Mujer de 56 Años con Vértigo y Ataxia Rápidamente Progresivos.

Una mujer de 56 años fue admitida en el hospital debido a vértigo y ataxia rápidamente progresivos.
La paciente había estado bien hasta hacía aproximedamente 10 semanas antes de la admisión, cuando comenzó a presentar mareos ocasionales y náuseas, seguido durante las siguientes semanas por incremento del vértigo posicional y vómitos severos. Se administraron agentes antieméticos, con lo cual se resolvieron los vómitos, y mejoraron los mareos. Posteriormente se instalan palabra arrastrada, ataxia rápidamente progresiva, y dificultad en la marcha.
Aproximadamente 6 semanas antes de la internación, la paciente vió a un clínico en otro hospital. Se le realizó una RMN de cráneo que mostró una señal aumentada en T2 en la suatancia blanca periventricular que se interpretó como isquemia o desmielinización. Una TAC de cerebro no mostró lesiones. Se inició terapia con warfarina que fue rápidamente suspendida debido a que los estudios de coagulación arrojaron resultados supraterapéuticos. Se le infundió plasma fresco congelado, y los resultados de los tests de coagulación volvieron a lo normal. Un test para anticoagulante lúpico fue negativo Un estudio completo de sangre, nivel de proteínas séricas, electrolitos, calcio, fósforo, y resultados de tests hepáticos y renales fueron todos normales. Una punción lumbar reveló una presión normal de apertura; los resultados de los análisis del líquido cefalorraquídeo se muestran en la Tabla 1. No se vieron microorganismos en las tinciones ni en los cultivos; un test de antígeno criptocóccico, y una PCR para virus del herpes simplex fueron ambos negativos. Tests para HIV 1 y 2, FAN, y VDRL fueron negativos.

Tabla 1. Resultados del test de Líquido Cefalorraquídeo.

Clickear sobre la Tabla para ampliarla.







Una semana más tarde, una segunda RMN mostró una nueva, y pequeña área linear de aumento de la señal en la región de la protuberancia en FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery). Una angio RMN de las arterias carótidas reveló una variante anatómica de la arteria vertebral izquierda, leves irregularidades de la arteria basilar sin evidencias de oclusión, y menos de 15% de estenosis de las arterias carótidas. Un curso de tratamiento de 3 días con altas dosis de metilprednisolona fue administrado, seguido por un descenso lento de la dosis, sin obtener mejoría.
Aproximadamente 3 semanas antes de la internación, la paciente fue evaluada en un consultorio de neurología en otro hospital. En el examen ella estaba sentada en una silla de ruedas y tenía un temblor de cabeza y cuello, hipoafectividad, y una palabra severamente disártrica. Ella estaba alerta y orientada, con alguna dificultad en llevar a cabo órdenes en múltiples pasos. Los tests visuales revelaron seguimiento disminuído, y movimientos sacádicos. Los movimientos alternantes de las manos estaban severamente enlentecidos, había leve debilidad flexora en la cadera y paratonía; la fuerza y el tono muscular eran normales. El test dedo-nariz reveló severa dismetría bilateralmente, y el test talón rodilla no pudo ser llevado a cabo. La paciente era incapaz de caminar. Los reflejos eran normales.
Una semana antes de la internación, una TAC de tórax reveló un mínimo engrosamiento pleural en el pulmón derecho, bandas de atelectasias subsegmentarias o fibrosis en el seno costofrénico posterior derecho, y una cisura oblicua en el pulmón izquierdo. La mamografía y la TAC de abdomen y pelvis no mostraron anormalidades.
Una semana más tarde, la paciente vió a un neurólogo de este hospital. Sus síntomas neurológicos se habían mantenido estables las 2 semanas previas.
Ella tenía hipertensión e hipercolesterolemia. Sus antecedentes médicos incluían un antecedente de otitis media, 7 años antes, y ligadura de trompas bilateralmente. No tomaba alcohol, y había dejado de fumar 20 años antes. Estaba casada, y tnía una hija de 35 años en buen estado de salud. Su madre había tenido cáncer de mama en su octava década, y su padre tenía enfermedad de Parkinson. No había antecedentes familiares de esclerosis múltiple. Sus medicamentos incluían atorvastatin, aspirina, hidroclorotiazida, con prometazina según necesidad para los mareos.
Los signos vitales eran normales. La paciente estaba alerta y orientada, con temblores y tartamudeo en su discurso. El score del Mini-Mental State Examination fue de 27 (el score más alto posible es 30), con pérdida de puntos en cálculo y en recordar 2 de 3 objetos a los 5 minutos de habérselos nombrado. Había dificultad en la pronunciación de la letra K, y el reflejo deglutorio estaba disminuído. El primer nervio craneal (olfatorio) no fue testeado; los nervios craneales II a VII estaban intactos. El examen motor y de sensibilidad eran normales; los reflejos estaban 2+ a 3+ en forma generalizada. Había una marcada dismetría y disdiadococinesia en los brazos, y había dificultad con la amplitud y velocidad de los movimientos finos de los dedos y con el control de los movimientos durante el examen de la fuerza. El examen de las piernas reveló dismetría. La paciente era incapaz de mantenerse parada a menos que tuviese ayuda, y era incapaz de caminar. No había respuesta a la estimulación plantar. El resto del examen físico era normal.
La paciente fue admitida a este hospital ese día. Un análisis completo de sangre, tiempo de protrombina y tiempo parcial de tromboplastina, tests de función hepática y renales , y niveles séricos de electrolitos, inmunoglobulinas, CA 125, CA19-9, CEA, tiroxina, TSH fueron normales; quedaron pendientes otros resultados adicionales.
En el 2º día de internación, una RMN reveló una masa, de 12 mm de diámetro en la región inferior de la mama izquierda. Una TAC tóraco abdominal mostró cambios grasos focales en el hígado, y un nódulo de 11 mm de diámetro en la glándula adrenal izquierda que impresionaba como adenoma; no se vieron otras anormalidades.

Una ecografía de pelvis no mostró alteraciones.
El 4º día de internación, una RMN de cerebro mostró moderada pérdida de volumen en hemisferios cerebelosos sin evidencias de señales anormales en T2, o en la difusión. Había múltiples focos de hiperintensidad en T2 en la sustancia blanca, con un sutil realce con gadolinio en la corona radiata derecha. Dos días más tarde, un PET scan (positron-emission tomographic) mostró focos hipermetabólicos en ambas axilas, y en una vértebra dorsal baja, aproximadamente D10. Sin embargo, una revisión de la TAC de tórax obtenida antes en esta misma hospitalización, no mostró masas o adenopatías en las regiones axilares. La electroforesis proteica sérica reveló un patrón anormal, con una banda de muy baja concentración, identificada como un componente M (monoclonal) de IgG kappa. En el 7º día de hospital, una biopsia de una masa sólida hiperecoica de la mama izquierda, llevada a cabo bajo control ultrasonográfico, reveló tejido mamario atrófico sin células malignas. Al día siguiente, una biopsia escisional de la lesión de la mama izquierda reveló un fibroadenoma mixoide, sin evidencias de cáncer.
Ese mismo día se recibió el resultado de un test, que fue diagnóstico.

Diagnóstico Diferencial:

Dr. Josep Dalmau: Puedo ver los estudios de imágenes?

Dr. R. Gilberto Gonzalez: La RMN obtenida en la internación de la paciente en este hospital reveló evidencias de atrofia cerebelosa y del tronco cerebral, con señales anormales en la sustancia blanca. Una imagen sagital en la línea media en T1 del cerebro (Figura 1 A) muestra atrofia del vermis cerebeloso con cisuras prominentes. Imágenes en T2 a través de la fosa posterior mostró pérdida de tejido en el cerebelo, con expansión del líquido cefalorraquídeo a la fosa posterior, y agrandamiento del cuarto ventrículo. Los hemisferios cerebelosos, vermis, y protuberancia eran pequeños. En el cerebro, habían focos dispersos de hiperintensidad en T2 en la sustancia blanca subcortical. La anormalidad de señal más grande era un foco de 8 mm de diámetro en la corona radiata que mostraba un sutil realce de las imágenes obtenidas después de la administración de material de contraste.

Figura 1. Estudio de Imágenes.
Una RMN sagital en T1 (Panel A) muestra atrofia del vermis cerebeloso (flecha). Un PET obtenido después de la administración de 18F-fluorodeoxiglucosa (Panel B) muestra un pequeño foco de captación en axila izquierda y uno levemente más grande en axila derecha (flecha). Un PET de seguimiento obtenido 4 meses más tarde (Panel C) muestra una captación anormal del trazador en la región de la axila derecha y pared torácica (flecha).

Un PET scan con 18F-fluorodeoxiglucosa obtenido el sexto día mostró tres focos anormales, uno en cada axila (Figura 1 B) y el tercero en una vértebra dorsal, aproximadamente D10.
Dr. Dalmau: En esta paciente adulta, sin antecedentes de inmunodeficiencia, el desarrollo subagudo de un síndrome predominantemente cerebeloso con alteraciones inflamatorias en el líquido cefalorraquídeo con focos hipermetabólicos en un PET scan corporal total estrecha la lista de diagnósticos diferenciales a unos pocos trastornos. Los diagnósticos que podrían haber sido considerados antes del PET se muestran en la Tabla 2. La ausencia de alcoholismo y deficiencias nutricionales, el curso rápido de la enfermedad, los hallazgos inflamatorios en el líquido cefalorraquídeo, los cambios atróficos en las regiones sintomáticas de la RMN, y los hallazgos del PET, solos o en combinación, descartan la mayoría de esos trastornos.

Tabla 2. Causas Posibles de Ataxia Cerebelosa Rápidamente Progresiva en Pacientes Inmunocompetentes.

Enfermedad Cerebrovascular.
El desarrollo rápido de disartria y ataxia y la presencia de factores de riesgo para enfermedad cerebrovascular, sugirieron inicialmente stroke en el sistema vértebro-basilar. Se comenzó un tratamiento con warfarina, pero se notó un efecto supraterapéutico por lo que se suspendió este tratamiento. Se descartó la presencia de un anticoagulante lúpico. Estos hallazgos no descartan la posibilidad de una tendencia subclínica a la fibrinolisis, que ocurre en algunas condiciones malignas. (1) En esta paciente, el resultado de la angio-RMN descartó oclusión vascular, y los hallazgos en el líquido cefalorraquídeo sugieren otras causas en lugar de stroke.

Enfermedades Desmielinizantes.
La paciente fue tratada con corticosteroides, probablemente debido a que se pensó en enfermedad desmielinizante. Los pacientes con esclerosis múltiple, tienen un promedio de edad al momento del diagnóstico, de 30 años. Esta mujer tiene 56 años, y no tiene antecedentes de déficits neurológicos, ni visuales. Los hallazgos en la RMN en T2 son más sugestivos de enfermedad isquémica de pequeños vasos. El nivel elevado de proteína básica de mielina en el líquido cefalorraquídeo, puede ocurrir en diversos trastornos además de la esclerosis múltiple (2), y puede ocurrir también en síndromes paraneoplásicos. Este hallazgo, asociado a la mala respuesta a los corticoides no sostiene el diagnóstico de esclerosis múltiple.

Sarcoidosis.
La sarcoidosis debe ser incluída en la lista de diagnósticos diferenciales. Sin embargo, los síntomas de sarcoidosis no son tan agudos como los de esta paciente, y los nervios craneales, las meninges basales, el hipotálamo, y la región pituitaria están comprometidos frecuentemente en la sarcoidosis, y no es el caso de esta paciente. Una TAC de tórax es anormal en 60 a 70% de los pacientes con sarcoidosis. En esta paciente, la ausencia de tales hallazgos, y el nivel normal de enzima convertidora de angiotensina en el líquido cefalorraquídeo, argumentan contra el diagnóstico de sarcoidosis. (3)

Síndromes Paraneoplásicos que afectan el Sistema Nervioso Central.
Yo sospecho que esta paciente tiene una complicación neurológica de un cáncer. El compromiso metastásico del sistema nervioso central es improbable, dada la ausencia de alteraciones que realcen con contraste en fosa posterior. Tumores raros tales como linfomas intravasculares (4), y las llamadas “encefalitis carcinomatosas” causadas por metástasis miliares (5) pueden no presentar realce con contraste en las imágenes ni efecto de masa, pero el síndrome predominantemente cerebeloso en esta paciente, asociado a las alteraciones del líquido cefalorraquídeo no sostienen estos diagnósticos.
Los trastornos paraneoplásicos pueden afectar cualquier parte del sistema nervioso central, y son considerados inmuno-mediados. (6) La probabilidad de que un trastorno sea paraneoplásico depende del síndrome clínico del paciente (por ejemplo degeneración cerebelosa, o encefalitis límbica), y de que se detecten anticuerpos, y por supuesto un tumor. (7) En el 60% de los pacientes con trastornos paraneoplásicos, los síntomas neurológicos preceden al diagnóstico de cáncer; la ausencia de cáncer conocido en esta paciente es por lo tanto, típica. Se ha postulado la hipótesis de que la respuesta inmune antitumoral pueda contribuir al escaso desarrollo del tumor original y a su pequeño tamaño, lo que dificulta su detección. (8)La combinación de TAC y PET facilitan la detección de esos tumores. (9)

Características Inmunológicas de los Síndromes Paraneoplásicos.
Las respuestas inmunes asociadas a los síndromes paraneoplásicos se muestran en la Tabla 3. Los anticuerpos parecen ser necesarios pero no suficientes para causar disfunción neurológica, y la respuesta de las células T está también involucrada. (10,11,12) En esta paciente, la identificación de cualquiera de los anticuerpos listados en la Tabla 3 confirmaría el diagnóstico de síndrome paraneoplásico; dependiendo del anticuerpo identificado, este hallazgo dirigiría la búsqueda del tumor. (6) En aproximadamente 40% de los pacientes, no se identifican anticuerpos. (13)

Tabla 3. Anticuerpos Asociados con Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica

Características Clínicas de la Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica.
El desarrollo de degeneración cerebelosa paraneoplásica es usualmente rápida, llevando al paciente a una severa discapacidad en el término de días a semanas. (14) La presentación de esta paciente es típica, comenzando con mareos, vértigo, y náuseas que pueden sugerir un problema vestibular periférico. Esos síntomas son seguidos de ataxia de tronco y miembros, oscilopsia (sensación subjetiva de que los objetos se mueven) variable, visión borrosa, diplopia, nistagmo, disartria, temblor, y a veces disfagia. Las alteraciones oculomotoras pueden ser complejas debido a que siempre hay algún grado de compromiso del tronco cerebral en los estudios de autopsias. (15) Las características clínicas en esta paciente indican disfunción cerebelosa predominante; la alteración del reflejo faríngeo sin otras alteraciones de los nervios craneales sugiere compromiso leve del tronco cerebral. Leves déficits cognitivos y de la memorias, detectados durante el examen, ocurren en 20% de los pacientes con degeneración cerebelosa paraneoplásica. (14)
Las alteraciones en el líquido cefalorraquídeo son sugestivas de proceso inflamatorio o inmunomediado; alteraciones similares se encuentran en pacientes con degeneración cerebelosa paraneoplásica. Los anticuerpos paraneoplásicos antineuronales nucleares (anticuerpos anti-Hu y anti-Ri) no fueron detectados en el líquido cefalorraquídeo de esta paciente; no sabemos si se hicieron tests para otros anticuerpos en esta paciente.
Los dos anticuerpos que tienen mayor especificidad para disfunción cerebelosa son los anticuerpos anti Yo (16,17) y anti Tr. (18) El resto de los anticuerpos listados en la Tabla 3 están asociados con síndromes que frecuentemente afectan otras áreas del sistema nervioso además del cerebelo, o son raramente detectados en pacientes con síndromes paraneoplásicos (por ejemplo mGluR1).
En la mayoría de los pacientes con síndromes degeneración cerebelosa paraneoplásica, la RMN es normal en estadios tempranos, como ocurrió en este caso. (13,14,16,19) La alteración en el FLAIR en tronco cerebral puede estar relacionada con inflamación transitoria, que ocurre en el hipocampo en pacientes con encefalitis límbica. (20) EL realce sutil en la corona radiata sugiere telangiectasia, y las alteraciones en T2 son probablemente hallazgos inespecíficos de enfermedad isquémica de pequeños vasos.

Tumores Asociados a Síndromes Paraneoplásicos del Sistema Nervioso Central.
Que neoplasia es responsable de la enfermedad de esta paciente? A su edad, los tumores más frecuentemente asociados a degeneración cerebelosa son: el cáncer de ovario, mama, pulmón y linfoma. (13,14,16,19) La ausencia de síntomas abdominales, los resultados negativos de los marcadores tumorales, y la distribución de los hallazgos del PET scan, no son sugestivos de cáncer de ovario. La paciente tiene familiar de cáncer de mama, y existe una débil evidencia de que un fibroadenoma de mama sea un factor de riesgo para cáncer. (21) Sin embargo, el compromiso axilar bilateral y una metástasis en D10 serían una inusual presentación de un cáncer de mama. Un pequeño foco de captación de 18 F-fluorodeoxiglucosa en la axila en el lado de la inyección de dicho material radiactivo, puede ocasionar una infiltración radiactiva que puede ocasionar resultados falsos positivos. (22)
El cáncer de pulmón, particularmente el cáncer de pequeñas células, es el cáncer que más frecuentemente se asocia a síndromes paraneoplásicos del sistema nervioso central. Esos síndromes pueden manifestarse por disfunción cerebelosa, que puede mantenerse aisladamente o progresar al compromiso de otras partes del sistema nervioso central (encefalomielitis) y a menudo se asocia a anticuerpos anti-Hu. (23) Alrededor del 40% de los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas y degeneración cerebelosa sin anticuerpos anti-Hu, tienen anticuerpos contra los canales de calcio disparados por voltaje, que también están presentes en el síndrome miasteniforme de Eaton-Lambert. (24) Excepto por leve debilidad proximal en las piernas, esta paciente no tuvo síntomas sugestivos de síndrome de Eaton-Lambert. El antecedente remoto de tabaquismo, la ausencia de alteraciones en el pulmón y en el mediastino en el PET scan, y la ausencia de anticuerpos anti-Hu hacen que el diagnóstico cáncer de pulmón sea muy improbable.
Los linfomas son los siguientes tumores más frecuentes asociados a degeneración cerebelosa paraneoplásica. La distribución de los hallazgos del PET y la presencia de un componente M IgG kappa puede sugerir linfoma no-Hodgkin, aunque este último hallazgo sucede en 1% de la población sana. Una gamapatía monoclonal IgG es típica de mieloma múltiple, pero este tumor, raramente está asociado a degeneración cerebelosa, y no afecta ganglios axilares. Los pacientes con degeneración cerebelosa y linfoma de Hodgkin tienen anticuerpos anti-Tr, (18)mientras que aquellos con linfomas no-Hodgkin raramente tienen algún anticuerpo de los que se conocen que producen degeneración cerebelosa paraneoplásica. (25) Además, de la degeneración cerebelosa, esta paciente puede haber tenido coagulopatía paraneoplásica que contribuyó al efecto supraterapéutico de la warfarina. La coagulopatía puede ocurrir en asociación con diversos tipos de cáncer o neoplasias de células-B. (1) El nivel sérico de LDH en esta paciente no está detallado, pero un nivel elevado apoyaría el diagnóstico de linfoma.

Resumen.
Creo que el diagnóstico en este caso es un síndrome paraneoplásico con degeneración cerebelosa predominante. El cáncer de mama asociado a anticuerpos anti-Yo sería mi primer diagnóstico. El procedimiento diagnóstico probablemente sea una biopsia de la lesión de la axila derecha o de la lesión del cuerpo vetebral de D10 detectado por PET scan.

Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Dr. Batchelor, podría usted resumirnos su opinión, y decirnos que tests adicionales fueron realizados?

Dr. Tracy T. Batchelor (Neuro-oncología): En esta paciente, se sospechó fuertemente el diagnóstico de degeneración cerebelosa. Se recibió el resultado del test de anticuerpos anti-Yo llevado a cabo en el primer hospital, siendo su resultado positivo. Nosotros repetimos el panel de anticuerpos paraneoplásicos.

Diagnóstico Clínico.
Síndrome paraneoplásico con degeneración cerebelosa predominante.

Diagnóstico del Dr. Josep Dalmau.

Síndrome paraneoplásico con degeneración cerebelosa paraneoplásica, probablemente asociados a anticuerpos anti-Yo y cáncer de mama primario.

Discusión Patológica

Dr. Batchelor: Una batería de tests para anticuerpos MaTa, CV2/CRMP5, anticuerpos antineuronal nuclear (Hu, Ri), anticuerpos anti-CAR, y anticuerpos anti canales de calcio activados por voltaje (asociados al síndrome miasteniforme de Eaton-Lambert) se recibieron del laboratorio, siendo todos ellos negativos. Un test para anticuerpos anti células de Purkinje (Yo) fue positivo.
Un ensayo de 5 días de inmunoglobulinas intravenosas no condujo a mejoramiento en la condición neurológica de la paciente, y fue dada de alta a un centro de rehabilitación el día 12. Dada la preocupación por un cáncer de ovario oculto, se llevó a cabo una histerectomía laparoscópica con salpingo-ooforectomía fueron llevadas a cabo dos meses después del alta; no se encontró tumor maligno. Nosotros repetimos entonces la TAC y el PET scan.

Dr. Gonzalez: Un PET scan obtenido 4 meses después del PET inicial reveló anormalidades en la axila derecha y pared torácica. (Figura 1 C). Había todavía una anormalidad en la vértebra D10. La axila izquierda no mostraba alteraciones. La TAC mostró la presencia de un ganglio aumentado de tamaño, de 1,4 cm de diámetro en la axila derecha, que realzaba con la inyección del material de contraste.

Dr. Melinda F. Lerwill: La escisión de un ganglio axilar derecho reveló una neoplasia maligna pobremente diferenciada (Figura 2A); las células malignas eran grandes, con abundante citoplasma eosinofílico, y marcado pleomorfismo nuclear (Figura 2 B). El diagnóstico diferencial incluía carcinoma, linfoma y melanoma.
Los estudios inmunohistoquímicos mostraron que las células tumorales eran positivas para citoqueratina, sosteniendo el diagnóstico de carcinoma, y negativos para el marcador linfoide antígeno común leucocitario y el marcador de melanoma S-100. Las células tumorales eran positivas para citoqueratina 7, y negativas para citoqueratina 20, un perfil común a carcinomas de sitios diversos, incluyendo mama, pulmón, y ovario. Las células eran difusamente positivas para la “proteína del fluido de la enfermedad quística” (GCDFP-15) (Gross cystic disease fluid protein-15 ) (Figura 2C), un marcador de diferenciación apócrina, que se expresa en 62 a 77% de los carcinomas de mama, así como de glándulas salivales y tumores anexiales de piel. (26)
La proteína del fluido de la enfermedad quística-15 es sólo raramente positivo en otros cánceres, y es por lo tanto un marcador fuertemente específico de cáncer originado en mama, habiendo descartado tumor en glándulas salivales y anexos cutáneos.
Una conjunción de cuadro clínico, y hallazgos inmunohistoquímicos en este caso sostienen el diagnóstico de carcinoma de mama metastásico. El tumor no expresaba ni receptores de estrógenos ni de progesterona, pero mostraban sobreexpresión 3+ de Her-2/neu (Figura 2D).




Figura 2. Biopsia de Ganglio Axilar Mostrando Compromiso Tumoral Difuso.
La mayor parte de la arquitectura del ganglio está borrada por un infiltrado difuso de células tumorales grandes (Panel A, hematoxilina y eosina). Las células tumorales tienen abundante citoplasma eosinofílico, núcleos pleomórficos, y macronucléolos (Panel B, hematoxilinay eosina).
Ocasionales células contienen vacuolas intracitopasmáticas (Panel B flecha), aumentando la posibilidad de que la células contengan mucina y sugiriendo el diagnóstico de carcinoma metastásico. Las células tumorales muestran tinción citoplasmática difusa para la proteína del fluido de la enfermedad quística-15 (Panel C, tinción de inmunoperoxidasa para proteína del fluido de la enfermedad quística-15), hallazgo visto en mama, glándulas salivales, y cánceres anexiales de piel). La mayoría de las células tumorales muestran fuerte tinción de inmunoperoxidasa para HER-2/neu, constituyendo un score 3+ de sobreexpresión (Panel D).


Menos de 1% de las pacientes con cáncer de mama se presentan con metástasis axilares como primer manifestación de enfermedad. (27) La evaluación clínica y radiográfica de las mamas, a menudo no muestra alteraciones en estas pacientes, aún con el uso de RMN. (27,28) Un carcinoma primario, es detectado en el examen patológico de la mama en 50 a 80% de los casos, (27) a veces meses a años después de que las metástasis axilares son detectadas. En casi dos tercios de los casos en que las metástasis axilares son la primer indicación de cáncer de mama, el carcinoma es pobremente diferenciadado, tiene un patrón de crecimiento difuso, y está compuesto por abundantes células grandes con abundante citoplasma eosinofílico, núcleos pleomórficos, y macronucléolos, todos hallazgos presentados por el tumor de esta paciente. (29)

Dr. Harris: Dr. Schmahmann, podría comentarnos la evolución de esta paciente?

Dr. Jeremy D. Schmahmann (Neurología): Yo ví a esta paciente durante su primera admisión, y la noté golpeada por el deterioro mental combinado con déficit cambiantes en la esfera de la memoria, disminución de la fluidez verbal, limitación del aprendizaje verbal y memoria inmediata afectada con apatía. Dado el componente cerebeloso, la presencia de anticuerpos anti-Yo, y la ausencia de afectación demostrada de los hemisferios cerebrales, yo interpreté el cuadro como un síndrome cognitivo afectivo cerebeloso. (30) Este trastorno neuroconductual se caracteriza por déficits en la performance de las esferas ejecutiva, visuo-espacial, y lingüística, con desorden en la regulación del afecto. El tratamiento con sertralina mejoraron el humor y el comportamiento. El reconocimiento de el síndrome cognitivo afectivo cerebeloso en este caso fue así clínicamente relevante, ya que el tratamiento del mismo permitió mejorar su calidad de vida.

Dr. David P. Ryan (Oncología-Médica): Los marcadores tumorales fueron repetidos; el nivel de CA 15-3 fue de 45 U/ml (normal 0 a 30), y el nivel de CEA fue de 14,8 ng/ml (normal menos de 3,4). Se repitió la RMN que mostró pérdida progresiva de volumen cerebeloso. La paciente fue tratada con vinorelbina y trastuzumab por 6 meses. El seguimiento por TAC mostró regresión completa de las alteraciones de la axila y de la pared torácica, sin nueva enfermedad metastásica; los niveles de los marcadores tumorales volvieron a sus valores normales. Sin embargo, el status neurológico de la paciente se mantuvo sin cambios. Dos años más tarde del comienzo de sus síntomas, ella permanecía libre de cáncer, aunque su status neurológico no mejoró, aunque no se deterioró más.

Un clínico: El tumor de estos pacientes expresan antígeno Yo?

Dr. Dalmau: Si, el tumor en pacientes con anticuerpos anti-Yo expresan antígeno Yo. (31)

Dr. Robert H. Brown, Jr. (Neurología): Cuales son las proteínas a los que el anticuerpo está dirigido? Hay alguna correlación entre la distribución en sistema nervioso central y el fenotipo del síndrome paraneoplásico?

Dr. Dalmau: En la mayoría de estos síndromes, los antígenos han sido identificados, y los genes clonados. (32) El antígeno Yo es una proteína citoplasmática llamada CDR2 que interactúa con c-Myc. La proteína es expresada predominantemente en las células de Purkinje del cerebelo, y las grandes neuronas del tronco cerebral. Hay estudios que sugieren que CDR2 secuestra a c-Myc en el citoplasma, y down-regula su actividad. La disrupción de esta interacción por los anticuepos anti-Yo puede aumentar la actividad de c-Myc, llevando a la apoptosis de las células de Purkinje. Los anticuerpos pueden por lo tanto jugar un rol patogémico inicial, aunque se cree que las células T son responsables de la respuesta inmune y el factor patogénico fundamental en la degeneración neuronal. (33)

Diagnóstico Anatómico.
Degeneración cerebelosa paraneoplásica debida a anticuerpos anti-Yo.
Carcinoma pobremente diferenciado, afectando ganglio de axila derecha, consistente con metástasis de cáncer primario de mama (receptor estrogénico y de progesterona negativos, con sobreexpresión de HER2/neu).

Traducción de:
Case 4-2007 — "A 56-Year-Old Woman with Rapidly Progressive Vertigo and Ataxia"
Josep Dalmau, M.D., Ph.D., R. Gilberto Gonzalez, M.D., Ph.D., and Melinda F. Lerwill, M.D
Volume 356:612-620 February 8, 2007 Number 6
The New England Journal of Medicine



CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL

Fuente.
From the Division of Neuro-oncology, Department of Neurology, Hospital of the University of Pennsylvania, University of Pennsylvania, Philadelphia (J.D.); the Departments of Radiology (R.G.G.) and Pathology (M.F.L.), Massachusetts General Hospital, Boston; and the Departments of Radiology (R.G.G.) and Pathology (M.F.L.), Harvard Medical School, Boston.


Conclusiones del Caso
Esta mujer de 56 años en buen estado de salud 2 meses y medio antes, comenzó con cuadro de vértigo, náuseas, y vómitos, seguidos de severa ataxia que en pocas semanas la confinaron a silla de ruedas, configurando un síndrome cerebeloso de evolución subaguda.
Depués de descartar rápidamente las principales causas de síndrome cerebeloso en base a la historia clínica de la paciente (Tabla 2) surge rápidamente la probabilidad de que el mismo esté ocasionado por un síndrome paraneoplásico.
La localización del tumor primario nunca fue realizada, y la sospecha de la localización mamaria, surge del propio síndrome paraneoplásico, descripto en cáncer de mama, la presencia de metástasis axilares derechas con histología que, aunque altamente indiferenciada, es compatible con cáncer de mama, y la inmunohistoquímica del material tumoral, que aunque no expresaba receptores de estrógenos ni progesterona, tenía sobreexpresión de Her-2/neu. Sin embargo, el tumor primario de mama no fue visto en mamografías, ecografías, RMN ni en el PET!!! De hecho, el caso nunca ameritó realizar mastectomía, y la paciente parece no tener evidencias de actividad de su enfermedad de base después del tratamiento con anticuerpos contra el factor de crecimiento epidérmico humano (trastuzumab) asociado a quimioterapia.
A pesar de que hay discusión al respecto, es evidente, que la fuerte respuesta inmunológica disparada por el tumor, hace que este sea objeto de la misma también, y sus posibilidades de crecimiento o diseminación se vean acotadas. Seguramente, el accionar de los anticuerpos y más aún, de la inmunidad celular sobre el tumor en estos interesantes aunque poco frecuentes situaciones, estén disparando líneas de investigación que involucren modelos similares de ataque inmunológico anti neoplásico, tratando de que a su vez este no dañe a las células normales. Si ya sabemos que la pérdida de la vigilancia inmunológica está implicada en la génesis de muchos tumores, también es cierto que una respuesta inmunológica adecuada puede controlar el proceso proliferativo en algún punto.
Aunque los síndromes paraneoplásicos tengan una incidencia baja, los tumores que con más frecuencia los producen (pulmón, mama, linfomas, y ovario) tienen una alta prevalencia. Por ello, debemos conocerlos, y estar atentos a su forma de presentación, sabiendo que muchas veces, el tipo de síndrome paraneoplásico, sugiere la localización tumoral primaria. Aunque mucho más sofisticada pero no menos redituable, es la investigación de los anticuerpos en juego, ya que también estos pueden ser indicadores del tipo de neoplasia de base.
Un alto porcentaje de los síndromes paraneoplásicos se presentan antes de que la neoplasia desencadenante sea reconocida, por lo que el umbral de sospecha debe ser alto ante cualquier cuadro compatible con síndrome paraneoplásico, porque establecer un diagnóstico precoz del mismo puede cambiar el pronóstico del paciente. En el caso bajo discusión, la paciente tuvo una RMN de cerebro casi normal dos meses antes, observándose en el estudio siguiente una importante atrofia cerebelosa. Seguramente si el diagnóstico se hubiese establecido antes, el tratamiento con vinorelbina-trastuzumab hubieran frenado antes el proceso apoptótico, y probablemente la secuela neurológica hubiera sido menor.

Para una más detallada actualización de síndromes paraneoplásicos neurológicos desarrollado por la Dra Mariana Perez de Antueno:

http://elrincondelamedicinainterna.blogspot.com/2008/07/sndromes-paraneoplsicos-neurolgicos.html

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Ateneo Hospital Pintos 03/03/2010. Paciente Varón de 71 años con Esplenomegalia, Fiebre y Pancitopenia.

Paciente masculino de 71 años.
Motivo de Internación: Esplenomegalia. Síndrome de repercusión general.
Antecedentes Personales: HTA, DBT2, ex alcoholista, ex tabaquista.
Antecedentes de Enfermedad Actual: Consulta en la vecina localidad de Tapalqué en Diciembre de 2009 por anorexia, síndrome de impregnación, adelgazamiento por lo que queda internado. En dicha internación se constata paciente lúcido febril, hemodinámicamente estable, hepatoesplenomegalia, y resto del examen físico normal.
En el laboratorio se constata anemia con formación de rouleaux, y leucopenia.
Rx de tórax normal.
Ecografía Abdominal: hepatoesplenomegalia.
TAC de tórax: adenopatías pretraqueales, en ventana aorto-pulmonar y precarinales.
TAC de abdomen: hepatomegalia difusa, esplenomegalia difusa con áreas hipodensas mal definidas.
RMN de cerebro: involución encefálica cortical.
RMN de columna cervical: cuerpos vertebrales y espacios intersomáticos con cambios degenerativos acorde a la edad.
Serología para hepatitis A, B, y C negativas. HIV negativo.
Biopsia de Médula Ósea: Cilindro óseo de 2 cm de longitud. Microscopía: sector óseo sin alteraciones. Sector hemopoyético con conservación de las 3 series e infiltrado linfoide nodular con CD3+ y CD20 + compatible con proliferación policlonal. Diagnóstico: sector hemopoyético normotípico con reacción nodular linfoide policlonal de posible origen reactivo. Negativa para síndrome linfoproliferativo.
Medulograma: hipoplasia grado III? No hay células atípicas.
Videocolonoscopía: múltiples orificios diverticulares.
Pendiente FEDA, y biopsia hepática.

Se decide su traslado a Hospital Municipal de Azul para completar sus estudios.
Se interna en el Servicio de Clínica Médica del Hospital Municipal de Azul:

Resumen de Internación en Azul:
Paciente en mal estado general, febril, taquicárdico, normotenso.
Adenomegalia axilar izquierda de 2 cm indolora, móvil, y laterocervical bilateral.
Candidiasis oral. Esplenomegalia grado III.
Laboratorio: GR 1.390.000/MM3, Hto 15,7%, Hb 5,1 g/dl. GB 1400/mm3, Plaquetas 110.000/mm3. Glucemia 189 mg/dl, urea 36 mg/ml, creatinina 1,05 mg/dl, ionograma Na134, K 3,95, Cl 103. Hepatograma TGO 27 UI/L, TGP 69 UI/L FAL, 320 UI/L, BT 0,78, BD 0,26, BI 0,52.
LDH 489 UI/L. ERS 60 mm/hora.
PPD negativa. Pendientes proteinograma electroforético B2 microglobulina.
Hemocultivos, urocultivo, coprocultivo negativos.
Rx de tórax normal. ECG taquicardia sinusal.
Se transfunden 2 unidades de glóbulos rojos y se comienza tratamiento con Ceftazidima/Amikacina con lo cual desaparece la fiebre.
Biopsia escisional de ganglio axilar izquierdo.
Se realiza nueva PAMO el día 22/02/2010: celularidad francamente disminuida con hipoplasia grado III/IV. Serie roja francamente disminuida, sin alteraciones morfológicas. Serie mieloide hipoplásica con desviación a la izquierda sin alteraciones morfológicas. No hay infiltrado mononuclear ni células atípicas. Diagnóstico: Aplasia Medular. Se sugiere 80 mg de prednisona/día.
El día 25/02/2010 se recibe resultado de biopsia de ganglio axilar izquierdo que informa: Microscopía: proliferación linfoide monomorfa con reemplazo de la estructura ganglionar con elementos CD20 + y otros CD3 + abundantes. Se halló además el mismo cuadro de infiltración en médula ósea con elementos CD20 + y CD3 + abundantes. Diagnóstico: cuadro histológico e inmunohistoquímico compatible con linfoma B rico en células T.
Con este resultado se comienza tratamiento con rituximab (anti CD20) 375 mg/m2/semana, y CHOP, eritropoyetina 10.000UI/trisemanal, filgrastim 300 mg/díay deltisona 80 mg/día.
Actualmente el paciente se encuentra afebril, con buen estado general, y buena respuesta al tratamiento.


Conclusiones.
Este paciente de 71 años, portador de un síndrome linfoproliferativo consistente con linfoma de células B aún no caracterizado de acuerdo a la clasificación actual, y aplasia medular, se presentó con algunas dificultades diagnósticas:

En primer lugar, existió discrepancia entre dos estudios de médula ósea respecto del medulograma. En la primera de ellas, realizada en otra institución, se informa: “Sector hemopoyético con conservación de las 3 series” Posteriormente en otro estudio realizado se informa aplasia grado III/IV, que era más coherente con el cuadro periférico de pancitopenia que presentaba el paciente.

En segundo lugar, en el primer estudio de médula ósea menciona un infiltrado linfoide nodular con CD3+ y CD20 + compatible con proliferación policlonal. Esta proliferación linfocitaria es interpretada como reactiva, descartándose inicialmente un síndrome linfoproliferativo. Sin embargo, en la biopsia ganglionar, esas mismas células son caracterizadas como correspondientes a linfoma de células B CD20 + rico en células T CD3 +.

En tercer lugar, el cuadro se presentó como una asociación de linfoma asociado a aplasia medular, lo que todavía es motivo de discusiones en cuanto a la interpretación de la asociación, a la responsabilidad de cada uno de dichos componentes en la sintomatología del paciente, y sobre todo del manejo terapéutico.
Se planteó como una hipótesis diagnóstica que las células T acompañantes (CD3 +) se comportasen como supresoras de la hemopoyesis normal.
El caso todavía no está cerrado, y cualquier aporte a través de este medio es bienvenido.

Presentó:
Dr Martín Maraschio.
Médico Residente de segundo año de Clínica Médica.
Hospital Municipal de Azul.

Estudios, estudios, y más estudios...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.

Una mujer de 55 años consultó por poliartritis. Ella había tenido varios ataques de artritis simétrica durante los meses previos, que afectaban particularmente a las articulaciones de tobillos, hombros, y metacarpofalángicas e interfalángicas proximales. También refirió rigidez matinal y fatiga, pero no otros síntomas sistémicos. No había tenido infecciones ni enfermedades febriles precediendo el inicio de los síntomas. Sus antecedentes médicos no tenían relevancia.

La edad de comienzo, el inicio de los síntomas, y el cuadro clínico sostienen el diagnóstico presuntivo de artritis reumatoidea. La ausencia de fiebre, y el curso crónico y en brotes, casi descartan la mayoría de las artritis infecciosas. Las artritis reactivas también son improbables dado que la paciente no tiene antecedentes de enfermedades febriles. Yo también consideraría artritis asociada a otras enfermedades del tejido conectivo.

El examen físico reveló sinovitis simétrica que afectaba metacarpofalángicas e interfalángicas proximales de varios dedos, sin deformidades. No había rash, nódulos, o úlceras.

El examen físico sostiene el diagnóstico de artritis reumatoidea de reciente comienzo, sin compromiso sistémico. Quisiera ver análisis de angre completos, de orina, uricemia, presencia de autoanticuerpos incluyendo factor reumatoideo, así como la eritrosedimentación y la proteína C reactiva, como indicadores de inflamación.

La eritrosedimentación era de 60 mm por hora, el test para FAN fue negativo, y el factor reumatoideo dió positivo a un título de 1:2560. El hemograma y el recuento diferencial de glóbulos blancos era normal, así como los resultados de los tests de función hepática y renal. Las Rx de muñecas no mostraron erosiones ni deformidades.

Yo pienso que el diagnóstico de artritis reumatoidea seropositiva está razonablemente bien establecido. Aunque la presencia de factor reumatoideo es de valor pronóstico en pacientes con artritis reumatoidea, el valor exacto del título es menos importante en ese aspecto. La concentración normal de ácido úrico, la ausencia de calcificaciones en las Rx de muñecas, y la presentación clínica, son todas incompatibles con el diagnóstico de artritis inducida por cristales. La ausencia de FAN y de otros elementos clínicos, eliminan la consideración de que se trate de lupus eritematoso sistémico. Yo comenzaría a tratar a la paciente con AINES y drogas inductoras de remisión, como artritis reumatoidea leve.


Los AINES fueron efectivos inicialmente, pero al cabo de un período corto de mejoría, comenzó a presentar nuevamente artritis activa a pesar de estar recibiendo dosis máxima tolerada de varios medicamentos de esta clase. Bajas dosis de corticoides fueron agregados al régimen terapéutico, y más tarde se sumó metotrexate como inductor de remisión. La combinación de metilprednisolona, naproxen, y metotrexate fue efectiva, quejándose la paciente de artralgias infrecuentes que respondían a los analgésicos. Sin embargo, desarrolló subluxación ligamentaria y artropatía de Jaccoud.

Yo estaría satisfecho por la buena respuesta. Sin embargo, no es inusual observar fluctuaciones en la actividad de la enfermedad. El desarrollo de subluxación ligamentosa puede apuntar hacia una progresión subclínica de la enfermedad, que algunos clínicos considerarían como motivo de intensificar o de ser más agresivos con la terapia. Otras medidas objetivas de actividad de la enfermedad con análisis de laboratorio serían de interés. Probablemente yo aumentaría la dosis de metotrexate.

Cuatro años más tarde la paciente discontinuó la terapia con metilprednisolona, naproxen, y metotrexate y comenzó a usar una mezcla de hierbas. Varias semanas después comenzó con un rash urticariano que afectaba las superficies flexoras de ambas piernas. Las preparaciones herbarias fueron discontinuadas, pero el rash persistió por varias semanas.

El rash sin fiebre parece claramente relacionado con la discontinuación del régimen terapéutico y el comienzo de la medicación con hierbas. Este rash puede ser representación de vasculitis en una artritis reumatoidea sistémica activa. Sin embargo, el compromiso aislado de piel sin artritis u otro signo o síntoma de enfermedad, no es consistente con un brote de artritis reumatoidea.
Una reacción por drogas a algún componente de las mezcla de hierbas parece más probable. Usualmente, una reacción por drogas afecta los brazos y el tronco, y solo más tarde se extiende a los miembros inferiores. Una medicación que induce un rash alérgico a menudo es pruriginosa y a veces persiste a pesar de suspender el agente desencadenante del cuadro. Si el rash persiste, yo obtendría una biopsia de piel. Quisiera además, un nuevo hemograma con medida recuento de eosinófilos, IgE sérica, y análisis de orina. Si el rash persiste consideraría el uso de corticoides.

Cuando se analizó la “mezcla de hierbas” se encontró que contenían ácido mefenámico y diacepan. Una biopsia de piel reveló infiltración eosinofílica de la piel, pero no vasculitis. Un hemograma completo arrojó como resultado 15.000 glóbulos blancos, con 40% de eosinófilos.


Cuál es el diagnóstico?



Muchas drogas pueden causar rash. Sin embargo, tanto el diacepan como el ácido mefenámico son causas relativamente raras de alergia cutánea. El grado de eosinofilia me sorprende. Puede ser que previamente hubiese estado enmascarado por los corticoides que estaba recibiendo hasta que fueron suspendidos. Aunque la posibilidad de una reacción por drogas todavía es una posibilidad, el alto recuento de eosinófilos y la infiltración cutánea me hacen dudar de que esa sea la causa. La eosinofilia puede verse en la artritis reumatoidea, pero sólo en enfermedad activa con compromiso sistémico. Claramente, este no es el caso. Dado que el rash es no vasculítico, y que hay infiltración de tejido, el síndrome hipereosinofílico encabeza mi lista de diagnósticos diferenciales, pero las enfermedades parasitarias, tumores epiteliales, o linfomas todavía son diagnósticos posibles. Los trastornos alérgicos no parecen ser una consideración debido a que no hay una historia compatiblecon asma o rinitis. También la neumonía eosinofílica y el síndrome mialgia-eosinofilia pueden ser excluídos. Quisiera ver los resultados de otros estudios como IgE sérica, análisis de orina, un perfil bioquímico. Rx de tórax, y ver el resultado de la investigación en materia fecal para huevos y parásitos.

El examen físico reveló signos vitales normales con palidez leve. Había matidez a la percusión e hipoventilación en la base del pulmón izquierdo. No había sinovitis activa o artritis, no se encontraban nódulos reumatoideos. El examen ginecológico y el examen rectal eran normales. Un test de guayaco fue positivo para sangre oculta en materia fecal. Un examen en fresco de materia fecal no mostró huevos ni parásitos. La eritrosedimentación era de 135 mm por hora, la hemoglobina de 9,7 g/dl, y el hematocrito era de 30%; había 20.000 glóbulos blancos con 30 a 50% de eosinófilos maduros; el recuento de plaquetas era de 450.000/mm3. Los glóbulos rojos eran microcíticos e hipocrómicos, con leve aniso poiquilocitosis.
Los electrolitos y la función renal eran normales. Los siguientes valores séricos fueron medidos: alanino aminotransferasa 56 U por litro; aspartato aminotransferasa 40 U por litro; LDH 645 U por litro (normal 60 a 200 U por litro); y CPK 150 U por litro (normal 5 a 150). La albúmina sérica era de 3,1 g/dl, y el nivel de globulina fue de 3,8 g/dl. El nivel de comlemento, C3 y C4 eran normales; la inmunoelectroforesis mostró IgG 1929 mg/dl (normal 564 a 1765), IgA 194 mg/dl (normal 85 a 385), y IgM 618 mg/dl (normal 45 a 250).
Los FAN fueron negativos, y el test de factor reumatoideo fue positivo en títulos de 1: 5120. En la Rx de tórax, el tamaño del corazón era normal, y había un moderado derrame pleural izquierdo. El electrocardiograma mostró taquicardia sinusal con cambios inespecíficos del segmento ST y cambios en la onda T. El CA 125 estaba 3 veces por encima del valor normal.


Los hallazgos del examen físico no sostienen el diagnóstico de artritis reumatoidea activa. La mayoría de las infecciones parasitarias pueden también ser excluídas con confianza dado la negatividad de las muestras para huevos y parásitos en materia fecal. Nosotros nos enfrentamos pués, con una enfermedad multisistémica, que está causando hemorragia por el tracto gastrointestinal, alteraciones de la función hepática, derrame pleural, y posible miocardiopatía. Mis dos diagnósticos líderes en mi tabla de diagnósticos diferenciales son el síndrome hipereosinofílico primario, y una eosinofilia asociada a tumor.
La leucemia eosinofílica es improbable dado que todos los eosinófilos son maduros.
Lo que más me preocupa es un carcinoma de ovario, ya que este tumor particular se asocia tanto a eosinofilia como a valores aumentados de CA-125. Sin embargo, en las eosinofilias asociadas a tumores, los eosinófilos se encuentran alrededor del tumor o en la sangre periférica, y no infiltrando la piel. En este punto de la evolución del paciente, yo creo que la presencia de eosinófilos (cualquiera sea la causa de su aumento)y sus productos tóxicos, son la causa del deterioro del paciente, así que yo comenzaría el tratamiento con corticoides inmediatamente.


Se llevó a cabo una endoscopía digestiva alta y una colonoscopía ninguna de las cuales mostró neoplasias. Una TAC de abdomen mostró engrosamiento del peritoneo y del epiplón, con una probable masa en el duodeno, que no se había observado en la endoscopía. La aspiración y biopsia de médula ósea mostró sólo un aumento de los precursores eosinófilos, sin evidencia de cáncer. La biopsia de la pleura reveló inflamación crónica con leve aumento de los eosinófilos. No se observaron granulomas, nódulos, o vasculitis. En un período de pocas semanas la paciente comenzó con náuseas, vómitos persistentes, y marcada disminución de la ingesta calórica. El nivel de albúmina sérica cayó a 2,1 g/dl y su hematocrito a 25%.

No existe ningún tumor de ovario ni de útero. La ausencia de adenomegalias y agrandamiento del bazo descarta linfoma según lo que yo creo. Aunque el examen endoscópico descartó la presencia de cáncer gastrointestinal, una biopsia duodenal puede ayudar a documentar la infiltración eosinofílica como causa de manifestaciones gastrointestinales.
La infiltración parenquimatosa pulmonar, hepática, del tracto gastrointestinal, y de la piel, están bien documentadas en el síndrome hipereosinofílico primario. Yo estoy convencido de que ese es el diagnóstico y no otra condición maligna. Esta paciente se está deteriorando rápidamente y creo que no hay que demorar más el tratamiento con corticoides. Puede ser necesaria la hidroxiurea asociada a los corticoides.

Se llevó a cabo una laparoscopía bajo anestesia general la cual debió ser convertida a laparotomía exploradora. El ovario derecho estaba agrandado y fue resecado. Una biopsia panparietal del intestino delgado y una biopsia en cuña hepática fueron llevadas a cabo.
La anatomía patológica no encontró evidencias de cáncer en las muestras, sino más bien, una infiltración intestinal y hepática por eosinófilos.
Se comenzó en el posoperatorio con prednisona 30 mg diarios. Dentro de las primeras semanas hubo un dramático mejoramiento de la condición del paciente. Los síntomas gastrointestinales cedieron, y la paciente recuperó su peso habitual y su apetito. El rash se resolvió, el nivel de albúmina aumentó a 4 g/dl, y el hematocrito a 40% Tres meses después de la cirugía la paciente continuaba bien.


Comentario.
En algún punto del trabajo diagnóstico, el clínico debe tomar la decisión de parar los estudios y comenzar a tratar la enfermedad. En el caso de la paciente descripta aquí, tenemos el ejemplo de como dos clínicos (el que atendió a la paciente, y el que discutió el caso) tuvieron aparentemente dos approaches totalmente diferentes en cuanto a esa decisión. Antes de recomendar tratamiento, el exceso de tests ordenados por el médico tratante, incluyeron endoscopía digestiva alta, baja, mamografía, ecografía pélvica, TAC de abdomen, punción aspiración de médula ósea con biopsia ósea, biopsia pleural, laparoscopía y laparotomía exploradora. El médico que discutió el caso en cambio, hizo un diagnóstico tentativo de síndrome hipereosinofílico, y creyó adecuado recomendar tratamiento con corticoides sin ordenar más tests. De hecho, el médico que discutió el caso es un alergista e inmunólogo, que se sintió autorizado para prescribir tratamiento en base a tests standard de sangre, y una batería de estudios inmunológicos, y el resultado de la biopsia de piel.
Probablemente nunca terminemos de comprender completamente las diferencias entre las decisiones de los dos médicos que intervinieron en este caso, y es necesario tratar de abordar el tema del exceso de solicitud de estudios y de los costos en salud. Una hipótesis razonable es que en el caso descripto aquí, la diferencia principal entre el médico al que llamaremos “testeador ahorrativo” y el otro médico al que llamaremos “testeador liberal”, fue la hipótesis diagnóstica que cada uno perseguía, y los protocolos de estudio dan alguna pista sobre las diferencias que ocurrieron. El testeador ahorrativo se basó en un punto fundamental, él pensó que si bien los eosinófilos de la sangre podrían ser secundarios a un tumor, la presencia de eosinófilos en piel descartaba esta posibilidad. Aún aunque el paciente tuviera una anemia microcítica con SOMF positiva evidenciada por un test de guayaco, y existiera la probablidad de alguna enfermedad ominosa de base, el testeador ahorrativo consideró tener en sus manos, suficiente evidencia como para recomendar tratamiento de un síndrome hipereosinofílico. Sobre la base de una ausencia de relación o de conección causal entre los hallazgos de piel, y la existencia de cualquier tumor de base, él pareció asumir que el test de CEA-125 positivo era un resultado falso positivo; más tarde comprendimos que él estaba pensando en sangrado digestivo por infiltración eosinofílica del tracto gastrointestinal. En contraste, nosotros podemos asumir, basados en los los múltiples tests llevados a cabo por el testeador liberal, que para este profesional la hipótesis diagnóstica era un cáncer oculto, preferentemente en el tracto gastrointestinal, que siguió siendo su primer diagnóstico durante todo el proceso, y que el diagnóstico de síndrome hipereosinofílico, aunque permaneció siendo una posibilidad real, fue desestimado. Ningún número de estudios no invasivos fueron suficientes para convencerlo de que el cáncer había sido descartado.
Debemos premiar al testeador ahorrativo y “arrojar piedras” al testeador liberal? Nosotros creemos que la elección de parar los estudios en este paciente, o continuarlos no era una fácil elección. Aún aunque el síndrome hipereosinofílico es una condición rara, (1,2,3) la decisión de testear a la que se enfrentó el médico de esta paciente, es una situación familiar para los clínicos que se enfrentan diariamente con estas situaciones. Aunque la decisión del testeador liberal de no tratar sin un exhaustivo testeo previo parece inapropiada visto retrospectivamente, las decisiones no son fáciles de tomar en el momento. Si se debe tratar, o continuar realizando estudios, depende de varios factores; entre ellos están: cuán fuertemente convencido está el clínico de un diagnóstico dado, los beneficios y riesgos de los tratamientos disponibles, y el rédito o los riesgos de realizar más tests. (4)
En casos como este, el clínico que estaba convencido (en base a los antecedentes de la paciente, el examen físico, y unos pocos resultados de test de laboratorio de rutina) que una enfermedad determinada (síndrome hipereosinofílico) era altamente probable, y creía que la terapia con corticosteroides era, no solo efectiva para tratar el cuadro, sino que no tenía demasiada toxicidad, por lo que consideró de poco interés seguir haciendo estudios. Este clínico pensó que cualquier test realizado a partir de ese punto, lo único que aportaría es mayor certeza al diagnóstico, pero que podría traer efectos adversos no deseados. Este razonamiento es apropiado, aunque ciertamente muchos médicos, menos familiarizados con este síndrome lo considerarían inadecuado.
De hecho, la decisión de tratar al paciente como un síndrome hipereosinofílico puede ser considerado un test diagnóstico. Si el paciente responde al tratamiento inmediatamente, el diagnóstico de síndrome hipereosinofílico se hace más probable aún; si no responde, se requerirán nuevos estudios. Aún si el paciente respondiera inicialmente a la terapia con corticosteroides, sería razonable, dado las sugestivas evidencias de cáncer del tracto digestivo, continuar estudiando para descartar lesiones gastrointestinales sangrantes. Aunque el testeador ahorrativo se sintió sin la necesidad de recomendar mas estudios, y recomendó terapia con corticosteroides, nosotros no sabemos, si él hubiese tenido que atender a este paciente en la propia práctica médica, si no hubiese indicado aunque mas no sea un estudio no invasivo del tracto gastrointestinal. Dado el riesgo de pasar por alto un cáncer digestivo, uno podría haberlo criticado duramente si no lo hacía.
Claramente, la incertidumbre diagnóstica y los riesgos de tratar, no son los únicos factores que cuentan en el testeo excesivo. El hábito de solicitar estudios no son fáciles de borrar, la simple disponibilidad de sofisticada tecnología, la procupación por la mala praxis, presiones del paciente y su entorno familiar, la poca disponibilidad de tiempo de contemplar los datos de los tests ya realizados antes de ordenar nuevos tests, el miedo a pasar por alto un diagnóstico crucial, (5,6,7) y el simple celo de lograr la certeza diagnóstica, (8) son todos inductores de la solicitud de nuevos tests.
Si el testeador ahorrativo hubiese atendido a esta paciente, la paciente hubiese tenido el mismo resultado, pero probablemente no hubiese tenido que afrontar una laparoscopía y una laparotomía.
No hay guías prácticas o algoritmos fijos que ayuden en evitar el sobretesteo en pacientes como el descripto aquí. Por eso, debemos continuar insistiendo en que cada test (particularmente aquellos que tengan riesgo, o que causen demasiadas molestias al paciente) antes de ser solicitados sean concienzudamente analizados, y que cualquier decisión se tome midiendo riesgos y beneficios, y si es posible que estén basados en una sólida evidencia cuando esta esté disponible.
Debemos parar de ordenar tests que tengan poca chance de modificar el espectro de posibilidades diagnósticas. Tenemos que acostumbrarnos a sentirnos cada vez más confortables con la incertidumbre; no siempre los diagnósticos deben ser establecidos con el último test o el último análisis histológico antes de embarcarnos en una terapia. (8)
Finalmente, más que tirarle piedras al testeador liberal, nosotros debemos tratar de comprender sus razones de ordenar demasiados tests.

Traducción de:
Testing, Testing, Testing . . .
Chaim Putterman, M.D., and Eldad Ben-Chetrit, M.D.
Clinical problem-solving
Volume 333:1208-1211 November 2, 1995 Number 18
The New England of Medicine.

Conclusiones del Caso.

Una enfermedad de comienzo reumatológico no es sinónimo de enfermedad reumática. La afectación articular, en forma de artritis, o simplemente artralgias, sobre todo cuando afectan múltiples articulaciones, suelen ser el comienzo de muchas enfermedades, reumáticas o no. El médico debe reprimir la tentación de querer establecer un diagnóstico definitivo en las primeras consultas, aunque el cuadro parezca ser demasiado claro para determinada entidad nosológica.
Cuatro años estuvo la enfermedad limitada al aparato articular, por los corticoides, que aún en dosis bajas, eran suficientemente efectivos para controlar la expresión completa de la enfermedad de base.
El médico rápidamente descartó vasculitis reumatoidea cuando apareció rash cutáneo dado que él hubiera esperado que la misma cursara con fiebre y exacerbación del cuadro articular. También descartó una causa medicamentosa por dos interesantes elementos semiológicos, la ausencia de prurito, y la localización inicial en miembros inferiores (“usualmente, una reacción por drogas afecta los brazos y el tronco, y solo más tarde se extiende a los miembros inferiores”).
El problema de “sobretestear” o de realizar más y más estudios en la etapa diagnóstica abordada en los comentarios de este caso, son un punto de debate permanente en la práctica de la Medicina Interna y de la Medicina en general. Hasta cuando debemos estudiar a los pacientes y cuando debemos comenzar con una conducta activa de intervención?
En este caso quedan muy claras dos posiciones expresadas por los dos profesionales intervinientes, el médico tratante, y el que analizó el caso.
Más allá de la cómoda posición de analizar el caso en forma retrospectiva, sentado frente al escritorio, y de no tener la presión cotidiana del médico que trata al paciente, en este caso hay una clara diferencia entre las dos posturas. Un médico (por su condición de alergista, inmunólogo...etc) conocía profundamente la enfermedad. Ya había transitado por ese camino antes, y, simplemente la reconoció. Rápidamente, con los elementos que disponía encontró la hipótesis diagnóstica que “llenaba todos los casilleros” El “pattern recognition” de los autores sajones. Uno “aprende” a diagnosticar enfermedades, a reconocerlas. Esto está en relación a la experiencia clínica, que no es simplemente ver pasar muchos pacientes durante muchos años, sino que tiene que ver con la enseñanza que cada uno recogemos de cada caso, con el conocimiento inteligentemente atesorado, y con el recuerdo de vivencias previas al enfrentarnos a un caso similar.
Cuando una hipótesis diagnóstica única y fuerte no aflora rápidamente, comenzamos a “descomponer” el cuadro en síntomas, signos, o síndromes, y aplicamos los algoritmos diagnósticos para cada situación. Todos sabemos como se estudia una eosinofilia, o como se estudia una poliartritis, y si no, lo averiguamos rápidamente. Es en esas situaciones en que el médico se enfrenta con un universo de diagnósticos diferenciales y con una enorme cantidad de estudios posibles. La administración criteriosa de los recursos en pruebas diagnósticas, hará que, en cada caso, seamos costo efectivos o no. A veces no es tan difícil arribar al diagnóstico, el problema es la cantidad de recursos utilizados para ello.
Sin querer decir con esto de que los “mejores médicos solicitan menos estudios” (a veces no solicitar un estudio determinado significa que uno no pensó en determinado diagnóstico), hoy día el ahorro en recursos es básico en Medicina.
Los términos eficacia y eficiencia deben estar permanentemente presentes en el proceso de toma de decisiones, sobre todo cuando, como se dijo antes, nuestro paciente no se nos expresa como UNA ÚNICA Y FUERTE hipótesis diagnóstica que nos evoca una condición conocida.


Fuente.
From the Division of Rheumatology, Department of Medicine, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, N.Y. (C.P.), and the Rheumatology Unit, Division of Medicine, Hadassah University Hospital, Jerusalem, Israel (E.B.-C.).
Address reprint requests to Dr. Putterman at the Department of Microbiology and Immunology, Albert Einstein College of Medicine, 1300 Morris Park Ave., Bronx, NY 10461.



References
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3) Weller PF, Bubley GJ. The idiopathic hypereosinophilic syndrome. Blood 1994;83:2759-2779. [Full Text]
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8) Kassirer JP. Our stubborn quest for diagnostic certainty: a cause of excessive testing. N Engl J Med 1989;320:1489-1491.[Medline]

Mujer de 40 años con Epistaxis, Hematemesis, y Status Mental Alterado.

Dr. Amy Jo Chien (Medicina Interna): Una mujer de 40 años fue admitida al departamento de emergencias por cefalea de comienzo súbito, pérdida de conciencia y coagulopatía.
La paciente había estado en su habitual buen estado de salud hasta hacía aproximadamente 6 meses antes, cuando comenzó a presentar menstruaciones abundantes que duraban 2 semanas.
Aproximadamente 2 semanas antes de concurrir al departamento de emergencias, vomitó coágulos de sangre después de una comida. Durante los días siguientes, presentó epistaxis intermitente, gingivorragias, y manchas purpúricas que se producían después de traumas menores en la superficie cutánea. Ocho días antes de la internación fue vista en otro hospital en su pueblo, donde presentó un examen físico normal. Los tests de función hepática y renal fueron normales. El recuento de glóbulos blancos y la fórmula leucocitaria también fueron normales, así como los electrolitos, las proteínas séricas, calcio y fósforo; otros resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Ella se retiró por su propia voluntad de ese establecimiento, a pesar del consejo de los médicos porque dijo que no tenía quien cuidara de sus hijos, pero volvió 3 días más tarde, después de ser llamada por un miembro del staff del departamento de emergencias; fue internada en el hospital de su pueblo (6 días antes de internarse en el departamento de emergencias de este hospital).
Durante toda la noche, presentó disfonía, opresión en su garganta, y dificultad para tragar; el examen físico en el segundo día de su internación mostró agrandamiento de su amígdala izquierda, e inflamación en el lado izquiedo del cuello. Los resultados de los tests hepáticos y renales fueron normales, así como el nivel de proteínas séricas, electrolitos, glucosa, calcio, fósforo, ferritina, y capacidad de saturación de hierro; el nivel de hierro sérico era de 22ug/dl, la eritrosedimentación de 114 mm por hora, y la LDH era de 235 U/litro (normal 100 a 190) ; el resto de los exámenes de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Dos unidades de plasma fresco congelado fueron administradas, y la paciente fue transferida a la unidad de cuidados intensivos más tarde ese mismo día (5 días antes de la segunda admisión a este hospital).




Tabla 1. Resultados de los Tests Hematológicos y de Coagulación.


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Una TAC de cuello mostró una masa parafaríngea izquierda que fue considerada un hematoma. Se administró vitamina K por vía oral, subcutáneamente y en forma intravenosa, y múltiples unidades de plasma fresco congelado, además de 5000 unidades de concentrado de factores II, IX, y X, y pequeñas cantidades de factor VII (35%) (Profilnine SD,Grrifolds). Los resultados de los tests de laboratorio de los siguientes 2 días se muestran en la Tabla 1. No había evidencias de nuevo sangrado. La paciente fue dada de alta el 4º día sin medicación, y con precisas instrucciones de volver al hospital al día para nuevos tests de laboratorio de seguimiento.
La paciente volvió a consultorio externo de hematología de este hospital 2 días más tarde por pedido de un hematólogo debido a anormalidad de algunos tests de laboratorio. (Tabla 1).
Ella se sentía bien. Una infusión intravenosa de 5000 unidades de concentrado de complejo protrombina fue administrado sin complicaciones. Durante su viaje en auto desde el hospital (1 día antes de su internación en el departamento de emrgencias de este hospital) ella le dijo a su esposo que tenía calambres abdominales y cefalea. Inmediatamente después se puso confusa, y posteriormente perdió la conciencia. Su marido dijo que presentaba movimientos involuntarios de su pierna izquierda pero sin una actividad convulsiva clara. Ella fue llevada a un departamento de emergencias de un hospital en su pueblo, donde se la describió como agitada, combativa, e incapaz de seguir órdenes simples. Su tráquea fue intubada para proteger su vía aérea con el uso de vencuronio y succinilcolina durante la intubación. Fue transferida al departamento de emergencias de este hospital.
A su arribo, la paciente estaba intubada, sedada y paralizada. La temperatura era de 36,2ºC, la TA de 148/81 mm Hg, el pulso de 75 por minuto, y la saturación de oxígeno de 100%. En el examen físico, no había signos de trauma cefálico, pero había sangre en la mucosa oral, y equimosis en ambos brazos, y cuando se le comprimía con el manguito del tensiómetro. Había petequias en tórax, brazos, piernas y región posterior de tronco. Había sangrado en los sitios de accesos vasculares. El examen neurológico estaba limitado por sedación. Las pupilas eran de 2 mm de diámetro, iguales, redondas y reactivas. La paciente era capaz de mover las 4 extremidades; había movimientos equívocos de los dedos gordos en respuesta a estímulos dolorosos. Las masas musculares y el tono eran normales. Todos los reflejos estaban disminuídos. El examen del tórax, corazón, y abdomen no mostraron anormalidades. Los pulsos periféricos estaban normales.
La paciente no tenía otros problemas médicos, no tomaba medicamentos, ni suplementos nutricionales, y no tenía alergias conocidas. Había tenido 3 embarazos: dos a término y un aborto espontáneo. Estaba casada y tenía dos hijos que estaban bien. No fumaba, no tomaba alcohol, ni usaba drogas ilícitas. Trabajaba como peluquera de perros. No había antecedentes familiares de coagulopatías.
Un análisis metabólico completo, mostró función hepática y perfil lipídico normales. Los screenings toxicológicos en suero y orina fueron negativos. El nivel de CPK MB fue normal; el nivel de ácido fólico era de 11 ng/ml (normal 150 a 400 ng/ml), vitamina B12 473 pg/ml (normal mayor de 180 pg/ml), LDH 362 U/ litro, y troponina T 0,72 ng/ml. Los resultados de otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
Un electrocardiograma mostró un ritmo sinusal normal sin cambios isquémicos agudos. Una Rx de tórax obtenida en su cama mostró pulmones claros y tubo endotraqueal correctamente colocado. La TAC de cerebro sin administración de contraste EV no mostró evidencias de infarto o hemorragias intracraneanas. Una angio-TAC y venografía de cabeza no mostró estenosis o aneurismas de las arterias craneales. Un defecto laminar fue observado en la vena oftálmica superior. No había evidencias de trombosis de los senos venosos.
En el departamento de emergencias, se le administraron 4 unidades de plasma fresco congelado, 10 unidades de crioprecipitado, factor VIIa recombinante, y 20 mg de vitamina K intravenosa. El nivel de haptoglobina sérica era normal; los resultados de los otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Una TAC de abdomen y pelvis no mostró sangrado intraabdominal. Se le administró vancomicina, cefepime, y metronidazol por presunta neumonía. El mismo día , la paciente fue internada en la unidad de terapia intensiva de este hospital. Los resultados de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 2.






Tabla 2. Nivel Sérico de Brodifacoum y Resultados de los Tests de Coagulación durante la Terapia con Vitamina K después de la Segunda Internación a Este Hospital.

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Se le administraron 10 mg de vitamina K intravenosa tres veces al día. Un test para investigar la presencia de warfarina en una muestra de sangre obtenido el tercer día de la primera internación fue informado como negativo. Un electroencefalograma no mostró actividad epileptiforme. Una RMN de cerebro antes y después de administrar contraste mostró múltiples focos de difusión alterada que comprometían la protuberancia y el cerebelo.
En el segundo día de hospital, se repitió una angio-TAC de cabeza y cuello que mostró infarto pontino izquierdo estable e infartos cerebelosos sin evidencias de nuevos infartos o hemorragias agudas intracraneales. Un estudio de Doppler transcraneal mostró velocidades de flujo normales, configuraciones espectrales, y direcciones de flujo en las arterias izquierda y derecha, media, cerebral anterior y posterior, sin embolias espontáneas detectadas durante una grabación de 30 minutos. No se detectaron émbolos después de la inyección de solución salina agitada o con maniobras provocativas de compresión abdominal, pausa inspiratoria, y tos.
Se inició tratamiento con heparina no fraccionada con un target de tiempo de tromboplastina parcial de 40 a 50 segundos. Se continuó tratamiento con vitamina K intravenosa, y plasma fresco congelado que fue transfundido según necesidad en base a los tiempos de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial. La paciente estaba alerta, se comportaba normalmente, y era capaz de seguir órdenes. La tráquea fue extubada. El examen neurológico reveló leve debilidad en brazo derecho y lado izquierdo de la cara, sin otras anormalidades. En el interrogatorio, ella respondía que no había estado expuesta a warfarina o venenos de rata; ella sí, había tenido exposición ocupacional a una solución contra las picaduras de pulga que contenía fipronil, imidacloprid, y permetrina. Tomaba también 4 o 5 vasos de té helado embotellado con ginseng diariamente. Un test para anticoagulante lúpico, anticuerpos contra heparina-FP4, y el gen de mutación G20210A fue negativo. Los resultados de otros tests de laboratorio se muestran en las Tablas 1 y Tabla 2. No se requirieron más derivados de la sangre después del segundo día de internación.
En el quinto día de internación, desarrolló inflamación en brazo izquierdo; una ultrasonografía mostró un trombo en la vena cefálica superficial, sin evidencias de trombosis venosa profunda. Un ecocardiograma transtorácico, obtenido después de la inyección de solución salina agitada el sexto día de internación no mostró evidencias de foramen oval permeable. El séptimo día de internación, el nivel de warfarina sérica en una muestra de sangre que había sido obtenida al internarse en el departamento de emergencias fue informado como negativo. La evaluación por el servicio de psiquiatría el octavo día de internación, mostró que la paciente no tenía evidencias de enfermedad psiquiátrica aguda ni indicios de que pudiese haber intentado un suicidio ni agredirse a si misma.
El resultado de un test diagnóstico fue informado el décimo día de internación.

Diagnóstico Diferencial:


Dr. Michael H. Lev: La TAC de cuello en la primera internación mostró un hematoma supraglótico con densidad de partes blandas (Figura 1 A), que se había resuelto al alta. En la segunda internación, una angio-TAC obtenida para la evaluación de síntomas neurovasculares mostró un defecto de relleno en la vena oftálmica superior derecha, sugestiva de trombosis. Este hallazgo no se resolvió en un examen de seguimiento (Figura 1B). Tanto las imágenes en T2 (Figura 1 C), como la difusión (Figura 1 D), la RMN mostró infarto puntiforme en la protuberancia y en el hemicerebelo izquierdo, aunque no se vieron hemorragias. La TAC de pelvis, llevada a cabo debido al excesivo sangrado después de un intento de colocación de un acceso venoso femoral, mostró un extenso hematoma superficial de partes blandas. Un estudio Doppler transcraneal, llevado a cabo al día siguiente confirmó la permeabilidad de la vasculatura cerebral. El quinto día de internación, se vió en ultrasonografía Doppler de miembros superiores, una trombosis superficial de la vena cefálica. En resúmen, esta paciente tenía evidencias radiológicas tanto de sangrado, como de trombosis, incluyendo hemorragias en las regiones del cuello y la ingle, y trombosis de la vena oftálmica superior, microvasculatura cerebral posterior, y vena cefálica izquierda.




Figura 1. TAC y RMN de Cabeza y Cuello.

Una TAC de cuello, obtenida después de la administración de material de contraste (Panel A), muestra un hematoma de alta densidad en partes blandas de región supraglótica izquierda (flecha) que mide 68 unidades Hounsfield). La apariencia es la misma en las imágenes obtenidas antes y después de material de contraste. Una TAC de cabeza, obtenida después de la administración de contraste EV (Panel B), muestra una vena oftálmica superior derecha no opacificada (flecha), hallazgo consistente con la presencia de un trombo. Una RMN en T2 (Panel C) muestra hiperintensidad de la región izquierda de la pruberancia (flecha larga) y cerebelo superior (flecha corta). Una RMN en difusión (Panel D) confirma la presencia de stroke agudo en esas localizaciones (flecha larga y flecha corta).






Dr. Michael Laposata: Esta mujer de 40 años, se presentó a la consulta con una coagulopatía hemorrágica en ausencia de historia familiar de sangrado y sin antecedentes de haber tomado medicamentos, por lo menos identificables, o suplementos nutricionales que hubieran ocasionado el cuadro hemorragíparo. El cuadro comenzó por lo menos 6 meses antes de la consulta, con períodos menstruales que duraban 2 semanas. El excesivo sangrado menstrual puede estar asociado a problemas no hematológicos, pero tales trastornos son improbables en esta paciente, ya que a ella se sumaron vómitos de sangre posprandiales con coágulos, epistaxis intermitentes, hemorragias gingivales, y la aparición de manchas equimóticas ante traumas menores. Estos hallazgos adicionales sugieren fuertemente la presencia de coagulopatía hemorrágica, la cual puede ser debida a una disminución en el recuento plaquetario, a un defecto en la función plaquetaria, o a una deficiencia en los factores de coagulación.


Causas de Coagulopatía Hemorrágica:

El test de laboratorio llevado a cabo 8 días antes de la internación mostró tiempos de protrombina y tiempo parcial de tromboplastina marcadamente prolongados, y que corregían ambos con el agregado de plasma normal in vitro. El recuento de plaquetas era normal, y los resultados de los tests de función hepáticos eran normales. Estos elementos, descartan a la plaquetopenia como causa de su coagulopatía hemorrágica y proveen evidencias de deficiencias de múltiples factores de coagulación. Una posibilidad menos probable es la deficiencia de un único factor de la vía final común de la cascada de la coagulación (fibrinógeno, factor II, factor V, o factor X), que pueden prolongar tanto el tiempo de protrombina como el tiempo de tromboplastina parcial. Un trastorno en la función plaquetaria no prolongaría el tiempo de protrombina y el tiempo de tromboplastina parcial, y, ni la deficiencia, ni un inhibidor de los factores VIII, IX, XI o XII, ni la enfermedad de von Willebrand prolongarían el tiempo de protrombina. Una deficiencia selectiva, o un inhibidor del factor VII, no prolongaría el tiempo de tromboplastina parcial. En esta paciente, existe una deficiencia múltiple de factores de coagulación, y esta es más probablemente adquirida y no congénita, dada la ausencia de historia familiar o personal de sangrado.

Deficiencias Adquiridas de los factores de Coagulación Vitamina K-Dependientes.

La gravedad del trastorno hemorragíparo se hizo más notable 5 o 6 días antes de la segunda internación en este hospital, cuando desarrolló un hematoma parafaríngeo. La medida de los factores de coagulación en ese momento mostraron niveles indetectables de los factores vitamina K-dependientes, con valores normales de los factores no-vitamina K-dependientes. El tratamiento con 2 unidades de plasma fresco congelado acortó los tiempos de protrombina y de tromboplastina parcial, pero se requirieron mucho mayores cantidades para normalizar totalmente los tiempos. El hematocrito había caído, sugiriendo que la paciente tenía pérdida de sangre. En ese momento, estaba claro que la paciente tenía una coagulopatía hemorragípara causada por deficiencias múltiples de factores vitamina K-dependientes.
El diagnóstico diferencial en estos casos incluye la ingestión subrepticia o inadvertida de warfarina o compuestos emparentados farmacológicamente con la warfarina, o una muy severa deficiencia de vitamina K. La vitamina K (Figura 2) es un cofactor de la reacción en la que la enzima gama carboxilasa cataliza la producción de factores II, VII, IX, y X, así como de los anticoagulantes naturales proteína C y proteína S. La vitamina K es convertida a una forma inactiva en esta reacción, pasando a vitamina K epóxido (inactiva), y la enzima vitamina K epóxido reductasa regenera la forma activa de la vitamina. Esta enzima (vitamina K epóxido reductasa) es el target de la warfarina y de los venenos emparentados con la warfarina. Los venenos relacionados a la warfarina pueden tener mucha mayor potencia que la warfarina, y por eso se los conoce como “superwarfarinas”



Figura 2. El Ciclo de la Vitamina K.

La vitamina K1 (también llamada filoquinona o fitonadiona), adquirida de la dieta o de preparados medicinales, es reducida a su forma activa (hidroquinona) por una o dos reductasas. Una de las reductasas no es sensible a la warfarina y requiere NAD(P)H; la otra reductasa es parcialmente sensible a la warfarina. La vitamina K activa es necesaria para la carboxilaxión de los factores II, VII, IX, y X (así como de proteína C, proteína S, proteína Z, y ciertas proteínas óseas). Una enzima carboxilasa lleva a cabo el paso de carboxilación, utilizando oxígeno y dióxido de carbono. En este proceso de carboxilación, la vitamina K se oxida inactivándose, llamándose a partir de allí vitamina K 2,3-epóxido. La enzima epóxido reductasa, reduce la vitamina K 2,3-epóxido transformándola nuevamente en vitamina K1, que permite la regeneración de la vitamina K activa. La epóxido reductasa es inhibida por warfarina o agentes warfarina-like, incluyendo las superwarfarinas como el brodifacoum.


Envenenamiento con Pesticidas Superwarfarínicos.

Cinco días antes e la segunda internación, la paciente fue tratada con grandes cantidades de vitamina K. También recibió múltiples unidades de plasma fresco congelado y concentrado de complejo protrombinico, que contiene algunos factores factores de coagulación activados, pero que tiene el riesgo de potenciales complicaciones trombóticas y de coagulación intravascular diseminada (CID) (1,2) Después de toda esta terapia (tres días antes de la segunda internación), la paciente tenía todavía, tiempos prolongados de protrombina (18,6 segundos) y tiempos casi normales de tromboplastina parcial (37,5 segundos). Más aún, los estudios de seguimiento indicaban que esos tiempos estaban aumentando gradualmente, lo cual era muy sugestivo de actividad persistente de alguna sustancia residual que inhibía la acción de los factores de coagulación vitmina K-dependientes. El fracaso de las grandes cantidades de vitamina K administrados en corregir el problema, orienta a que un déficit de vitamina K, la ingestión subrepticia, inadvertida o accidental de warfarina no son la causa del problema, ya que en cualquiera de estos casos se hubieran corregido con menores cantidades de vitamina K. El hecho de que grandes cantidades de vitamina K no corrijan el problema, orientan fuertemente a la ingestión subrepticia o inadvertida de un pesticida superwarfarínico. (3,4)
Dado que el tiempo de protrombina y el tiempo parcial de tromboplastina seguían aumentando, se le administró un segundo tratamiento con concentrado de complejo protrombínico. Rápidamente después de recibir el tratamiento, presentó calambres abdominales, cefalea, y pérdida de conciencia; ella tenía evidencias de sangrado y de trombosis simultaneamente, con stroke tromboembólico y trombosis de la vena oftálmica superior derecha. El resultado de los tests de coagulación, incluyendo el tiempo de protrombina y el tiempo parcial de tromboplastina estaban prolongados. Había signos de coagulación intravascular diseminada, con un bajo nivel de fibrinógeno, y un dímero-D elevado, un recuento bajo de plaquetas, y un bajo nivel de antitrombina (32%). La coagulación intravascular diseminada es uno de los efectos adversos mayores del concentrado de complejo protrombínico. (1,2)
En este momento, el manejo se transformó en un desafío, ya que había que tratar el stroke trombótico y la coagulopatía simultáneamente. La estrategia más apropiada de manejo, que fue aplicada en este caso, fue normalizar, o casi normalizar los factores de coagulación, y después administrar anticoagulación de una manera standard para el tratamiento del stroke. Después del tratamiento con plasma fresco congelado, crioprecipitado, y grandes cantidades de vitamina K intravenosa, el tiempo de protrombina y el tiempo parcial de tromboplastina se normalizaron por primera vez, y el nivel de fibrinógeno se elevó al rango normal. Varios factores de riesgo para un estado hipercoagulable fueron descartados, y tanto la hemorragia como la coagulación intravascular diseminada se resolvieron. Un test sérico para warfarina fue negativo. Estos resultados son compatibles con la presencia de una superwarfarina, la cual no es detectada con los tests de detección de warfarina.

Conclusiones.
Yo sospecho que el test diagnóstico que se

informó el 10º día de internación fue la detección de un compuesto superwarfarínico, posiblemente brodifacoum, en el plasma. La ingestión de brodifacoum no causa síntomas gastrointestinales, y puede ser ingerido en grandes cantidades; sin embargo, una vez que ocurre el envenenamiento, el dolor abdominal es común. Tanto brodifacoum como la warfarina son 4-hidroxicumarinas; diferencias químicas fuera de la estructura 4-hidroxicumarínica diferencian la warfarina de las superwarfarinas. Las superwarfarinas hidroxicumarínicas incluyen brodifacoum, (5) bromadiolona, (6) cumafuryl, (7) y difenacoum. (8)
Yo creo que los eventos ocurrieron de la siguiente manera: La paciente estuvo expuesta a superwarfarina, sea accidentalmente o intencionalmente. Hubo una marcada reducción en los factores de coagulación vitamina K-dependientes. Cuando se administraron vitamina K y factores K-dependientes, junto al uso adicional de concentrado de complejo protrombina, todo esto resultó en un mejoramiento de la hemostasia deseado, así como un efecto no deseado de trombosis y coagulación intravascular diseminada. Sería muy informativo e interesante saber, de boca de la propia paciente, cómo pudo haber ocurrido una exposición a grandes cantidades de superwarfarina.

Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Dr. Ellman, usted vió a esta paciente como hematólogo desde el primer momento. Podría decirnos que pensó en el momento de la internación.

Dr. Leonard Ellman (Hematología y Oncología): Mi pensamiento fue muy similar al del Dr. Laposata, y aunque la paciente negó vehementemente la exposición, yo pensé que ella había ingerido una superwarfarina. Se enviaron muestras de sangre a un laboratorio de referencia para testeo. Antes de la internación, yo estaba muy preocupado por el riesgo de una hemorragia seria, y la decisión de darle concentrado de factores II, VII, IX y X se tomó en el contexto de una consulta con el director del banco de sangre.


Diagnóstico Clínico:
Múltiples deficiencias de factores de coagulación vitamina K-dependientes, debida a la ingesta de brodifacoum.


Diagnóstico del Dr. Micchael Laposata:
Múltiples deficiencias de factores de coagulación vitamina K-dependientes, debida a la ingesta de brodifacoum.


Discusión Patológica.

Dr. Elizabeth M. Van Cott: Los resultados de un ensayo en sangre de la paciente, obtenida el primer día de internación para la investigación de brodifacoum, fue reportado telefónicamente el 10º día. El nivel fue de 93 ng/ml (umbral de detección 5 ng/ml).
Brodifacoum es la superwarfarina más comúnmente usada en los EE UU. El número de exposiciones a superwarfarinas (definidas como la ingestión o inhalación sin trastornos de coagulación ni alteraciones hemorragíparas), o envenenamiento (definido como exposición, con alteraciones de coagulación o sangrado), están aumentando, con 5133 exposiciones o envenenamientos reportados en 1988, 13423 en 1995, y 16109 en 1998. (9,10) La vasta mayoría de casos han sido exposiciones, y solo 24 casos han sido clasificados como envenenamientos en adultos. (10) Noventa por ciento de las exposiciones son en niños , usualmente de menos de 6 años, y usualmente sin alteraciones de la coagulación. (10,11) Exposiciones menores en niños no requieren tratamiento. (11,12)
Casos de exposición a brodifacoum han incluído exposición accidental , intentos de suicidio, síndrome de Munchausen, exposición de trabajadores en la elaboración de la sustancia, y exposición por fumar marihuana, o “crack” cocaína. (10,13,14) Además de la ingestión, o la inhalación, puede ocurrir la absorción a través de la piel.
El bradifacoum es lipofílico. Es 100 veces más portente que la warfarina, y tiene una vida media muy larga (15,16); en esta paciente, la vida media fue estimada en 30 días. En contraste, la vida media de la warfarina es de aproximadamente 40 horas. La duración de las alteraciones de la coagulación, y el dosaje de vitamina K1 requeridos para corregirla, varían entre los casos reportados, probablemente al menos en parte, debido a la cantidad de bradifacoum consumidos, deliberada o no intencional aceptación del tratamiento con vitamina K1 en algunos casos, exposición continuada a bradifacoum, y las variaciones individuales de metabolización de bradifacoum, de la misma manera que sucede con la warfarina. Con el envenenamiento con bradifacoum, cada reacción de carboxilación requiere una nueva molécula de vitamina K1, debido a que la vitamina K1 no puede regenerarse (Figura 2). (9) Por esa razón, el tratamiento de el envenenamiento con bradifacoum requiere grandes dosis de vitamina K1, que van desde 50 a 800 mg/día, administrados en un período prolongado. (10,13,16,17,18,19,20,21) En esta paciente, las alteraciones de la coagulación se resolvierondentro de los 4,5 meses después de la segunda internación (Tabla 2), y la más alta dosis de vitamina K recibida fue de 60 mg/día.

Dr. Harris: Dr. Ellman, podría darnos información complementaria sobre la paciente?

Dr. Ellman: La paciente continuó negando que ella hubiera ingerido accidental o intencionalmente brodifacoum, o que alguien pudiera haber intentado envenenarla. La única explicación que ella pudo ofrecer fue la ingestión de una carne comprada con gusto extraño durante el horario de trabajo. El caso fue denunciado al departamento de salud de la ciudad. Hasta donde yo sé, no se obtuvo mayor información.
El tratamiento con vitamina K y la terapia anticoagulante inicialmente con heparina y posteriormente con fondaparinux fue continuada, y la paciente fue dada de alta el día 15 de su internación. En el momento del alta, ella no tenía déficits neurológicos focales. Se sentía bien, sin hemorragias ni trombosis, hasta por lo menos un seguimiento de 8 meses desde el alta.

Diagnóstico Patológico:
Múltiples deficiencias de factores de coagulación vitamina K-dependientes, debida a la ingesta de brodifacoum.

Traducción de:
Case 1-2007 — A 40-Year-Old Woman with Epistaxis, Hematemesis, and Altered Mental Status
Michael Laposata, M.D., Ph.D., Elizabeth M. Van Cott, M.D., and Michael H. Lev, M.D.
The New England Journal of Medicine.


CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL.

Conclusiones del Caso

Los primeros dos análisis de laboratorio que se le realizaron a esta paciente, mostrados en la Tabla 1 (“8 días antes y 5 días antes de la segunda admisión”) fueron determinantes en el diagnóstico de la coagulopatía de esta paciente y de sus probables causas. En estos análisis se observa una importante prolongación del tiempo de protrombina así como del tiempo parcial de tromboplastina, denotando un defecto tanto en la vía extrínseca como en la vía intrínseca de coagulación respectivamente. Ambos tiempos se corrigieron con el agregado de plasma normal, lo que orienta a la deficiencia de uno o más factores de coagulación, y descarta la presencia de un inhibidor.
Cuando se realizó una medición de los factores de coagulación por separado, vemos que existe un notable déficit de los factores II, VII, IX y X, con menos del 2%, 1%, 0,9% y 1% !!! de sus valores normales respectivamente. Estos cuatro factores son los llamados K dependientes, ya que se requiere vitamina K activa para su síntesis hepática. El hecho de que el resto de los factores de coagulación, así como los tests hepáticos estuvieran normales, descartan a la insuficiencia hepática como causa del trastorno. Por lo tanto las posibilidades quedan reducidas a la deficiencia de vitamina K. El hecho de que a pesar del reemplazo con vitamina K sintética en altas dosis, la transfusión de factores de coagulación a través de plasma fresco congelado, la paciente no resolviera su situación, descartan una falta de aporte alimenticio de vitamina K, así como también descarta la presencia de warfarina en la sangre de la paciente, dado la corta vida media de la misma (30 horas), e hicieron sospechar la presencia de una superwarfarina ingerida en forma accidental o intencional.
Paradójicamente, a pesar de la severa coagulopatía de la paciente, con sangrado activo demostrado en región faríngea, inguinal, púrpura, gingivorragias etc, el cuadro que complicó gravemente la evolución del cuadro fueron de naturaleza trombótica, ocasionados por la terapia de reposición de factores con concentrado de complejo protrombínico. A la luz de la no corrección de los tiempos, y la imposibilidad de corregir la deficiencia de factores con plasma fresco congelado y vitamina K sintética, todavía sin un diagnóstico definitivo de la causa del trastorno, a la paciente se le administra en forma ambulatoria concentrado de complejo protrombínico, y se la envía a la casa. En el trayecto hacia su casa es que se establece un cuadro de coagulación intravascular que le ocasiona trombosis a diferentes niveles, incluyendo sistema nervioso central (protuberancia y cerebelo).
Los concentrados de complejo protrombínico son productos derivados del plasma humano con altas concentraciones de factores II,VII, IX y X activos, y que se utilizan en pacientes anticoagulados con cumarínicos que requieren reversión urgente de su estado por sangrado masivo entre otras indicaciones. También se utilizan en pacientes hemofílicos que presentan inhibidores de factorVIII o IX que cursan un cuadro hemorrágico. En estos casos, el concentrado de complejo protrombínico se utiliza por su propiedad de “bypss del inhibidor”, que hace referencia a la propiedad de este complejo de activar la coagulación en un punto en el que ya el factor VIII no es necesario (el factor VII activo, en altas concentraciones activa al X directamente) sin necesitar del factor VIII como cofactor). Estos concentrados tienen ciertas ventajas comparados con el plasma fresco congelado, como por ejemplo que no pueden transmitir enfermedades como hepatitis y HIV, menor cantidad de volumen aportado, y un efecto más rápido en la corrección de los factores K dependientes. Sin embargo estos concentrados tienen el riesgo de ocasionar trombosis venosa o arterial como sucedió en esta paciente.
Es interesante cómo los médicos que atendieron a esta paciente tuvieron que tratar un cuadro de trombosis activa por CID en un contexto de coagulopatía por déficit de factores K dependientes todavía no corregidos.
El diagnóstico patológico final de este caso es: “Múltiples deficiencias de factores de coagulación vitamina K-dependientes, debida a la ingesta de brodifacoum”. Curiosamente, no se menciona en el diagnóstico, que los eventos trombóticos secundarios a la administración de concentrado de complejo protrombínico, a través de una coagulación intravascular diseminada, fueron los causantes de las manifestaciones más floridas en la evolución, y las probables secuelas (tampoco mencionadas).
En otras palabras, podría considerarse como un caso de iatrogenia médica, lo cual dista en este caso de ser considerado “mala praxis”, sino producto del efecto adverso de una terapia médica, correctamente indicada.






Fuente:
From the Departments of Pathology (M.L., E.M.V.) and Radiology (M.H.L.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Pathology (M.L., E.M.V.) and Radiology (M.H.L.), Harvard Medical School.
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