia de anticuerpos anti-Hu hacen que el diagnóstico cáncer de pulmón sea muy improbable.
Los linfomas son los siguientes tumores más frecuentes asociados a degeneración cerebelosa paraneoplásica. La distribución de los hallazgos del PET y la presencia de un componente M IgG kappa puede sugerir linfoma no-Hodgkin, aunque este último hallazgo sucede en 1% de la población sana. Una gamapatía monoclonal IgG es típica de mieloma múltiple, pero este tumor, raramente está asociado a degeneración cerebelosa, y no afecta ganglios axilares. Los pacientes con degeneración cerebelosa y linfoma de Hodgkin tienen anticuerpos anti-Tr, (18)mientras que aquellos con linfomas no-Hodgkin raramente tienen algún anticuerpo de los que se conocen que producen degeneración cerebelosa paraneoplásica. (25) Además, de la degeneración cerebelosa, esta paciente puede haber tenido coagulopatía paraneoplásica que contribuyó al efecto supraterapéutico de la warfarina. La coagulopatía puede ocurrir en asociación con diversos tipos de cáncer o neoplasias de células-B. (1) El nivel sérico de LDH en esta paciente no está detallado, pero un nivel elevado apoyaría el diagnóstico de linfoma.

Resumen.
Creo que el diagnóstico en este caso es un síndrome paraneoplásico con degeneración cerebelosa predominante. El cáncer de mama asociado a anticuerpos anti-Yo sería mi primer diagnóstico. El procedimiento diagnóstico probablemente sea una biopsia de la lesión de la axila derecha o de la lesión del cuerpo vetebral de D10 detectado por PET scan.

Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Dr. Batchelor, podría usted resumirnos su opinión, y decirnos que tests adicionales fueron realizados?

Dr. Tracy T. Batchelor (Neuro-oncología): En esta paciente, se sospechó fuertemente el diagnóstico de degeneración cerebelosa. Se recibió el resultado del test de anticuerpos anti-Yo llevado a cabo en el primer hospital, siendo su resultado positivo. Nosotros repetimos el panel de anticuerpos paraneoplásicos.

Diagnóstico Clínico.
Síndrome paraneoplásico con degeneración cerebelosa predominante.

Diagnóstico del Dr. Josep Dalmau.

Síndrome paraneoplásico con degeneración cerebelosa paraneoplásica, probablemente asociados a anticuerpos anti-Yo y cáncer de mama primario.

Discusión Patológica

Dr. Batchelor: Una batería de tests para anticuerpos MaTa, CV2/CRMP5, anticuerpos antineuronal nuclear (Hu, Ri), anticuerpos anti-CAR, y anticuerpos anti canales de calcio activados por voltaje (asociados al síndrome miasteniforme de Eaton-Lambert) se recibieron del laboratorio, siendo todos ellos negativos. Un test para anticuerpos anti células de Purkinje (Yo) fue positivo.
Un ensayo de 5 días de inmunoglobulinas intravenosas no condujo a mejoramiento en la condición neurológica de la paciente, y fue dada de alta a un centro de rehabilitación el día 12. Dada la preocupación por un cáncer de ovario oculto, se llevó a cabo una histerectomía laparoscópica con salpingo-ooforectomía fueron llevadas a cabo dos meses después del alta; no se encontró tumor maligno. Nosotros repetimos entonces la TAC y el PET scan.

Dr. Gonzalez: Un PET scan obtenido 4 meses después del PET inicial reveló anormalidades en la axila derecha y pared torácica. (Figura 1 C). Había todavía una anormalidad en la vértebra D10. La axila izquierda no mostraba alteraciones. La TAC mostró la presencia de un ganglio aumentado de tamaño, de 1,4 cm de diámetro en la axila derecha, que realzaba con la inyección del material de contraste.

Dr. Melinda F. Lerwill: La escisión de un ganglio axilar derecho reveló una neoplasia maligna pobremente diferenciada (Figura 2A); las células malignas eran grandes, con abundante citoplasma eosinofílico, y marcado pleomorfismo nuclear (Figura 2 B). El diagnóstico diferencial incluía carcinoma, linfoma y melanoma.
Los estudios inmunohistoquímicos mostraron que las células tumorales eran positivas para citoqueratina, sosteniendo el diagnóstico de carcinoma, y negativos para el marcador linfoide antígeno común leucocitario y el marcador de melanoma S-100. Las células tumorales eran positivas para citoqueratina 7, y negativas para citoqueratina 20, un perfil común a carcinomas de sitios diversos, incluyendo mama, pulmón, y ovario. Las células eran difusamente positivas para la “proteína del fluido de la enfermedad quística” (GCDFP-15) (Gross cystic disease fluid protein-15 ) (Figura 2C), un marcador de diferenciación apócrina, que se expresa en 62 a 77% de los carcinomas de mama, así como de glándulas salivales y tumores anexiales de piel. (26)
La proteína del fluido de la enfermedad quística-15 es sólo raramente positivo en otros cánceres, y es por lo tanto un marcador fuertemente específico de cáncer originado en mama, habiendo descartado tumor en glándulas salivales y anexos cutáneos.
Una conjunción de cuadro clínico, y hallazgos inmunohistoquímicos en este caso sostienen el diagnóstico de carcinoma de mama metastásico. El tumor no expresaba ni receptores de estrógenos ni de progesterona, pero mostraban sobreexpresión 3+ de Her-2/neu (Figura 2D).




Figura 2. Biopsia de Ganglio Axilar Mostrando Compromiso Tumoral Difuso.
La mayor parte de la arquitectura del ganglio está borrada por un infiltrado difuso de células tumorales grandes (Panel A, hematoxilina y eosina). Las células tumorales tienen abundante citoplasma eosinofílico, núcleos pleomórficos, y macronucléolos (Panel B, hematoxilinay eosina).
Ocasionales células contienen vacuolas intracitopasmáticas (Panel B flecha), aumentando la posibilidad de que la células contengan mucina y sugiriendo el diagnóstico de carcinoma metastásico. Las células tumorales muestran tinción citoplasmática difusa para la proteína del fluido de la enfermedad quística-15 (Panel C, tinción de inmunoperoxidasa para proteína del fluido de la enfermedad quística-15), hallazgo visto en mama, glándulas salivales, y cánceres anexiales de piel). La mayoría de las células tumorales muestran fuerte tinción de inmunoperoxidasa para HER-2/neu, constituyendo un score 3+ de sobreexpresión (Panel D).


Menos de 1% de las pacientes con cáncer de mama se presentan con metástasis axilares como primer manifestación de enfermedad. (27) La evaluación clínica y radiográfica de las mamas, a menudo no muestra alteraciones en estas pacientes, aún con el uso de RMN. (27,28) Un carcinoma primario, es detectado en el examen patológico de la mama en 50 a 80% de los casos, (27) a veces meses a años después de que las metástasis axilares son detectadas. En casi dos tercios de los casos en que las metástasis axilares son la primer indicación de cáncer de mama, el carcinoma es pobremente diferenciadado, tiene un patrón de crecimiento difuso, y está compuesto por abundantes células grandes con abundante citoplasma eosinofílico, núcleos pleomórficos, y macronucléolos, todos hallazgos presentados por el tumor de esta paciente. (29)

Dr. Harris: Dr. Schmahmann, podría comentarnos la evolución de esta paciente?

Dr. Jeremy D. Schmahmann (Neurología): Yo ví a esta paciente durante su primera admisión, y la noté golpeada por el deterioro mental combinado con déficit cambiantes en la esfera de la memoria, disminución de la fluidez verbal, limitación del aprendizaje verbal y memoria inmediata afectada con apatía. Dado el componente cerebeloso, la presencia de anticuerpos anti-Yo, y la ausencia de afectación demostrada de los hemisferios cerebrales, yo interpreté el cuadro como un síndrome cognitivo afectivo cerebeloso. (30) Este trastorno neuroconductual se caracteriza por déficits en la performance de las esferas ejecutiva, visuo-espacial, y lingüística, con desorden en la regulación del afecto. El tratamiento con sertralina mejoraron el humor y el comportamiento. El reconocimiento de el síndrome cognitivo afectivo cerebeloso en este caso fue así clínicamente relevante, ya que el tratamiento del mismo permitió mejorar su calidad de vida.

Dr. David P. Ryan (Oncología-Médica): Los marcadores tumorales fueron repetidos; el nivel de CA 15-3 fue de 45 U/ml (normal 0 a 30), y el nivel de CEA fue de 14,8 ng/ml (normal menos de 3,4). Se repitió la RMN que mostró pérdida progresiva de volumen cerebeloso. La paciente fue tratada con vinorelbina y trastuzumab por 6 meses. El seguimiento por TAC mostró regresión completa de las alteraciones de la axila y de la pared torácica, sin nueva enfermedad metastásica; los niveles de los marcadores tumorales volvieron a sus valores normales. Sin embargo, el status neurológico de la paciente se mantuvo sin cambios. Dos años más tarde del comienzo de sus síntomas, ella permanecía libre de cáncer, aunque su status neurológico no mejoró, aunque no se deterioró más.

Un clínico: El tumor de estos pacientes expresan antígeno Yo?

Dr. Dalmau: Si, el tumor en pacientes con anticuerpos anti-Yo expresan antígeno Yo. (31)

Dr. Robert H. Brown, Jr. (Neurología): Cuales son las proteínas a los que el anticuerpo está dirigido? Hay alguna correlación entre la distribución en sistema nervioso central y el fenotipo del síndrome paraneoplásico?

Dr. Dalmau: En la mayoría de estos síndromes, los antígenos han sido identificados, y los genes clonados. (32) El antígeno Yo es una proteína citoplasmática llamada CDR2 que interactúa con c-Myc. La proteína es expresada predominantemente en las células de Purkinje del cerebelo, y las grandes neuronas del tronco cerebral. Hay estudios que sugieren que CDR2 secuestra a c-Myc en el citoplasma, y down-regula su actividad. La disrupción de esta interacción por los anticuepos anti-Yo puede aumentar la actividad de c-Myc, llevando a la apoptosis de las células de Purkinje. Los anticuerpos pueden por lo tanto jugar un rol patogémico inicial, aunque se cree que las células T son responsables de la respuesta inmune y el factor patogénico fundamental en la degeneración neuronal. (33)

Diagnóstico Anatómico.
Degeneración cerebelosa paraneoplásica debida a anticuerpos anti-Yo.
Carcinoma pobremente diferenciado, afectando ganglio de axila derecha, consistente con metástasis de cáncer primario de mama (receptor estrogénico y de progesterona negativos, con sobreexpresión de HER2/neu).

Traducción de:
Case 4-2007 — "A 56-Year-Old Woman with Rapidly Progressive Vertigo and Ataxia"
Josep Dalmau, M.D., Ph.D., R. Gilberto Gonzalez, M.D., Ph.D., and Melinda F. Lerwill, M.D
Volume 356:612-620 February 8, 2007 Number 6
The New England Journal of Medicine



CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL

Fuente.
From the Division of Neuro-oncology, Department of Neurology, Hospital of the University of Pennsylvania, University of Pennsylvania, Philadelphia (J.D.); the Departments of Radiology (R.G.G.) and Pathology (M.F.L.), Massachusetts General Hospital, Boston; and the Departments of Radiology (R.G.G.) and Pathology (M.F.L.), Harvard Medical School, Boston.


Conclusiones del Caso
Esta mujer de 56 años en buen estado de salud 2 meses y medio antes, comenzó con cuadro de vértigo, náuseas, y vómitos, seguidos de severa ataxia que en pocas semanas la confinaron a silla de ruedas, configurando un síndrome cerebeloso de evolución subaguda.
Depués de descartar rápidamente las principales causas de síndrome cerebeloso en base a la historia clínica de la paciente (Tabla 2) surge rápidamente la probabilidad de que el mismo esté ocasionado por un síndrome paraneoplásico.
La localización del tumor primario nunca fue realizada, y la sospecha de la localización mamaria, surge del propio síndrome paraneoplásico, descripto en cáncer de mama, la presencia de metástasis axilares derechas con histología que, aunque altamente indiferenciada, es compatible con cáncer de mama, y la inmunohistoquímica del material tumoral, que aunque no expresaba receptores de estrógenos ni progesterona, tenía sobreexpresión de Her-2/neu. Sin embargo, el tumor primario de mama no fue visto en mamografías, ecografías, RMN ni en el PET!!! De hecho, el caso nunca ameritó realizar mastectomía, y la paciente parece no tener evidencias de actividad de su enfermedad de base después del tratamiento con anticuerpos contra el factor de crecimiento epidérmico humano (trastuzumab) asociado a quimioterapia.
A pesar de que hay discusión al respecto, es evidente, que la fuerte respuesta inmunológica disparada por el tumor, hace que este sea objeto de la misma también, y sus posibilidades de crecimiento o diseminación se vean acotadas. Seguramente, el accionar de los anticuerpos y más aún, de la inmunidad celular sobre el tumor en estos interesantes aunque poco frecuentes situaciones, estén disparando líneas de investigación que involucren modelos similares de ataque inmunológico anti neoplásico, tratando de que a su vez este no dañe a las células normales. Si ya sabemos que la pérdida de la vigilancia inmunológica está implicada en la génesis de muchos tumores, también es cierto que una respuesta inmunológica adecuada puede controlar el proceso proliferativo en algún punto.
Aunque los síndromes paraneoplásicos tengan una incidencia baja, los tumores que con más frecuencia los producen (pulmón, mama, linfomas, y ovario) tienen una alta prevalencia. Por ello, debemos conocerlos, y estar atentos a su forma de presentación, sabiendo que muchas veces, el tipo de síndrome paraneoplásico, sugiere la localización tumoral primaria. Aunque mucho más sofisticada pero no menos redituable, es la investigación de los anticuerpos en juego, ya que también estos pueden ser indicadores del tipo de neoplasia de base.
Un alto porcentaje de los síndromes paraneoplásicos se presentan antes de que la neoplasia desencadenante sea reconocida, por lo que el umbral de sospecha debe ser alto ante cualquier cuadro compatible con síndrome paraneoplásico, porque establecer un diagnóstico precoz del mismo puede cambiar el pronóstico del paciente. En el caso bajo discusión, la paciente tuvo una RMN de cerebro casi normal dos meses antes, observándose en el estudio siguiente una importante atrofia cerebelosa. Seguramente si el diagnóstico se hubiese establecido antes, el tratamiento con vinorelbina-trastuzumab hubieran frenado antes el proceso apoptótico, y probablemente la secuela neurológica hubiera sido menor.

Para una más detallada actualización de síndromes paraneoplásicos neurológicos desarrollado por la Dra Mariana Perez de Antueno:

http://elrincondelamedicinainterna.blogspot.com/2008/07/sndromes-paraneoplsicos-neurolgicos.html

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Ateneo Hospital Pintos 03/03/2010. Paciente Varón de 71 años con Esplenomegalia, Fiebre y Pancitopenia.

Paciente masculino de 71 años.
Motivo de Internación: Esplenomegalia. Síndrome de repercusión general.
Antecedentes Personales: HTA, DBT2, ex alcoholista, ex tabaquista.
Antecedentes de Enfermedad Actual: Consulta en la vecina localidad de Tapalqué en Diciembre de 2009 por anorexia, síndrome de impregnación, adelgazamiento por lo que queda internado. En dicha internación se constata paciente lúcido febril, hemodinámicamente estable, hepatoesplenomegalia, y resto del examen físico normal.
En el laboratorio se constata anemia con formación de rouleaux, y leucopenia.
Rx de tórax normal.
Ecografía Abdominal: hepatoesplenomegalia.
TAC de tórax: adenopatías pretraqueales, en ventana aorto-pulmonar y precarinales.
TAC de abdomen: hepatomegalia difusa, esplenomegalia difusa con áreas hipodensas mal definidas.
RMN de cerebro: involución encefálica cortical.
RMN de columna cervical: cuerpos vertebrales y espacios intersomáticos con cambios degenerativos acorde a la edad.
Serología para hepatitis A, B, y C negativas. HIV negativo.
Biopsia de Médula Ósea: Cilindro óseo de 2 cm de longitud. Microscopía: sector óseo sin alteraciones. Sector hemopoyético con conservación de las 3 series e infiltrado linfoide nodular con CD3+ y CD20 + compatible con proliferación policlonal. Diagnóstico: sector hemopoyético normotípico con reacción nodular linfoide policlonal de posible origen reactivo. Negativa para síndrome linfoproliferativo.
Medulograma: hipoplasia grado III? No hay células atípicas.
Videocolonoscopía: múltiples orificios diverticulares.
Pendiente FEDA, y biopsia hepática.

Se decide su traslado a Hospital Municipal de Azul para completar sus estudios.
Se interna en el Servicio de Clínica Médica del Hospital Municipal de Azul:

Resumen de Internación en Azul:
Paciente en mal estado general, febril, taquicárdico, normotenso.
Adenomegalia axilar izquierda de 2 cm indolora, móvil, y laterocervical bilateral.
Candidiasis oral. Esplenomegalia grado III.
Laboratorio: GR 1.390.000/MM3, Hto 15,7%, Hb 5,1 g/dl. GB 1400/mm3, Plaquetas 110.000/mm3. Glucemia 189 mg/dl, urea 36 mg/ml, creatinina 1,05 mg/dl, ionograma Na134, K 3,95, Cl 103. Hepatograma TGO 27 UI/L, TGP 69 UI/L FAL, 320 UI/L, BT 0,78, BD 0,26, BI 0,52.
LDH 489 UI/L. ERS 60 mm/hora.
PPD negativa. Pendientes proteinograma electroforético B2 microglobulina.
Hemocultivos, urocultivo, coprocultivo negativos.
Rx de tórax normal. ECG taquicardia sinusal.
Se transfunden 2 unidades de glóbulos rojos y se comienza tratamiento con Ceftazidima/Amikacina con lo cual desaparece la fiebre.
Biopsia escisional de ganglio axilar izquierdo.
Se realiza nueva PAMO el día 22/02/2010: celularidad francamente disminuida con hipoplasia grado III/IV. Serie roja francamente disminuida, sin alteraciones morfológicas. Serie mieloide hipoplásica con desviación a la izquierda sin alteraciones morfológicas. No hay infiltrado mononuclear ni células atípicas. Diagnóstico: Aplasia Medular. Se sugiere 80 mg de prednisona/día.
El día 25/02/2010 se recibe resultado de biopsia de ganglio axilar izquierdo que informa: Microscopía: proliferación linfoide monomorfa con reemplazo de la estructura ganglionar con elementos CD20 + y otros CD3 + abundantes. Se halló además el mismo cuadro de infiltración en médula ósea con elementos CD20 + y CD3 + abundantes. Diagnóstico: cuadro histológico e inmunohistoquímico compatible con linfoma B rico en células T.
Con este resultado se comienza tratamiento con rituximab (anti CD20) 375 mg/m2/semana, y CHOP, eritropoyetina 10.000UI/trisemanal, filgrastim 300 mg/díay deltisona 80 mg/día.
Actualmente el paciente se encuentra afebril, con buen estado general, y buena respuesta al tratamiento.


Conclusiones.
Este paciente de 71 años, portador de un síndrome linfoproliferativo consistente con linfoma de células B aún no caracterizado de acuerdo a la clasificación actual, y aplasia medular, se presentó con algunas dificultades diagnósticas:

En primer lugar, existió discrepancia entre dos estudios de médula ósea respecto del medulograma. En la primera de ellas, realizada en otra institución, se informa: “Sector hemopoyético con conservación de las 3 series” Posteriormente en otro estudio realizado se informa aplasia grado III/IV, que era más coherente con el cuadro periférico de pancitopenia que presentaba el paciente.

En segundo lugar, en el primer estudio de médula ósea menciona un infiltrado linfoide nodular con CD3+ y CD20 + compatible con proliferación policlonal. Esta proliferación linfocitaria es interpretada como reactiva, descartándose inicialmente un síndrome linfoproliferativo. Sin embargo, en la biopsia ganglionar, esas mismas células son caracterizadas como correspondientes a linfoma de células B CD20 + rico en células T CD3 +.

En tercer lugar, el cuadro se presentó como una asociación de linfoma asociado a aplasia medular, lo que todavía es motivo de discusiones en cuanto a la interpretación de la asociación, a la responsabilidad de cada uno de dichos componentes en la sintomatología del paciente, y sobre todo del manejo terapéutico.
Se planteó como una hipótesis diagnóstica que las células T acompañantes (CD3 +) se comportasen como supresoras de la hemopoyesis normal.
El caso todavía no está cerrado, y cualquier aporte a través de este medio es bienvenido.

Presentó:
Dr Martín Maraschio.
Médico Residente de segundo año de Clínica Médica.
Hospital Municipal de Azul.

Estudios, estudios, y más estudios...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.

Una mujer de 55 años consultó por poliartritis. Ella había tenido varios ataques de artritis simétrica durante los meses previos, que afectaban particularmente a las articulaciones de tobillos, hombros, y metacarpofalángicas e interfalángicas proximales. También refirió rigidez matinal y fatiga, pero no otros síntomas sistémicos. No había tenido infecciones ni enfermedades febriles precediendo el inicio de los síntomas. Sus antecedentes médicos no tenían relevancia.

La edad de comienzo, el inicio de los síntomas, y el cuadro clínico sostienen el diagnóstico presuntivo de artritis reumatoidea. La ausencia de fiebre, y el curso crónico y en brotes, casi descartan la mayoría de las artritis infecciosas. Las artritis reactivas también son improbables dado que la paciente no tiene antecedentes de enfermedades febriles. Yo también consideraría artritis asociada a otras enfermedades del tejido conectivo.

El examen físico reveló sinovitis simétrica que afectaba metacarpofalángicas e interfalángicas proximales de varios dedos, sin deformidades. No había rash, nódulos, o úlceras.

El examen físico sostiene el diagnóstico de artritis reumatoidea de reciente comienzo, sin compromiso sistémico. Quisiera ver análisis de angre completos, de orina, uricemia, presencia de autoanticuerpos incluyendo factor reumatoideo, así como la eritrosedimentación y la proteína C reactiva, como indicadores de inflamación.

La eritrosedimentación era de 60 mm por hora, el test para FAN fue negativo, y el factor reumatoideo dió positivo a un título de 1:2560. El hemograma y el recuento diferencial de glóbulos blancos era normal, así como los resultados de los tests de función hepática y renal. Las Rx de muñecas no mostraron erosiones ni deformidades.

Yo pienso que el diagnóstico de artritis reumatoidea seropositiva está razonablemente bien establecido. Aunque la presencia de factor reumatoideo es de valor pronóstico en pacientes con artritis reumatoidea, el valor exacto del título es menos importante en ese aspecto. La concentración normal de ácido úrico, la ausencia de calcificaciones en las Rx de muñecas, y la presentación clínica, son todas incompatibles con el diagnóstico de artritis inducida por cristales. La ausencia de FAN y de otros elementos clínicos, eliminan la consideración de que se trate de lupus eritematoso sistémico. Yo comenzaría a tratar a la paciente con AINES y drogas inductoras de remisión, como artritis reumatoidea leve.


Los AINES fueron efectivos inicialmente, pero al cabo de un período corto de mejoría, comenzó a presentar nuevamente artritis activa a pesar de estar recibiendo dosis máxima tolerada de varios medicamentos de esta clase. Bajas dosis de corticoides fueron agregados al régimen terapéutico, y más tarde se sumó metotrexate como inductor de remisión. La combinación de metilprednisolona, naproxen, y metotrexate fue efectiva, quejándose la paciente de artralgias infrecuentes que respondían a los analgésicos. Sin embargo, desarrolló subluxación ligamentaria y artropatía de Jaccoud.

Yo estaría satisfecho por la buena respuesta. Sin embargo, no es inusual observar fluctuaciones en la actividad de la enfermedad. El desarrollo de subluxación ligamentosa puede apuntar hacia una progresión subclínica de la enfermedad, que algunos clínicos considerarían como motivo de intensificar o de ser más agresivos con la terapia. Otras medidas objetivas de actividad de la enfermedad con análisis de laboratorio serían de interés. Probablemente yo aumentaría la dosis de metotrexate.

Cuatro años más tarde la paciente discontinuó la terapia con metilprednisolona, naproxen, y metotrexate y comenzó a usar una mezcla de hierbas. Varias semanas después comenzó con un rash urticariano que afectaba las superficies flexoras de ambas piernas. Las preparaciones herbarias fueron discontinuadas, pero el rash persistió por varias semanas.

El rash sin fiebre parece claramente relacionado con la discontinuación del régimen terapéutico y el comienzo de la medicación con hierbas. Este rash puede ser representación de vasculitis en una artritis reumatoidea sistémica activa. Sin embargo, el compromiso aislado de piel sin artritis u otro signo o síntoma de enfermedad, no es consistente con un brote de artritis reumatoidea.
Una reacción por drogas a algún componente de las mezcla de hierbas parece más probable. Usualmente, una reacción por drogas afecta los brazos y el tronco, y solo más tarde se extiende a los miembros inferiores. Una medicación que induce un rash alérgico a menudo es pruriginosa y a veces persiste a pesar de suspender el agente desencadenante del cuadro. Si el rash persiste, yo obtendría una biopsia de piel. Quisiera además, un nuevo hemograma con medida recuento de eosinófilos, IgE sérica, y análisis de orina. Si el rash persiste consideraría el uso de corticoides.

Cuando se analizó la “mezcla de hierbas” se encontró que contenían ácido mefenámico y diacepan. Una biopsia de piel reveló infiltración eosinofílica de la piel, pero no vasculitis. Un hemograma completo arrojó como resultado 15.000 glóbulos blancos, con 40% de eosinófilos.


Cuál es el diagnóstico?



Muchas drogas pueden causar rash. Sin embargo, tanto el diacepan como el ácido mefenámico son causas relativamente raras de alergia cutánea. El grado de eosinofilia me sorprende. Puede ser que previamente hubiese estado enmascarado por los corticoides que estaba recibiendo hasta que fueron suspendidos. Aunque la posibilidad de una reacción por drogas todavía es una posibilidad, el alto recuento de eosinófilos y la infiltración cutánea me hacen dudar de que esa sea la causa. La eosinofilia puede verse en la artritis reumatoidea, pero sólo en enfermedad activa con compromiso sistémico. Claramente, este no es el caso. Dado que el rash es no vasculítico, y que hay infiltración de tejido, el síndrome hipereosinofílico encabeza mi lista de diagnósticos diferenciales, pero las enfermedades parasitarias, tumores epiteliales, o linfomas todavía son diagnósticos posibles. Los trastornos alérgicos no parecen ser una consideración debido a que no hay una historia compatiblecon asma o rinitis. También la neumonía eosinofílica y el síndrome mialgia-eosinofilia pueden ser excluídos. Quisiera ver los resultados de otros estudios como IgE sérica, análisis de orina, un perfil bioquímico. Rx de tórax, y ver el resultado de la investigación en materia fecal para huevos y parásitos.

El examen físico reveló signos vitales normales con palidez leve. Había matidez a la percusión e hipoventilación en la base del pulmón izquierdo. No había sinovitis activa o artritis, no se encontraban nódulos reumatoideos. El examen ginecológico y el examen rectal eran normales. Un test de guayaco fue positivo para sangre oculta en materia fecal. Un examen en fresco de materia fecal no mostró huevos ni parásitos. La eritrosedimentación era de 135 mm por hora, la hemoglobina de 9,7 g/dl, y el hematocrito era de 30%; había 20.000 glóbulos blancos con 30 a 50% de eosinófilos maduros; el recuento de plaquetas era de 450.000/mm3. Los glóbulos rojos eran microcíticos e hipocrómicos, con leve aniso poiquilocitosis.
Los electrolitos y la función renal eran normales. Los siguientes valores séricos fueron medidos: alanino aminotransferasa 56 U por litro; aspartato aminotransferasa 40 U por litro; LDH 645 U por litro (normal 60 a 200 U por litro); y CPK 150 U por litro (normal 5 a 150). La albúmina sérica era de 3,1 g/dl, y el nivel de globulina fue de 3,8 g/dl. El nivel de comlemento, C3 y C4 eran normales; la inmunoelectroforesis mostró IgG 1929 mg/dl (normal 564 a 1765), IgA 194 mg/dl (normal 85 a 385), y IgM 618 mg/dl (normal 45 a 250).
Los FAN fueron negativos, y el test de factor reumatoideo fue positivo en títulos de 1: 5120. En la Rx de tórax, el tamaño del corazón era normal, y había un moderado derrame pleural izquierdo. El electrocardiograma mostró taquicardia sinusal con cambios inespecíficos del segmento ST y cambios en la onda T. El CA 125 estaba 3 veces por encima del valor normal.


Los hallazgos del examen físico no sostienen el diagnóstico de artritis reumatoidea activa. La mayoría de las infecciones parasitarias pueden también ser excluídas con confianza dado la negatividad de las muestras para huevos y parásitos en materia fecal. Nosotros nos enfrentamos pués, con una enfermedad multisistémica, que está causando hemorragia por el tracto gastrointestinal, alteraciones de la función hepática, derrame pleural, y posible miocardiopatía. Mis dos diagnósticos líderes en mi tabla de diagnósticos diferenciales son el síndrome hipereosinofílico primario, y una eosinofilia asociada a tumor.
La leucemia eosinofílica es improbable dado que todos los eosinófilos son maduros.
Lo que más me preocupa es un carcinoma de ovario, ya que este tumor particular se asocia tanto a eosinofilia como a valores aumentados de CA-125. Sin embargo, en las eosinofilias asociadas a tumores, los eosinófilos se encuentran alrededor del tumor o en la sangre periférica, y no infiltrando la piel. En este punto de la evolución del paciente, yo creo que la presencia de eosinófilos (cualquiera sea la causa de su aumento)y sus productos tóxicos, son la causa del deterioro del paciente, así que yo comenzaría el tratamiento con corticoides inmediatamente.


Se llevó a cabo una endoscopía digestiva alta y una colonoscopía ninguna de las cuales mostró neoplasias. Una TAC de abdomen mostró engrosamiento del peritoneo y del epiplón, con una probable masa en el duodeno, que no se había observado en la endoscopía. La aspiración y biopsia de médula ósea mostró sólo un aumento de los precursores eosinófilos, sin evidencia de cáncer. La biopsia de la pleura reveló inflamación crónica con leve aumento de los eosinófilos. No se observaron granulomas, nódulos, o vasculitis. En un período de pocas semanas la paciente comenzó con náuseas, vómitos persistentes, y marcada disminución de la ingesta calórica. El nivel de albúmina sérica cayó a 2,1 g/dl y su hematocrito a 25%.

No existe ningún tumor de ovario ni de útero. La ausencia de adenomegalias y agrandamiento del bazo descarta linfoma según lo que yo creo. Aunque el examen endoscópico descartó la presencia de cáncer gastrointestinal, una biopsia duodenal puede ayudar a documentar la infiltración eosinofílica como causa de manifestaciones gastrointestinales.
La infiltración parenquimatosa pulmonar, hepática, del tracto gastrointestinal, y de la piel, están bien documentadas en el síndrome hipereosinofílico primario. Yo estoy convencido de que ese es el diagnóstico y no otra condición maligna. Esta paciente se está deteriorando rápidamente y creo que no hay que demorar más el tratamiento con corticoides. Puede ser necesaria la hidroxiurea asociada a los corticoides.

Se llevó a cabo una laparoscopía bajo anestesia general la cual debió ser convertida a laparotomía exploradora. El ovario derecho estaba agrandado y fue resecado. Una biopsia panparietal del intestino delgado y una biopsia en cuña hepática fueron llevadas a cabo.
La anatomía patológica no encontró evidencias de cáncer en las muestras, sino más bien, una infiltración intestinal y hepática por eosinófilos.
Se comenzó en el posoperatorio con prednisona 30 mg diarios. Dentro de las primeras semanas hubo un dramático mejoramiento de la condición del paciente. Los síntomas gastrointestinales cedieron, y la paciente recuperó su peso habitual y su apetito. El rash se resolvió, el nivel de albúmina aumentó a 4 g/dl, y el hematocrito a 40% Tres meses después de la cirugía la paciente continuaba bien.


Comentario.
En algún punto del trabajo diagnóstico, el clínico debe tomar la decisión de parar los estudios y comenzar a tratar la enfermedad. En el caso de la paciente descripta aquí, tenemos el ejemplo de como dos clínicos (el que atendió a la paciente, y el que discutió el caso) tuvieron aparentemente dos approaches totalmente diferentes en cuanto a esa decisión. Antes de recomendar tratamiento, el exceso de tests ordenados por el médico tratante, incluyeron endoscopía digestiva alta, baja, mamografía, ecografía pélvica, TAC de abdomen, punción aspiración de médula ósea con biopsia ósea, biopsia pleural, laparoscopía y laparotomía exploradora. El médico que discutió el caso en cambio, hizo un diagnóstico tentativo de síndrome hipereosinofílico, y creyó adecuado recomendar tratamiento con corticoides sin ordenar más tests. De hecho, el médico que discutió el caso es un alergista e inmunólogo, que se sintió autorizado para prescribir tratamiento en base a tests standard de sangre, y una batería de estudios inmunológicos, y el resultado de la biopsia de piel.
Probablemente nunca terminemos de comprender completamente las diferencias entre las decisiones de los dos médicos que intervinieron en este caso, y es necesario tratar de abordar el tema del exceso de solicitud de estudios y de los costos en salud. Una hipótesis razonable es que en el caso descripto aquí, la diferencia principal entre el médico al que llamaremos “testeador ahorrativo” y el otro médico al que llamaremos “testeador liberal”, fue la hipótesis diagnóstica que cada uno perseguía, y los protocolos de estudio dan alguna pista sobre las diferencias que ocurrieron. El testeador ahorrativo se basó en un punto fundamental, él pensó que si bien los eosinófilos de la sangre podrían ser secundarios a un tumor, la presencia de eosinófilos en piel descartaba esta posibilidad. Aún aunque el paciente tuviera una anemia microcítica con SOMF positiva evidenciada por un test de guayaco, y existiera la probablidad de alguna enfermedad ominosa de base, el testeador ahorrativo consideró tener en sus manos, suficiente evidencia como para recomendar tratamiento de un síndrome hipereosinofílico. Sobre la base de una ausencia de relación o de conección causal entre los hallazgos de piel, y la existencia de cualquier tumor de base, él pareció asumir que el test de CEA-125 positivo era un resultado falso positivo; más tarde comprendimos que él estaba pensando en sangrado digestivo por infiltración eosinofílica del tracto gastrointestinal. En contraste, nosotros podemos asumir, basados en los los múltiples tests llevados a cabo por el testeador liberal, que para este profesional la hipótesis diagnóstica era un cáncer oculto, preferentemente en el tracto gastrointestinal, que siguió siendo su primer diagnóstico durante todo el proceso, y que el diagnóstico de síndrome hipereosinofílico, aunque permaneció siendo una posibilidad real, fue desestimado. Ningún número de estudios no invasivos fueron suficientes para convencerlo de que el cáncer había sido descartado.
Debemos premiar al testeador ahorrativo y “arrojar piedras” al testeador liberal? Nosotros creemos que la elección de parar los estudios en este paciente, o continuarlos no era una fácil elección. Aún aunque el síndrome hipereosinofílico es una condición rara, (1,2,3) la decisión de testear a la que se enfrentó el médico de esta paciente, es una situación familiar para los clínicos que se enfrentan diariamente con estas situaciones. Aunque la decisión del testeador liberal de no tratar sin un exhaustivo testeo previo parece inapropiada visto retrospectivamente, las decisiones no son fáciles de tomar en el momento. Si se debe tratar, o continuar realizando estudios, depende de varios factores; entre ellos están: cuán fuertemente convencido está el clínico de un diagnóstico dado, los beneficios y riesgos de los tratamientos disponibles, y el rédito o los riesgos de realizar más tests. (4)
En casos como este, el clínico que estaba convencido (en base a los antecedentes de la paciente, el examen físico, y unos pocos resultados de test de laboratorio de rutina) que una enfermedad determinada (síndrome hipereosinofílico) era altamente probable, y creía que la terapia con corticosteroides era, no solo efectiva para tratar el cuadro, sino que no tenía demasiada toxicidad, por lo que consideró de poco interés seguir haciendo estudios. Este clínico pensó que cualquier test realizado a partir de ese punto, lo único que aportaría es mayor certeza al diagnóstico, pero que podría traer efectos adversos no deseados. Este razonamiento es apropiado, aunque ciertamente muchos médicos, menos familiarizados con este síndrome lo considerarían inadecuado.
De hecho, la decisión de tratar al paciente como un síndrome hipereosinofílico puede ser considerado un test diagnóstico. Si el paciente responde al tratamiento inmediatamente, el diagnóstico de síndrome hipereosinofílico se hace más probable aún; si no responde, se requerirán nuevos estudios. Aún si el paciente respondiera inicialmente a la terapia con corticosteroides, sería razonable, dado las sugestivas evidencias de cáncer del tracto digestivo, continuar estudiando para descartar lesiones gastrointestinales sangrantes. Aunque el testeador ahorrativo se sintió sin la necesidad de recomendar mas estudios, y recomendó terapia con corticosteroides, nosotros no sabemos, si él hubiese tenido que atender a este paciente en la propia práctica médica, si no hubiese indicado aunque mas no sea un estudio no invasivo del tracto gastrointestinal. Dado el riesgo de pasar por alto un cáncer digestivo, uno podría haberlo criticado duramente si no lo hacía.
Claramente, la incertidumbre diagnóstica y los riesgos de tratar, no son los únicos factores que cuentan en el testeo excesivo. El hábito de solicitar estudios no son fáciles de borrar, la simple disponibilidad de sofisticada tecnología, la procupación por la mala praxis, presiones del paciente y su entorno familiar, la poca disponibilidad de tiempo de contemplar los datos de los tests ya realizados antes de ordenar nuevos tests, el miedo a pasar por alto un diagnóstico crucial, (5,6,7) y el simple celo de lograr la certeza diagnóstica, (8) son todos inductores de la solicitud de nuevos tests.
Si el testeador ahorrativo hubiese atendido a esta paciente, la paciente hubiese tenido el mismo resultado, pero probablemente no hubiese tenido que afrontar una laparoscopía y una laparotomía.
No hay guías prácticas o algoritmos fijos que ayuden en evitar el sobretesteo en pacientes como el descripto aquí. Por eso, debemos continuar insistiendo en que cada test (particularmente aquellos que tengan riesgo, o que causen demasiadas molestias al paciente) antes de ser solicitados sean concienzudamente analizados, y que cualquier decisión se tome midiendo riesgos y beneficios, y si es posible que estén basados en una sólida evidencia cuando esta esté disponible.
Debemos parar de ordenar tests que tengan poca chance de modificar el espectro de posibilidades diagnósticas. Tenemos que acostumbrarnos a sentirnos cada vez más confortables con la incertidumbre; no siempre los diagnósticos deben ser establecidos con el último test o el último análisis histológico antes de embarcarnos en una terapia. (8)
Finalmente, más que tirarle piedras al testeador liberal, nosotros debemos tratar de comprender sus razones de ordenar demasiados tests.

Traducción de:
Testing, Testing, Testing . . .
Chaim Putterman, M.D., and Eldad Ben-Chetrit, M.D.
Clinical problem-solving
Volume 333:1208-1211 November 2, 1995 Number 18
The New England of Medicine.

Conclusiones del Caso.

Una enfermedad de comienzo reumatológico no es sinónimo de enfermedad reumática. La afectación articular, en forma de artritis, o simplemente artralgias, sobre todo cuando afectan múltiples articulaciones, suelen ser el comienzo de muchas enfermedades, reumáticas o no. El médico debe reprimir la tentación de querer establecer un diagnóstico definitivo en las primeras consultas, aunque el cuadro parezca ser demasiado claro para determinada entidad nosológica.
Cuatro años estuvo la enfermedad limitada al aparato articular, por los corticoides, que aún en dosis bajas, eran suficientemente efectivos para controlar la expresión completa de la enfermedad de base.
El médico rápidamente descartó vasculitis reumatoidea cuando apareció rash cutáneo dado que él hubiera esperado que la misma cursara con fiebre y exacerbación del cuadro articular. También descartó una causa medicamentosa por dos interesantes elementos semiológicos, la ausencia de prurito, y la localización inicial en miembros inferiores (“usualmente, una reacción por drogas afecta los brazos y el tronco, y solo más tarde se extiende a los miembros inferiores”).
El problema de “sobretestear” o de realizar más y más estudios en la etapa diagnóstica abordada en los comentarios de este caso, son un punto de debate permanente en la práctica de la Medicina Interna y de la Medicina en general. Hasta cuando debemos estudiar a los pacientes y cuando debemos comenzar con una conducta activa de intervención?
En este caso quedan muy claras dos posiciones expresadas por los dos profesionales intervinientes, el médico tratante, y el que analizó el caso.
Más allá de la cómoda posición de analizar el caso en forma retrospectiva, sentado frente al escritorio, y de no tener la presión cotidiana del médico que trata al paciente, en este caso hay una clara diferencia entre las dos posturas. Un médico (por su condición de alergista, inmunólogo...etc) conocía profundamente la enfermedad. Ya había transitado por ese camino antes, y, simplemente la reconoció. Rápidamente, con los elementos que disponía encontró la hipótesis diagnóstica que “llenaba todos los casilleros” El “pattern recognition” de los autores sajones. Uno “aprende” a diagnosticar enfermedades, a reconocerlas. Esto está en relación a la experiencia clínica, que no es simplemente ver pasar muchos pacientes durante muchos años, sino que tiene que ver con la enseñanza que cada uno recogemos de cada caso, con el conocimiento inteligentemente atesorado, y con el recuerdo de vivencias previas al enfrentarnos a un caso similar.
Cuando una hipótesis diagnóstica única y fuerte no aflora rápidamente, comenzamos a “descomponer” el cuadro en síntomas, signos, o síndromes, y aplicamos los algoritmos diagnósticos para cada situación. Todos sabemos como se estudia una eosinofilia, o como se estudia una poliartritis, y si no, lo averiguamos rápidamente. Es en esas situaciones en que el médico se enfrenta con un universo de diagnósticos diferenciales y con una enorme cantidad de estudios posibles. La administración criteriosa de los recursos en pruebas diagnósticas, hará que, en cada caso, seamos costo efectivos o no. A veces no es tan difícil arribar al diagnóstico, el problema es la cantidad de recursos utilizados para ello.
Sin querer decir con esto de que los “mejores médicos solicitan menos estudios” (a veces no solicitar un estudio determinado significa que uno no pensó en determinado diagnóstico), hoy día el ahorro en recursos es básico en Medicina.
Los términos eficacia y eficiencia deben estar permanentemente presentes en el proceso de toma de decisiones, sobre todo cuando, como se dijo antes, nuestro paciente no se nos expresa como UNA ÚNICA Y FUERTE hipótesis diagnóstica que nos evoca una condición conocida.


Fuente.
From the Division of Rheumatology, Department of Medicine, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, N.Y. (C.P.), and the Rheumatology Unit, Division of Medicine, Hadassah University Hospital, Jerusalem, Israel (E.B.-C.).
Address reprint requests to Dr. Putterman at the Department of Microbiology and Immunology, Albert Einstein College of Medicine, 1300 Morris Park Ave., Bronx, NY 10461.



References
1) Parrillo JE, Fauci AS, Wolff SM. Therapy of the hypereosinophilic syndrome. Ann Intern Med 1978;89:167-172.[Medline]
2) Fauci AS, Harley JB, Roberts WC, Ferrans VJ, Gralnick HR, Bjornson BH. The idiopathic hypereosinophilic syndrome: clinical, pathophysiologic, and therapeutic considerations. Ann Intern Med 1982;97:78-92.[Medline]
3) Weller PF, Bubley GJ. The idiopathic hypereosinophilic syndrome. Blood 1994;83:2759-2779. [Full Text]
4) Pauker SG, Kassirer JP. The threshold approach to clinical decision making. N Engl J Med 1980;302:1109-1117.[Abstract]
5) Allman RM, Steinberg EP, Keruly JC, Dans PE. Physician tolerance for uncertainty: use of liver-spleen scans to detect metastases. JAMA 1985;254:246-248.[Abstract]
6) Eisenberg JM, Schumacher HR, Davidson PK, Kaufmann L. Usefulness of synovial fluid analysis in the evaluation of joint effusions: use of threshold analysis and likelihood ratios to assess a diagnostic test. Arch Intern Med 1984;144:715-719.[Abstract]
7) Thibault GE. The appropriate degree of diagnostic certainty. N Engl J Med 1994;331:1216-1220. [Full Text]
8) Kassirer JP. Our stubborn quest for diagnostic certainty: a cause of excessive testing. N Engl J Med 1989;320:1489-1491.[Medline]