Estudios, estudios, y más estudios...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.

Una mujer de 55 años consultó por poliartritis. Ella había tenido varios ataques de artritis simétrica durante los meses previos, que afectaban particularmente a las articulaciones de tobillos, hombros, y metacarpofalángicas e interfalángicas proximales. También refirió rigidez matinal y fatiga, pero no otros síntomas sistémicos. No había tenido infecciones ni enfermedades febriles precediendo el inicio de los síntomas. Sus antecedentes médicos no tenían relevancia.

La edad de comienzo, el inicio de los síntomas, y el cuadro clínico sostienen el diagnóstico presuntivo de artritis reumatoidea. La ausencia de fiebre, y el curso crónico y en brotes, casi descartan la mayoría de las artritis infecciosas. Las artritis reactivas también son improbables dado que la paciente no tiene antecedentes de enfermedades febriles. Yo también consideraría artritis asociada a otras enfermedades del tejido conectivo.

El examen físico reveló sinovitis simétrica que afectaba metacarpofalángicas e interfalángicas proximales de varios dedos, sin deformidades. No había rash, nódulos, o úlceras.

El examen físico sostiene el diagnóstico de artritis reumatoidea de reciente comienzo, sin compromiso sistémico. Quisiera ver análisis de angre completos, de orina, uricemia, presencia de autoanticuerpos incluyendo factor reumatoideo, así como la eritrosedimentación y la proteína C reactiva, como indicadores de inflamación.

La eritrosedimentación era de 60 mm por hora, el test para FAN fue negativo, y el factor reumatoideo dió positivo a un título de 1:2560. El hemograma y el recuento diferencial de glóbulos blancos era normal, así como los resultados de los tests de función hepática y renal. Las Rx de muñecas no mostraron erosiones ni deformidades.

Yo pienso que el diagnóstico de artritis reumatoidea seropositiva está razonablemente bien establecido. Aunque la presencia de factor reumatoideo es de valor pronóstico en pacientes con artritis reumatoidea, el valor exacto del título es menos importante en ese aspecto. La concentración normal de ácido úrico, la ausencia de calcificaciones en las Rx de muñecas, y la presentación clínica, son todas incompatibles con el diagnóstico de artritis inducida por cristales. La ausencia de FAN y de otros elementos clínicos, eliminan la consideración de que se trate de lupus eritematoso sistémico. Yo comenzaría a tratar a la paciente con AINES y drogas inductoras de remisión, como artritis reumatoidea leve.


Los AINES fueron efectivos inicialmente, pero al cabo de un período corto de mejoría, comenzó a presentar nuevamente artritis activa a pesar de estar recibiendo dosis máxima tolerada de varios medicamentos de esta clase. Bajas dosis de corticoides fueron agregados al régimen terapéutico, y más tarde se sumó metotrexate como inductor de remisión. La combinación de metilprednisolona, naproxen, y metotrexate fue efectiva, quejándose la paciente de artralgias infrecuentes que respondían a los analgésicos. Sin embargo, desarrolló subluxación ligamentaria y artropatía de Jaccoud.

Yo estaría satisfecho por la buena respuesta. Sin embargo, no es inusual observar fluctuaciones en la actividad de la enfermedad. El desarrollo de subluxación ligamentosa puede apuntar hacia una progresión subclínica de la enfermedad, que algunos clínicos considerarían como motivo de intensificar o de ser más agresivos con la terapia. Otras medidas objetivas de actividad de la enfermedad con análisis de laboratorio serían de interés. Probablemente yo aumentaría la dosis de metotrexate.

Cuatro años más tarde la paciente discontinuó la terapia con metilprednisolona, naproxen, y metotrexate y comenzó a usar una mezcla de hierbas. Varias semanas después comenzó con un rash urticariano que afectaba las superficies flexoras de ambas piernas. Las preparaciones herbarias fueron discontinuadas, pero el rash persistió por varias semanas.

El rash sin fiebre parece claramente relacionado con la discontinuación del régimen terapéutico y el comienzo de la medicación con hierbas. Este rash puede ser representación de vasculitis en una artritis reumatoidea sistémica activa. Sin embargo, el compromiso aislado de piel sin artritis u otro signo o síntoma de enfermedad, no es consistente con un brote de artritis reumatoidea.
Una reacción por drogas a algún componente de las mezcla de hierbas parece más probable. Usualmente, una reacción por drogas afecta los brazos y el tronco, y solo más tarde se extiende a los miembros inferiores. Una medicación que induce un rash alérgico a menudo es pruriginosa y a veces persiste a pesar de suspender el agente desencadenante del cuadro. Si el rash persiste, yo obtendría una biopsia de piel. Quisiera además, un nuevo hemograma con medida recuento de eosinófilos, IgE sérica, y análisis de orina. Si el rash persiste consideraría el uso de corticoides.

Cuando se analizó la “mezcla de hierbas” se encontró que contenían ácido mefenámico y diacepan. Una biopsia de piel reveló infiltración eosinofílica de la piel, pero no vasculitis. Un hemograma completo arrojó como resultado 15.000 glóbulos blancos, con 40% de eosinófilos.


Cuál es el diagnóstico?



Muchas drogas pueden causar rash. Sin embargo, tanto el diacepan como el ácido mefenámico son causas relativamente raras de alergia cutánea. El grado de eosinofilia me sorprende. Puede ser que previamente hubiese estado enmascarado por los corticoides que estaba recibiendo hasta que fueron suspendidos. Aunque la posibilidad de una reacción por drogas todavía es una posibilidad, el alto recuento de eosinófilos y la infiltración cutánea me hacen dudar de que esa sea la causa. La eosinofilia puede verse en la artritis reumatoidea, pero sólo en enfermedad activa con compromiso sistémico. Claramente, este no es el caso. Dado que el rash es no vasculítico, y que hay infiltración de tejido, el síndrome hipereosinofílico encabeza mi lista de diagnósticos diferenciales, pero las enfermedades parasitarias, tumores epiteliales, o linfomas todavía son diagnósticos posibles. Los trastornos alérgicos no parecen ser una consideración debido a que no hay una historia compatiblecon asma o rinitis. También la neumonía eosinofílica y el síndrome mialgia-eosinofilia pueden ser excluídos. Quisiera ver los resultados de otros estudios como IgE sérica, análisis de orina, un perfil bioquímico. Rx de tórax, y ver el resultado de la investigación en materia fecal para huevos y parásitos.

El examen físico reveló signos vitales normales con palidez leve. Había matidez a la percusión e hipoventilación en la base del pulmón izquierdo. No había sinovitis activa o artritis, no se encontraban nódulos reumatoideos. El examen ginecológico y el examen rectal eran normales. Un test de guayaco fue positivo para sangre oculta en materia fecal. Un examen en fresco de materia fecal no mostró huevos ni parásitos. La eritrosedimentación era de 135 mm por hora, la hemoglobina de 9,7 g/dl, y el hematocrito era de 30%; había 20.000 glóbulos blancos con 30 a 50% de eosinófilos maduros; el recuento de plaquetas era de 450.000/mm3. Los glóbulos rojos eran microcíticos e hipocrómicos, con leve aniso poiquilocitosis.
Los electrolitos y la función renal eran normales. Los siguientes valores séricos fueron medidos: alanino aminotransferasa 56 U por litro; aspartato aminotransferasa 40 U por litro; LDH 645 U por litro (normal 60 a 200 U por litro); y CPK 150 U por litro (normal 5 a 150). La albúmina sérica era de 3,1 g/dl, y el nivel de globulina fue de 3,8 g/dl. El nivel de comlemento, C3 y C4 eran normales; la inmunoelectroforesis mostró IgG 1929 mg/dl (normal 564 a 1765), IgA 194 mg/dl (normal 85 a 385), y IgM 618 mg/dl (normal 45 a 250).
Los FAN fueron negativos, y el test de factor reumatoideo fue positivo en títulos de 1: 5120. En la Rx de tórax, el tamaño del corazón era normal, y había un moderado derrame pleural izquierdo. El electrocardiograma mostró taquicardia sinusal con cambios inespecíficos del segmento ST y cambios en la onda T. El CA 125 estaba 3 veces por encima del valor normal.


Los hallazgos del examen físico no sostienen el diagnóstico de artritis reumatoidea activa. La mayoría de las infecciones parasitarias pueden también ser excluídas con confianza dado la negatividad de las muestras para huevos y parásitos en materia fecal. Nosotros nos enfrentamos pués, con una enfermedad multisistémica, que está causando hemorragia por el tracto gastrointestinal, alteraciones de la función hepática, derrame pleural, y posible miocardiopatía. Mis dos diagnósticos líderes en mi tabla de diagnósticos diferenciales son el síndrome hipereosinofílico primario, y una eosinofilia asociada a tumor.
La leucemia eosinofílica es improbable dado que todos los eosinófilos son maduros.
Lo que más me preocupa es un carcinoma de ovario, ya que este tumor particular se asocia tanto a eosinofilia como a valores aumentados de CA-125. Sin embargo, en las eosinofilias asociadas a tumores, los eosinófilos se encuentran alrededor del tumor o en la sangre periférica, y no infiltrando la piel. En este punto de la evolución del paciente, yo creo que la presencia de eosinófilos (cualquiera sea la causa de su aumento)y sus productos tóxicos, son la causa del deterioro del paciente, así que yo comenzaría el tratamiento con corticoides inmediatamente.


Se llevó a cabo una endoscopía digestiva alta y una colonoscopía ninguna de las cuales mostró neoplasias. Una TAC de abdomen mostró engrosamiento del peritoneo y del epiplón, con una probable masa en el duodeno, que no se había observado en la endoscopía. La aspiración y biopsia de médula ósea mostró sólo un aumento de los precursores eosinófilos, sin evidencia de cáncer. La biopsia de la pleura reveló inflamación crónica con leve aumento de los eosinófilos. No se observaron granulomas, nódulos, o vasculitis. En un período de pocas semanas la paciente comenzó con náuseas, vómitos persistentes, y marcada disminución de la ingesta calórica. El nivel de albúmina sérica cayó a 2,1 g/dl y su hematocrito a 25%.

No existe ningún tumor de ovario ni de útero. La ausencia de adenomegalias y agrandamiento del bazo descarta linfoma según lo que yo creo. Aunque el examen endoscópico descartó la presencia de cáncer gastrointestinal, una biopsia duodenal puede ayudar a documentar la infiltración eosinofílica como causa de manifestaciones gastrointestinales.
La infiltración parenquimatosa pulmonar, hepática, del tracto gastrointestinal, y de la piel, están bien documentadas en el síndrome hipereosinofílico primario. Yo estoy convencido de que ese es el diagnóstico y no otra condición maligna. Esta paciente se está deteriorando rápidamente y creo que no hay que demorar más el tratamiento con corticoides. Puede ser necesaria la hidroxiurea asociada a los corticoides.

Se llevó a cabo una laparoscopía bajo anestesia general la cual debió ser convertida a laparotomía exploradora. El ovario derecho estaba agrandado y fue resecado. Una biopsia panparietal del intestino delgado y una biopsia en cuña hepática fueron llevadas a cabo.
La anatomía patológica no encontró evidencias de cáncer en las muestras, sino más bien, una infiltración intestinal y hepática por eosinófilos.
Se comenzó en el posoperatorio con prednisona 30 mg diarios. Dentro de las primeras semanas hubo un dramático mejoramiento de la condición del paciente. Los síntomas gastrointestinales cedieron, y la paciente recuperó su peso habitual y su apetito. El rash se resolvió, el nivel de albúmina aumentó a 4 g/dl, y el hematocrito a 40% Tres meses después de la cirugía la paciente continuaba bien.


Comentario.
En algún punto del trabajo diagnóstico, el clínico debe tomar la decisión de parar los estudios y comenzar a tratar la enfermedad. En el caso de la paciente descripta aquí, tenemos el ejemplo de como dos clínicos (el que atendió a la paciente, y el que discutió el caso) tuvieron aparentemente dos approaches totalmente diferentes en cuanto a esa decisión. Antes de recomendar tratamiento, el exceso de tests ordenados por el médico tratante, incluyeron endoscopía digestiva alta, baja, mamografía, ecografía pélvica, TAC de abdomen, punción aspiración de médula ósea con biopsia ósea, biopsia pleural, laparoscopía y laparotomía exploradora. El médico que discutió el caso en cambio, hizo un diagnóstico tentativo de síndrome hipereosinofílico, y creyó adecuado recomendar tratamiento con corticoides sin ordenar más tests. De hecho, el médico que discutió el caso es un alergista e inmunólogo, que se sintió autorizado para prescribir tratamiento en base a tests standard de sangre, y una batería de estudios inmunológicos, y el resultado de la biopsia de piel.
Probablemente nunca terminemos de comprender completamente las diferencias entre las decisiones de los dos médicos que intervinieron en este caso, y es necesario tratar de abordar el tema del exceso de solicitud de estudios y de los costos en salud. Una hipótesis razonable es que en el caso descripto aquí, la diferencia principal entre el médico al que llamaremos “testeador ahorrativo” y el otro médico al que llamaremos “testeador liberal”, fue la hipótesis diagnóstica que cada uno perseguía, y los protocolos de estudio dan alguna pista sobre las diferencias que ocurrieron. El testeador ahorrativo se basó en un punto fundamental, él pensó que si bien los eosinófilos de la sangre podrían ser secundarios a un tumor, la presencia de eosinófilos en piel descartaba esta posibilidad. Aún aunque el paciente tuviera una anemia microcítica con SOMF positiva evidenciada por un test de guayaco, y existiera la probablidad de alguna enfermedad ominosa de base, el testeador ahorrativo consideró tener en sus manos, suficiente evidencia como para recomendar tratamiento de un síndrome hipereosinofílico. Sobre la base de una ausencia de relación o de conección causal entre los hallazgos de piel, y la existencia de cualquier tumor de base, él pareció asumir que el test de CEA-125 positivo era un resultado falso positivo; más tarde comprendimos que él estaba pensando en sangrado digestivo por infiltración eosinofílica del tracto gastrointestinal. En contraste, nosotros podemos asumir, basados en los los múltiples tests llevados a cabo por el testeador liberal, que para este profesional la hipótesis diagnóstica era un cáncer oculto, preferentemente en el tracto gastrointestinal, que siguió siendo su primer diagnóstico durante todo el proceso, y que el diagnóstico de síndrome hipereosinofílico, aunque permaneció siendo una posibilidad real, fue desestimado. Ningún número de estudios no invasivos fueron suficientes para convencerlo de que el cáncer había sido descartado.
Debemos premiar al testeador ahorrativo y “arrojar piedras” al testeador liberal? Nosotros creemos que la elección de parar los estudios en este paciente, o continuarlos no era una fácil elección. Aún aunque el síndrome hipereosinofílico es una condición rara, (1,2,3) la decisión de testear a la que se enfrentó el médico de esta paciente, es una situación familiar para los clínicos que se enfrentan diariamente con estas situaciones. Aunque la decisión del testeador liberal de no tratar sin un exhaustivo testeo previo parece inapropiada visto retrospectivamente, las decisiones no son fáciles de tomar en el momento. Si se debe tratar, o continuar realizando estudios, depende de varios factores; entre ellos están: cuán fuertemente convencido está el clínico de un diagnóstico dado, los beneficios y riesgos de los tratamientos disponibles, y el rédito o los riesgos de realizar más tests. (4)
En casos como este, el clínico que estaba convencido (en base a los antecedentes de la paciente, el examen físico, y unos pocos resultados de test de laboratorio de rutina) que una enfermedad determinada (síndrome hipereosinofílico) era altamente probable, y creía que la terapia con corticosteroides era, no solo efectiva para tratar el cuadro, sino que no tenía demasiada toxicidad, por lo que consideró de poco interés seguir haciendo estudios. Este clínico pensó que cualquier test realizado a partir de ese punto, lo único que aportaría es mayor certeza al diagnóstico, pero que podría traer efectos adversos no deseados. Este razonamiento es apropiado, aunque ciertamente muchos médicos, menos familiarizados con este síndrome lo considerarían inadecuado.
De hecho, la decisión de tratar al paciente como un síndrome hipereosinofílico puede ser considerado un test diagnóstico. Si el paciente responde al tratamiento inmediatamente, el diagnóstico de síndrome hipereosinofílico se hace más probable aún; si no responde, se requerirán nuevos estudios. Aún si el paciente respondiera inicialmente a la terapia con corticosteroides, sería razonable, dado las sugestivas evidencias de cáncer del tracto digestivo, continuar estudiando para descartar lesiones gastrointestinales sangrantes. Aunque el testeador ahorrativo se sintió sin la necesidad de recomendar mas estudios, y recomendó terapia con corticosteroides, nosotros no sabemos, si él hubiese tenido que atender a este paciente en la propia práctica médica, si no hubiese indicado aunque mas no sea un estudio no invasivo del tracto gastrointestinal. Dado el riesgo de pasar por alto un cáncer digestivo, uno podría haberlo criticado duramente si no lo hacía.
Claramente, la incertidumbre diagnóstica y los riesgos de tratar, no son los únicos factores que cuentan en el testeo excesivo. El hábito de solicitar estudios no son fáciles de borrar, la simple disponibilidad de sofisticada tecnología, la procupación por la mala praxis, presiones del paciente y su entorno familiar, la poca disponibilidad de tiempo de contemplar los datos de los tests ya realizados antes de ordenar nuevos tests, el miedo a pasar por alto un diagnóstico crucial, (5,6,7) y el simple celo de lograr la certeza diagnóstica, (8) son todos inductores de la solicitud de nuevos tests.
Si el testeador ahorrativo hubiese atendido a esta paciente, la paciente hubiese tenido el mismo resultado, pero probablemente no hubiese tenido que afrontar una laparoscopía y una laparotomía.
No hay guías prácticas o algoritmos fijos que ayuden en evitar el sobretesteo en pacientes como el descripto aquí. Por eso, debemos continuar insistiendo en que cada test (particularmente aquellos que tengan riesgo, o que causen demasiadas molestias al paciente) antes de ser solicitados sean concienzudamente analizados, y que cualquier decisión se tome midiendo riesgos y beneficios, y si es posible que estén basados en una sólida evidencia cuando esta esté disponible.
Debemos parar de ordenar tests que tengan poca chance de modificar el espectro de posibilidades diagnósticas. Tenemos que acostumbrarnos a sentirnos cada vez más confortables con la incertidumbre; no siempre los diagnósticos deben ser establecidos con el último test o el último análisis histológico antes de embarcarnos en una terapia. (8)
Finalmente, más que tirarle piedras al testeador liberal, nosotros debemos tratar de comprender sus razones de ordenar demasiados tests.

Traducción de:
Testing, Testing, Testing . . .
Chaim Putterman, M.D., and Eldad Ben-Chetrit, M.D.
Clinical problem-solving
Volume 333:1208-1211 November 2, 1995 Number 18
The New England of Medicine.

Conclusiones del Caso.

Una enfermedad de comienzo reumatológico no es sinónimo de enfermedad reumática. La afectación articular, en forma de artritis, o simplemente artralgias, sobre todo cuando afectan múltiples articulaciones, suelen ser el comienzo de muchas enfermedades, reumáticas o no. El médico debe reprimir la tentación de querer establecer un diagnóstico definitivo en las primeras consultas, aunque el cuadro parezca ser demasiado claro para determinada entidad nosológica.
Cuatro años estuvo la enfermedad limitada al aparato articular, por los corticoides, que aún en dosis bajas, eran suficientemente efectivos para controlar la expresión completa de la enfermedad de base.
El médico rápidamente descartó vasculitis reumatoidea cuando apareció rash cutáneo dado que él hubiera esperado que la misma cursara con fiebre y exacerbación del cuadro articular. También descartó una causa medicamentosa por dos interesantes elementos semiológicos, la ausencia de prurito, y la localización inicial en miembros inferiores (“usualmente, una reacción por drogas afecta los brazos y el tronco, y solo más tarde se extiende a los miembros inferiores”).
El problema de “sobretestear” o de realizar más y más estudios en la etapa diagnóstica abordada en los comentarios de este caso, son un punto de debate permanente en la práctica de la Medicina Interna y de la Medicina en general. Hasta cuando debemos estudiar a los pacientes y cuando debemos comenzar con una conducta activa de intervención?
En este caso quedan muy claras dos posiciones expresadas por los dos profesionales intervinientes, el médico tratante, y el que analizó el caso.
Más allá de la cómoda posición de analizar el caso en forma retrospectiva, sentado frente al escritorio, y de no tener la presión cotidiana del médico que trata al paciente, en este caso hay una clara diferencia entre las dos posturas. Un médico (por su condición de alergista, inmunólogo...etc) conocía profundamente la enfermedad. Ya había transitado por ese camino antes, y, simplemente la reconoció. Rápidamente, con los elementos que disponía encontró la hipótesis diagnóstica que “llenaba todos los casilleros” El “pattern recognition” de los autores sajones. Uno “aprende” a diagnosticar enfermedades, a reconocerlas. Esto está en relación a la experiencia clínica, que no es simplemente ver pasar muchos pacientes durante muchos años, sino que tiene que ver con la enseñanza que cada uno recogemos de cada caso, con el conocimiento inteligentemente atesorado, y con el recuerdo de vivencias previas al enfrentarnos a un caso similar.
Cuando una hipótesis diagnóstica única y fuerte no aflora rápidamente, comenzamos a “descomponer” el cuadro en síntomas, signos, o síndromes, y aplicamos los algoritmos diagnósticos para cada situación. Todos sabemos como se estudia una eosinofilia, o como se estudia una poliartritis, y si no, lo averiguamos rápidamente. Es en esas situaciones en que el médico se enfrenta con un universo de diagnósticos diferenciales y con una enorme cantidad de estudios posibles. La administración criteriosa de los recursos en pruebas diagnósticas, hará que, en cada caso, seamos costo efectivos o no. A veces no es tan difícil arribar al diagnóstico, el problema es la cantidad de recursos utilizados para ello.
Sin querer decir con esto de que los “mejores médicos solicitan menos estudios” (a veces no solicitar un estudio determinado significa que uno no pensó en determinado diagnóstico), hoy día el ahorro en recursos es básico en Medicina.
Los términos eficacia y eficiencia deben estar permanentemente presentes en el proceso de toma de decisiones, sobre todo cuando, como se dijo antes, nuestro paciente no se nos expresa como UNA ÚNICA Y FUERTE hipótesis diagnóstica que nos evoca una condición conocida.


Fuente.
From the Division of Rheumatology, Department of Medicine, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, N.Y. (C.P.), and the Rheumatology Unit, Division of Medicine, Hadassah University Hospital, Jerusalem, Israel (E.B.-C.).
Address reprint requests to Dr. Putterman at the Department of Microbiology and Immunology, Albert Einstein College of Medicine, 1300 Morris Park Ave., Bronx, NY 10461.



References
1) Parrillo JE, Fauci AS, Wolff SM. Therapy of the hypereosinophilic syndrome. Ann Intern Med 1978;89:167-172.[Medline]
2) Fauci AS, Harley JB, Roberts WC, Ferrans VJ, Gralnick HR, Bjornson BH. The idiopathic hypereosinophilic syndrome: clinical, pathophysiologic, and therapeutic considerations. Ann Intern Med 1982;97:78-92.[Medline]
3) Weller PF, Bubley GJ. The idiopathic hypereosinophilic syndrome. Blood 1994;83:2759-2779. [Full Text]
4) Pauker SG, Kassirer JP. The threshold approach to clinical decision making. N Engl J Med 1980;302:1109-1117.[Abstract]
5) Allman RM, Steinberg EP, Keruly JC, Dans PE. Physician tolerance for uncertainty: use of liver-spleen scans to detect metastases. JAMA 1985;254:246-248.[Abstract]
6) Eisenberg JM, Schumacher HR, Davidson PK, Kaufmann L. Usefulness of synovial fluid analysis in the evaluation of joint effusions: use of threshold analysis and likelihood ratios to assess a diagnostic test. Arch Intern Med 1984;144:715-719.[Abstract]
7) Thibault GE. The appropriate degree of diagnostic certainty. N Engl J Med 1994;331:1216-1220. [Full Text]
8) Kassirer JP. Our stubborn quest for diagnostic certainty: a cause of excessive testing. N Engl J Med 1989;320:1489-1491.[Medline]

Mujer de 40 años con Epistaxis, Hematemesis, y Status Mental Alterado.

Dr. Amy Jo Chien (Medicina Interna): Una mujer de 40 años fue admitida al departamento de emergencias por cefalea de comienzo súbito, pérdida de conciencia y coagulopatía.
La paciente había estado en su habitual buen estado de salud hasta hacía aproximadamente 6 meses antes, cuando comenzó a presentar menstruaciones abundantes que duraban 2 semanas.
Aproximadamente 2 semanas antes de concurrir al departamento de emergencias, vomitó coágulos de sangre después de una comida. Durante los días siguientes, presentó epistaxis intermitente, gingivorragias, y manchas purpúricas que se producían después de traumas menores en la superficie cutánea. Ocho días antes de la internación fue vista en otro hospital en su pueblo, donde presentó un examen físico normal. Los tests de función hepática y renal fueron normales. El recuento de glóbulos blancos y la fórmula leucocitaria también fueron normales, así como los electrolitos, las proteínas séricas, calcio y fósforo; otros resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Ella se retiró por su propia voluntad de ese establecimiento, a pesar del consejo de los médicos porque dijo que no tenía quien cuidara de sus hijos, pero volvió 3 días más tarde, después de ser llamada por un miembro del staff del departamento de emergencias; fue internada en el hospital de su pueblo (6 días antes de internarse en el departamento de emergencias de este hospital).
Durante toda la noche, presentó disfonía, opresión en su garganta, y dificultad para tragar; el examen físico en el segundo día de su internación mostró agrandamiento de su amígdala izquierda, e inflamación en el lado izquiedo del cuello. Los resultados de los tests hepáticos y renales fueron normales, así como el nivel de proteínas séricas, electrolitos, glucosa, calcio, fósforo, ferritina, y capacidad de saturación de hierro; el nivel de hierro sérico era de 22ug/dl, la eritrosedimentación de 114 mm por hora, y la LDH era de 235 U/litro (normal 100 a 190) ; el resto de los exámenes de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Dos unidades de plasma fresco congelado fueron administradas, y la paciente fue transferida a la unidad de cuidados intensivos más tarde ese mismo día (5 días antes de la segunda admisión a este hospital).




Tabla 1. Resultados de los Tests Hematológicos y de Coagulación.


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Una TAC de cuello mostró una masa parafaríngea izquierda que fue considerada un hematoma. Se administró vitamina K por vía oral, subcutáneamente y en forma intravenosa, y múltiples unidades de plasma fresco congelado, además de 5000 unidades de concentrado de factores II, IX, y X, y pequeñas cantidades de factor VII (35%) (Profilnine SD,Grrifolds). Los resultados de los tests de laboratorio de los siguientes 2 días se muestran en la Tabla 1. No había evidencias de nuevo sangrado. La paciente fue dada de alta el 4º día sin medicación, y con precisas instrucciones de volver al hospital al día para nuevos tests de laboratorio de seguimiento.
La paciente volvió a consultorio externo de hematología de este hospital 2 días más tarde por pedido de un hematólogo debido a anormalidad de algunos tests de laboratorio. (Tabla 1).
Ella se sentía bien. Una infusión intravenosa de 5000 unidades de concentrado de complejo protrombina fue administrado sin complicaciones. Durante su viaje en auto desde el hospital (1 día antes de su internación en el departamento de emrgencias de este hospital) ella le dijo a su esposo que tenía calambres abdominales y cefalea. Inmediatamente después se puso confusa, y posteriormente perdió la conciencia. Su marido dijo que presentaba movimientos involuntarios de su pierna izquierda pero sin una actividad convulsiva clara. Ella fue llevada a un departamento de emergencias de un hospital en su pueblo, donde se la describió como agitada, combativa, e incapaz de seguir órdenes simples. Su tráquea fue intubada para proteger su vía aérea con el uso de vencuronio y succinilcolina durante la intubación. Fue transferida al departamento de emergencias de este hospital.
A su arribo, la paciente estaba intubada, sedada y paralizada. La temperatura era de 36,2ºC, la TA de 148/81 mm Hg, el pulso de 75 por minuto, y la saturación de oxígeno de 100%. En el examen físico, no había signos de trauma cefálico, pero había sangre en la mucosa oral, y equimosis en ambos brazos, y cuando se le comprimía con el manguito del tensiómetro. Había petequias en tórax, brazos, piernas y región posterior de tronco. Había sangrado en los sitios de accesos vasculares. El examen neurológico estaba limitado por sedación. Las pupilas eran de 2 mm de diámetro, iguales, redondas y reactivas. La paciente era capaz de mover las 4 extremidades; había movimientos equívocos de los dedos gordos en respuesta a estímulos dolorosos. Las masas musculares y el tono eran normales. Todos los reflejos estaban disminuídos. El examen del tórax, corazón, y abdomen no mostraron anormalidades. Los pulsos periféricos estaban normales.
La paciente no tenía otros problemas médicos, no tomaba medicamentos, ni suplementos nutricionales, y no tenía alergias conocidas. Había tenido 3 embarazos: dos a término y un aborto espontáneo. Estaba casada y tenía dos hijos que estaban bien. No fumaba, no tomaba alcohol, ni usaba drogas ilícitas. Trabajaba como peluquera de perros. No había antecedentes familiares de coagulopatías.
Un análisis metabólico completo, mostró función hepática y perfil lipídico normales. Los screenings toxicológicos en suero y orina fueron negativos. El nivel de CPK MB fue normal; el nivel de ácido fólico era de 11 ng/ml (normal 150 a 400 ng/ml), vitamina B12 473 pg/ml (normal mayor de 180 pg/ml), LDH 362 U/ litro, y troponina T 0,72 ng/ml. Los resultados de otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
Un electrocardiograma mostró un ritmo sinusal normal sin cambios isquémicos agudos. Una Rx de tórax obtenida en su cama mostró pulmones claros y tubo endotraqueal correctamente colocado. La TAC de cerebro sin administración de contraste EV no mostró evidencias de infarto o hemorragias intracraneanas. Una angio-TAC y venografía de cabeza no mostró estenosis o aneurismas de las arterias craneales. Un defecto laminar fue observado en la vena oftálmica superior. No había evidencias de trombosis de los senos venosos.
En el departamento de emergencias, se le administraron 4 unidades de plasma fresco congelado, 10 unidades de crioprecipitado, factor VIIa recombinante, y 20 mg de vitamina K intravenosa. El nivel de haptoglobina sérica era normal; los resultados de los otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Una TAC de abdomen y pelvis no mostró sangrado intraabdominal. Se le administró vancomicina, cefepime, y metronidazol por presunta neumonía. El mismo día , la paciente fue internada en la unidad de terapia intensiva de este hospital. Los resultados de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 2.






Tabla 2. Nivel Sérico de Brodifacoum y Resultados de los Tests de Coagulación durante la Terapia con Vitamina K después de la Segunda Internación a Este Hospital.

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Se le administraron 10 mg de vitamina K intravenosa tres veces al día. Un test para investigar la presencia de warfarina en una muestra de sangre obtenido el tercer día de la primera internación fue informado como negativo. Un electroencefalograma no mostró actividad epileptiforme. Una RMN de cerebro antes y después de administrar contraste mostró múltiples focos de difusión alterada que comprometían la protuberancia y el cerebelo.
En el segundo día de hospital, se repitió una angio-TAC de cabeza y cuello que mostró infarto pontino izquierdo estable e infartos cerebelosos sin evidencias de nuevos infartos o hemorragias agudas intracraneales. Un estudio de Doppler transcraneal mostró velocidades de flujo normales, configuraciones espectrales, y direcciones de flujo en las arterias izquierda y derecha, media, cerebral anterior y posterior, sin embolias espontáneas detectadas durante una grabación de 30 minutos. No se detectaron émbolos después de la inyección de solución salina agitada o con maniobras provocativas de compresión abdominal, pausa inspiratoria, y tos.
Se inició tratamiento con heparina no fraccionada con un target de tiempo de tromboplastina parcial de 40 a 50 segundos. Se continuó tratamiento con vitamina K intravenosa, y plasma fresco congelado que fue transfundido según necesidad en base a los tiempos de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial. La paciente estaba alerta, se comportaba normalmente, y era capaz de seguir órdenes. La tráquea fue extubada. El examen neurológico reveló leve debilidad en brazo derecho y lado izquierdo de la cara, sin otras anormalidades. En el interrogatorio, ella respondía que no había estado expuesta a warfarina o venenos de rata; ella sí, había tenido exposición ocupacional a una solución contra las picaduras de pulga que contenía fipronil, imidacloprid, y permetrina. Tomaba también 4 o 5 vasos de té helado embotellado con ginseng diariamente. Un test para anticoagulante lúpico, anticuerpos contra heparina-FP4, y el gen de mutación G20210A fue negativo. Los resultados de otros tests de laboratorio se muestran en las Tablas 1 y Tabla 2. No se requirieron más derivados de la sangre después del segundo día de internación.
En el quinto día de internación, desarrolló inflamación en brazo izquierdo; una ultrasonografía mostró un trombo en la vena cefálica superficial, sin evidencias de trombosis venosa profunda. Un ecocardiograma transtorácico, obtenido después de la inyección de solución salina agitada el sexto día de internación no mostró evidencias de foramen oval permeable. El séptimo día de internación, el nivel de warfarina sérica en una muestra de sangre que había sido obtenida al internarse en el departamento de emergencias fue informado como negativo. La evaluación por el servicio de psiquiatría el octavo día de internación, mostró que la paciente no tenía evidencias de enfermedad psiquiátrica aguda ni indicios de que pudiese haber intentado un suicidio ni agredirse a si misma.
El resultado de un test diagnóstico fue informado el décimo día de internación.

Diagnóstico Diferencial:


Dr. Michael H. Lev: La TAC de cuello en la primera internación mostró un hematoma supraglótico con densidad de partes blandas (Figura 1 A), que se había resuelto al alta. En la segunda internación, una angio-TAC obtenida para la evaluación de síntomas neurovasculares mostró un defecto de relleno en la vena oftálmica superior derecha, sugestiva de trombosis. Este hallazgo no se resolvió en un examen de seguimiento (Figura 1B). Tanto las imágenes en T2 (Figura 1 C), como la difusión (Figura 1 D), la RMN mostró infarto puntiforme en la protuberancia y en el hemicerebelo izquierdo, aunque no se vieron hemorragias. La TAC de pelvis, llevada a cabo debido al excesivo sangrado después de un intento de colocación de un acceso venoso femoral, mostró un extenso hematoma superficial de partes blandas. Un estudio Doppler transcraneal, llevado a cabo al día siguiente confirmó la permeabilidad de la vasculatura cerebral. El quinto día de internación, se vió en ultrasonografía Doppler de miembros superiores, una trombosis superficial de la vena cefálica. En resúmen, esta paciente tenía evidencias radiológicas tanto de sangrado, como de trombosis, incluyendo hemorragias en las regiones del cuello y la ingle, y trombosis de la vena oftálmica superior, microvasculatura cerebral posterior, y vena cefálica izquierda.




Figura 1. TAC y RMN de Cabeza y Cuello.

Una TAC de cuello, obtenida después de la administración de material de contraste (Panel A), muestra un hematoma de alta densidad en partes blandas de región supraglótica izquierda (flecha) que mide 68 unidades Hounsfield). La apariencia es la misma en las imágenes obtenidas antes y después de material de contraste. Una TAC de cabeza, obtenida después de la administración de contraste EV (Panel B), muestra una vena oftálmica superior derecha no opacificada (flecha), hallazgo consistente con la presencia de un trombo. Una RMN en T2 (Panel C) muestra hiperintensidad de la región izquierda de la pruberancia (flecha larga) y cerebelo superior (flecha corta). Una RMN en difusión (Panel D) confirma la presencia de stroke agudo en esas localizaciones (flecha larga y flecha corta).






Dr. Michael Laposata: Esta mujer de 40 años, se presentó a la consulta con una coagulopatía hemorrágica en ausencia de historia familiar de sangrado y sin antecedentes de haber tomado medicamentos, por lo menos identificables, o suplementos nutricionales que hubieran ocasionado el cuadro hemorragíparo. El cuadro comenzó por lo menos 6 meses antes de la consulta, con períodos menstruales que duraban 2 semanas. El excesivo sangrado menstrual puede estar asociado a problemas no hematológicos, pero tales trastornos son improbables en esta paciente, ya que a ella se sumaron vómitos de sangre posprandiales con coágulos, epistaxis intermitentes, hemorragias gingivales, y la aparición de manchas equimóticas ante traumas menores. Estos hallazgos adicionales sugieren fuertemente la presencia de coagulopatía hemorrágica, la cual puede ser debida a una disminución en el recuento plaquetario, a un defecto en la función plaquetaria, o a una deficiencia en los factores de coagulación.


Causas de Coagulopatía Hemorrágica:

El test de laboratorio llevado a cabo 8 días antes de la internación mostró tiempos de protrombina y tiempo parcial de tromboplastina marcadamente prolongados, y que corregían ambos con el agregado de plasma normal in vitro. El recuento de plaquetas era normal, y los resultados de los tests de función hepáticos eran normales. Estos elementos, descartan a la plaquetopenia como causa de su coagulopatía hemorrágica y proveen evidencias de deficiencias de múltiples factores de coagulación. Una posibilidad menos probable es la deficiencia de un único factor de la vía final común de la cascada de la coagulación (fibrinógeno, factor II, factor V, o factor X), que pueden prolongar tanto el tiempo de protrombina como el tiempo de tromboplastina parcial. Un trastorno en la función plaquetaria no prolongaría el tiempo de protrombina y el tiempo de tromboplastina parcial, y, ni la deficiencia, ni un inhibidor de los factores VIII, IX, XI o XII, ni la enfermedad de von Willebrand prolongarían el tiempo de protrombina. Una deficiencia selectiva, o un inhibidor del factor VII, no prolongaría el tiempo de tromboplastina parcial. En esta paciente, existe una deficiencia múltiple de factores de coagulación, y esta es más probablemente adquirida y no congénita, dada la ausencia de historia familiar o personal de sangrado.

Deficiencias Adquiridas de los factores de Coagulación Vitamina K-Dependientes.

La gravedad del trastorno hemorragíparo se hizo más notable 5 o 6 días antes de la segunda internación en este hospital, cuando desarrolló un hematoma parafaríngeo. La medida de los factores de coagulación en ese momento mostraron niveles indetectables de los factores vitamina K-dependientes, con valores normales de los factores no-vitamina K-dependientes. El tratamiento con 2 unidades de plasma fresco congelado acortó los tiempos de protrombina y de tromboplastina parcial, pero se requirieron mucho mayores cantidades para normalizar totalmente los tiempos. El hematocrito había caído, sugiriendo que la paciente tenía pérdida de sangre. En ese momento, estaba claro que la paciente tenía una coagulopatía hemorragípara causada por deficiencias múltiples de factores vitamina K-dependientes.
El diagnóstico diferencial en estos casos incluye la ingestión subrepticia o inadvertida de warfarina o compuestos emparentados farmacológicamente con la warfarina, o una muy severa deficiencia de vitamina K. La vitamina K (Figura 2) es un cofactor de la reacción en la que la enzima gama carboxilasa cataliza la producción de factores II, VII, IX, y X, así como de los anticoagulantes naturales proteína C y proteína S. La vitamina K es convertida a una forma inactiva en esta reacción, pasando a vitamina K epóxido (inactiva), y la enzima vitamina K epóxido reductasa regenera la forma activa de la vitamina. Esta enzima (vitamina K epóxido reductasa) es el target de la warfarina y de los venenos emparentados con la warfarina. Los venenos relacionados a la warfarina pueden tener mucha mayor potencia que la warfarina, y por eso se los conoce como “superwarfarinas”



Figura 2. El Ciclo de la Vitamina K.

La vitamina K1 (también llamada filoquinona o fitonadiona), adquirida de la dieta o de preparados medicinales, es reducida a su forma activa (hidroquinona) por una o dos reductasas. Una de las reductasas no es sensible a la warfarina y requiere NAD(P)H; la otra reductasa es parcialmente sensible a la warfarina. La vitamina K activa es necesaria para la carboxilaxión de los factores II, VII, IX, y X (así como de proteína C, proteína S, proteína Z, y ciertas proteínas óseas). Una enzima carboxilasa lleva a cabo el paso de carboxilación, utilizando oxígeno y dióxido de carbono. En este proceso de carboxilación, la vitamina K se oxida inactivándose, llamándose a partir de allí vitamina K 2,3-epóxido. La enzima epóxido reductasa, reduce la vitamina K 2,3-epóxido transformándola nuevamente en vitamina K1, que permite la regeneración de la vitamina K activa. La epóxido reductasa es inhibida por warfarina o agentes warfarina-like, incluyendo las superwarfarinas como el brodifacoum.


Envenenamiento con Pesticidas Superwarfarínicos.

Cinco días antes e la segunda internación, la paciente fue tratada con grandes cantidades de vitamina K. También recibió múltiples unidades de plasma fresco congelado y concentrado de complejo protrombinico, que contiene algunos factores factores de coagulación activados, pero que tiene el riesgo de potenciales complicaciones trombóticas y de coagulación intravascular diseminada (CID) (1,2) Después de toda esta terapia (tres días antes de la segunda internación), la paciente tenía todavía, tiempos prolongados de protrombina (18,6 segundos) y tiempos casi normales de tromboplastina parcial (37,5 segundos). Más aún, los estudios de seguimiento indicaban que esos tiempos estaban aumentando gradualmente, lo cual era muy sugestivo de actividad persistente de alguna sustancia residual que inhibía la acción de los factores de coagulación vitmina K-dependientes. El fracaso de las grandes cantidades de vitamina K administrados en corregir el problema, orienta a que un déficit de vitamina K, la ingestión subrepticia, inadvertida o accidental de warfarina no son la causa del problema, ya que en cualquiera de estos casos se hubieran corregido con menores cantidades de vitamina K. El hecho de que grandes cantidades de vitamina K no corrijan el problema, orientan fuertemente a la ingestión subrepticia o inadvertida de un pesticida superwarfarínico. (3,4)
Dado que el tiempo de protrombina y el tiempo parcial de tromboplastina seguían aumentando, se le administró un segundo tratamiento con concentrado de complejo protrombínico. Rápidamente después de recibir el tratamiento, presentó calambres abdominales, cefalea, y pérdida de conciencia; ella tenía evidencias de sangrado y de trombosis simultaneamente, con stroke tromboembólico y trombosis de la vena oftálmica superior derecha. El resultado de los tests de coagulación, incluyendo el tiempo de protrombina y el tiempo parcial de tromboplastina estaban prolongados. Había signos de coagulación intravascular diseminada, con un bajo nivel de fibrinógeno, y un dímero-D elevado, un recuento bajo de plaquetas, y un bajo nivel de antitrombina (32%). La coagulación intravascular diseminada es uno de los efectos adversos mayores del concentrado de complejo protrombínico. (1,2)
En este momento, el manejo se transformó en un desafío, ya que había que tratar el stroke trombótico y la coagulopatía simultáneamente. La estrategia más apropiada de manejo, que fue aplicada en este caso, fue normalizar, o casi normalizar los factores de coagulación, y después administrar anticoagulación de una manera standard para el tratamiento del stroke. Después del tratamiento con plasma fresco congelado, crioprecipitado, y grandes cantidades de vitamina K intravenosa, el tiempo de protrombina y el tiempo parcial de tromboplastina se normalizaron por primera vez, y el nivel de fibrinógeno se elevó al rango normal. Varios factores de riesgo para un estado hipercoagulable fueron descartados, y tanto la hemorragia como la coagulación intravascular diseminada se resolvieron. Un test sérico para warfarina fue negativo. Estos resultados son compatibles con la presencia de una superwarfarina, la cual no es detectada con los tests de detección de warfarina.

Conclusiones.
Yo sospecho que el test diagnóstico que se

informó el 10º día de internación fue la detección de un compuesto superwarfarínico, posiblemente brodifacoum, en el plasma. La ingestión de brodifacoum no causa síntomas gastrointestinales, y puede ser ingerido en grandes cantidades; sin embargo, una vez que ocurre el envenenamiento, el dolor abdominal es común. Tanto brodifacoum como la warfarina son 4-hidroxicumarinas; diferencias químicas fuera de la estructura 4-hidroxicumarínica diferencian la warfarina de las superwarfarinas. Las superwarfarinas hidroxicumarínicas incluyen brodifacoum, (5) bromadiolona, (6) cumafuryl, (7) y difenacoum. (8)
Yo creo que los eventos ocurrieron de la siguiente manera: La paciente estuvo expuesta a superwarfarina, sea accidentalmente o intencionalmente. Hubo una marcada reducción en los factores de coagulación vitamina K-dependientes. Cuando se administraron vitamina K y factores K-dependientes, junto al uso adicional de concentrado de complejo protrombina, todo esto resultó en un mejoramiento de la hemostasia deseado, así como un efecto no deseado de trombosis y coagulación intravascular diseminada. Sería muy informativo e interesante saber, de boca de la propia paciente, cómo pudo haber ocurrido una exposición a grandes cantidades de superwarfarina.

Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Dr. Ellman, usted vió a esta paciente como hematólogo desde el primer momento. Podría decirnos que pensó en el momento de la internación.

Dr. Leonard Ellman (Hematología y Oncología): Mi pensamiento fue muy similar al del Dr. Laposata, y aunque la paciente negó vehementemente la exposición, yo pensé que ella había ingerido una superwarfarina. Se enviaron muestras de sangre a un laboratorio de referencia para testeo. Antes de la internación, yo estaba muy preocupado por el riesgo de una hemorragia seria, y la decisión de darle concentrado de factores II, VII, IX y X se tomó en el contexto de una consulta con el director del banco de sangre.


Diagnóstico Clínico:
Múltiples deficiencias de factores de coagulación vitamina K-dependientes, debida a la ingesta de brodifacoum.


Diagnóstico del Dr. Micchael Laposata:
Múltiples deficiencias de factores de coagulación vitamina K-dependientes, debida a la ingesta de brodifacoum.


Discusión Patológica.

Dr. Elizabeth M. Van Cott: Los resultados de un ensayo en sangre de la paciente, obtenida el primer día de internación para la investigación de brodifacoum, fue reportado telefónicamente el 10º día. El nivel fue de 93 ng/ml (umbral de detección 5 ng/ml).
Brodifacoum es la superwarfarina más comúnmente usada en los EE UU. El número de exposiciones a superwarfarinas (definidas como la ingestión o inhalación sin trastornos de coagulación ni alteraciones hemorragíparas), o envenenamiento (definido como exposición, con alteraciones de coagulación o sangrado), están aumentando, con 5133 exposiciones o envenenamientos reportados en 1988, 13423 en 1995, y 16109 en 1998. (9,10) La vasta mayoría de casos han sido exposiciones, y solo 24 casos han sido clasificados como envenenamientos en adultos. (10) Noventa por ciento de las exposiciones son en niños , usualmente de menos de 6 años, y usualmente sin alteraciones de la coagulación. (10,11) Exposiciones menores en niños no requieren tratamiento. (11,12)
Casos de exposición a brodifacoum han incluído exposición accidental , intentos de suicidio, síndrome de Munchausen, exposición de trabajadores en la elaboración de la sustancia, y exposición por fumar marihuana, o “crack” cocaína. (10,13,14) Además de la ingestión, o la inhalación, puede ocurrir la absorción a través de la piel.
El bradifacoum es lipofílico. Es 100 veces más portente que la warfarina, y tiene una vida media muy larga (15,16); en esta paciente, la vida media fue estimada en 30 días. En contraste, la vida media de la warfarina es de aproximadamente 40 horas. La duración de las alteraciones de la coagulación, y el dosaje de vitamina K1 requeridos para corregirla, varían entre los casos reportados, probablemente al menos en parte, debido a la cantidad de bradifacoum consumidos, deliberada o no intencional aceptación del tratamiento con vitamina K1 en algunos casos, exposición continuada a bradifacoum, y las variaciones individuales de metabolización de bradifacoum, de la misma manera que sucede con la warfarina. Con el envenenamiento con bradifacoum, cada reacción de carboxilación requiere una nueva molécula de vitamina K1, debido a que la vitamina K1 no puede regenerarse (Figura 2). (9) Por esa razón, el tratamiento de el envenenamiento con bradifacoum requiere grandes dosis de vitamina K1, que van desde 50 a 800 mg/día, administrados en un período prolongado. (10,13,16,17,18,19,20,21) En esta paciente, las alteraciones de la coagulación se resolvierondentro de los 4,5 meses después de la segunda internación (Tabla 2), y la más alta dosis de vitamina K recibida fue de 60 mg/día.

Dr. Harris: Dr. Ellman, podría darnos información complementaria sobre la paciente?

Dr. Ellman: La paciente continuó negando que ella hubiera ingerido accidental o intencionalmente brodifacoum, o que alguien pudiera haber intentado envenenarla. La única explicación que ella pudo ofrecer fue la ingestión de una carne comprada con gusto extraño durante el horario de trabajo. El caso fue denunciado al departamento de salud de la ciudad. Hasta donde yo sé, no se obtuvo mayor información.
El tratamiento con vitamina K y la terapia anticoagulante inicialmente con heparina y posteriormente con fondaparinux fue continuada, y la paciente fue dada de alta el día 15 de su internación. En el momento del alta, ella no tenía déficits neurológicos focales. Se sentía bien, sin hemorragias ni trombosis, hasta por lo menos un seguimiento de 8 meses desde el alta.

Diagnóstico Patológico:
Múltiples deficiencias de factores de coagulación vitamina K-dependientes, debida a la ingesta de brodifacoum.

Traducción de:
Case 1-2007 — A 40-Year-Old Woman with Epistaxis, Hematemesis, and Altered Mental Status
Michael Laposata, M.D., Ph.D., Elizabeth M. Van Cott, M.D., and Michael H. Lev, M.D.
The New England Journal of Medicine.


CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL.

Conclusiones del Caso

Los primeros dos análisis de laboratorio que se le realizaron a esta paciente, mostrados en la Tabla 1 (“8 días antes y 5 días antes de la segunda admisión”) fueron determinantes en el diagnóstico de la coagulopatía de esta paciente y de sus probables causas. En estos análisis se observa una importante prolongación del tiempo de protrombina así como del tiempo parcial de tromboplastina, denotando un defecto tanto en la vía extrínseca como en la vía intrínseca de coagulación respectivamente. Ambos tiempos se corrigieron con el agregado de plasma normal, lo que orienta a la deficiencia de uno o más factores de coagulación, y descarta la presencia de un inhibidor.
Cuando se realizó una medición de los factores de coagulación por separado, vemos que existe un notable déficit de los factores II, VII, IX y X, con menos del 2%, 1%, 0,9% y 1% !!! de sus valores normales respectivamente. Estos cuatro factores son los llamados K dependientes, ya que se requiere vitamina K activa para su síntesis hepática. El hecho de que el resto de los factores de coagulación, así como los tests hepáticos estuvieran normales, descartan a la insuficiencia hepática como causa del trastorno. Por lo tanto las posibilidades quedan reducidas a la deficiencia de vitamina K. El hecho de que a pesar del reemplazo con vitamina K sintética en altas dosis, la transfusión de factores de coagulación a través de plasma fresco congelado, la paciente no resolviera su situación, descartan una falta de aporte alimenticio de vitamina K, así como también descarta la presencia de warfarina en la sangre de la paciente, dado la corta vida media de la misma (30 horas), e hicieron sospechar la presencia de una superwarfarina ingerida en forma accidental o intencional.
Paradójicamente, a pesar de la severa coagulopatía de la paciente, con sangrado activo demostrado en región faríngea, inguinal, púrpura, gingivorragias etc, el cuadro que complicó gravemente la evolución del cuadro fueron de naturaleza trombótica, ocasionados por la terapia de reposición de factores con concentrado de complejo protrombínico. A la luz de la no corrección de los tiempos, y la imposibilidad de corregir la deficiencia de factores con plasma fresco congelado y vitamina K sintética, todavía sin un diagnóstico definitivo de la causa del trastorno, a la paciente se le administra en forma ambulatoria concentrado de complejo protrombínico, y se la envía a la casa. En el trayecto hacia su casa es que se establece un cuadro de coagulación intravascular que le ocasiona trombosis a diferentes niveles, incluyendo sistema nervioso central (protuberancia y cerebelo).
Los concentrados de complejo protrombínico son productos derivados del plasma humano con altas concentraciones de factores II,VII, IX y X activos, y que se utilizan en pacientes anticoagulados con cumarínicos que requieren reversión urgente de su estado por sangrado masivo entre otras indicaciones. También se utilizan en pacientes hemofílicos que presentan inhibidores de factorVIII o IX que cursan un cuadro hemorrágico. En estos casos, el concentrado de complejo protrombínico se utiliza por su propiedad de “bypss del inhibidor”, que hace referencia a la propiedad de este complejo de activar la coagulación en un punto en el que ya el factor VIII no es necesario (el factor VII activo, en altas concentraciones activa al X directamente) sin necesitar del factor VIII como cofactor). Estos concentrados tienen ciertas ventajas comparados con el plasma fresco congelado, como por ejemplo que no pueden transmitir enfermedades como hepatitis y HIV, menor cantidad de volumen aportado, y un efecto más rápido en la corrección de los factores K dependientes. Sin embargo estos concentrados tienen el riesgo de ocasionar trombosis venosa o arterial como sucedió en esta paciente.
Es interesante cómo los médicos que atendieron a esta paciente tuvieron que tratar un cuadro de trombosis activa por CID en un contexto de coagulopatía por déficit de factores K dependientes todavía no corregidos.
El diagnóstico patológico final de este caso es: “Múltiples deficiencias de factores de coagulación vitamina K-dependientes, debida a la ingesta de brodifacoum”. Curiosamente, no se menciona en el diagnóstico, que los eventos trombóticos secundarios a la administración de concentrado de complejo protrombínico, a través de una coagulación intravascular diseminada, fueron los causantes de las manifestaciones más floridas en la evolución, y las probables secuelas (tampoco mencionadas).
En otras palabras, podría considerarse como un caso de iatrogenia médica, lo cual dista en este caso de ser considerado “mala praxis”, sino producto del efecto adverso de una terapia médica, correctamente indicada.






Fuente:
From the Departments of Pathology (M.L., E.M.V.) and Radiology (M.H.L.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Pathology (M.L., E.M.V.) and Radiology (M.H.L.), Harvard Medical School.
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La persistencia en la búsqueda, aunque tarde, paga el premio.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.


Una Mujer de 22 años, de origen Laosiana, que no hablaba inglés, concurrió a una clínica debido a dolor abdominal. La historia fue obtenida de su esposo que actuaba como intérprete. El dolor era epigástrico, descripto como “ardor de estómago”, y aliviaba parcialmente con la ingesta de alimentos o el uso de antiácidos. Ella había tenido el dolor intermitentemente por semanas o meses durante los últimos dos años.
La paciente no fumaba, ni tomaba bebidass alcohólicas. Usaba antiácidos, y ocasionalmente tomaba ibuprofen debido a cefaleas. Había inmigrado a los EE UU 5 meses antes y había consultado a una clínica ginecológica requiriendo prescripción de anticonceptivos orales. No tomaba ninguna otra medicación y no refería alergia a drogas. No tenía antecedentes médicos ni quirúrgicos, y su examen físico era normal. No se hicieron en ese momento tests de diagnóstico ni estudios de imágenes.

Dado que la paciente es una joven Laosiana, yo consideraría la posibilidad de causas inusuales que expliquen sus síntomas, que usualmente son debidos a causas comunes. Sin embargo, nada de su historia clínica me hace sospechar enfermedades inusuales, tales como enfermedades parasitarias que puedan ser endémicas en Laos.
El antecedente de dolor epigástrico y ardor que responde a los antiácidos sugiere dispepsia “ulcer like”. Ella también está tomando ibuprofen. Yo estoy considerando causas primarias de dispepsia tales como úlcera péptica, particularmente por la alta prevalencia de Helicobacter pylori en Asiáticos, o gastritis inducida por AINES.

Se le prescribió a la paciente cimetidina 400 mg 2 veces por día. Su condición mejoró algo, pero después de un mes ella discontinuó la terapia. Su dolor epigástrico volvió a presentars e1 o 2 veces por mes, y para ello la paciente usaba subsalicilato de bismuto, que le proporcionaba alivio.


Su médico piensa que es una simple dispepsia, pero yo creo que hay que ser más agresivo en la evaluación. Aún si el cuadro impresiona como una dispepsia, creo que hay que realizar un estudio endoscópico.

Ocho meses después de su primera visita, ella volvió a su clínico de cabecera por presentar empeoramiento de su dispepsia. Aunque muchos de sus compañeros Laosianos tuvieron síntomas similares al llegar a los EE UU, estos fueron mejorando con el tiempo, a diferencia de ella en que los síntomas empeoraron. También refirió tener cefaleas diarias. A veces se sentía acalorada, pero no se tomaba la temperatura. No refirió escalofrios ni sudoración nocturna. También tenía dificultades para dormir y se despertaba temprano. Su apetito era pobre, y había perdido 2 kg de peso durante los nueve meses últimos. Negaba estar deprimida o tener dificultad para concentrarse. Tomaba acetaminofen y subsalicilato de bismuto irregularmente.

Esta mujer no está respondiendo al approach de una simple dispepsia. Además de dispepsia persistente, ella tiene cefalea, siente calor sin fiebre documentada, no está durmiendo bien, se despierta temprano por la mañana, y tiene anorexia y pérdida de peso. Una enfermedad sistémica agregada que sea la causa o no de la dispepsia parece probable. La enfermedad sistémica que más me preocupa es la depresión. Ella es nueva en este país, tiene síntomas físicos (poco apetito, e insomnio) que se asocian razonablemente con depresión. Sin embargo, ella puede tener otras enfermedades que producen anorexia, pérdida de peso, cefalea, y fiebre, tales como malaria, esquistosomiasis, otras infecciones parasitarias, y aún cáncer. En este punto, yo volvería a tomar una detallada historia clínica de la paciente, le realizaría un minucioso examen físico, y la sometería a una serie de estudios diagnósticos, para distinguir entre un cuadro depresivo de una enfermedad orgánica.


En esta visita clínica su examen físico fue normal. Los resultados de los tests de laboratorio revelaron un perfil hepático normal, función tiroidea, glucemia, y función renal normales. La reacción de Paul-Bunell negativa, y el análisis de orina normal. El recuento de glóbulos blancos fue de 6200/mm3 con 41% de polimorfonucleares, 10% de formas en banda, 29% de linfocitos, 6% de monocitos, y 14% de eosinófilos. El volumen corpuscular medio fue de 76,5 u3 (normal 81 a 99), y el nivel de hemoglobina fue de 11,9 g/dl, con un hematocrito de 35,9%. Después de explicarle a la paciente que sus análisis estaban normales, el médico le prescribió suplementos orales de hierro. En la siguiente visita ella estaba aún fatigada. Había tomado el hierro en forma irregular debido a constipación.

El examen físico era normal, y de las alteraciones de laboratorio lo único más llamativo es la eosinofilia. Ella tiene un hematocrito levemente reducido, y un volumen corpuscular medio ligeramente bajo. Las causas de anemia microcítica hipocrómica incluyen la deficiencia de hierro, que es común en mujeres jóvenes que menstruan. Otras causas de microcitosis incluyen varias enfermedades crónicas que se pueden presentar como anemia microcítica: talasemia minor, y anemias sideroblásticas por ejemplo. Pero no estoy demasiado impresionado con la anemia. Mas bien estoy preocupado por sus síntomas sistémicos y la presencia de eosinofilia. Mi lista de problemas ahora incluyen: 1) enfermedad sistémica con múltiples problemas incluyendo síntomas gastrointestinales, anorexia y pérdida de peso, y 2) eosinofilia en una paciente Laosiana.
Las enfermedades crónicas a ser consideradas incluyen enfermedades infecciosas, entre ellas la tuberculosis, o las infecciones por micobacterias atípicas, virus de HIV, y enfermedades parasitarias. El cáncer, especialmente enfermedades mieloproliferativas, están convirtiéndose en alternativas probables. Quisiera saber más acerca de factores de riesgo para HIV, y quisiera investigar sobre causas más raras de eosinofilia.

Su clínico obtuvo una muestra de materia fecal para investigación de parásitos. El examen fue positivo para tres especies: Opisthorchis sinensis, Blastocystis hominis, y Endolimax nana.


B. hominis y E. nana son probablemente organismos no patogénicos. No estoy seguro acerca de O. sinensis así que tendría que leer un poco sobre eso. Yo pienso que es importante en este momento, obtener una historia clínica más completa enfocándonos nuevamente en los síntomas de la paciente y explorando también su estado emocional más en profundidad. La eosinofilia y los índices de microcitosis leve pueden no tener nada que ver con los síntomas de la paciente, que pueden ser manifestación de una depresión.

La paciente fue tratada con praziquantel y notó algún mejoramiento en su fatiga por primera vez en 1 año. En una visita de consultorio 2 meses más tarde, ella estaba mucho menos fatigada, aunque todavía notaba que se cansaba más de lo normal, sobre todo después de esfuerzos menores, y refería además, sensación de mareos. Ella también refirió sentirse acalorada en ocasiones, aunque nunca se tomó la temperatura. En el año previo había perdido 6 kg. Su examen físico era normal. Tomaba sulfato de hierro 325 mg 2 veces por día, desde hacía 2 meses, a pesar de lo cual, la anemia microcítica persistió. Su clínico solicitó una electroforesis de hemoglobina y tests de función tiroidea.

Si la paciente tiene verdaderamente déficit de hierro, puede tomar 3 a 6 meses replecionar sus depósitos de hierro, por lo tanto, la persistencia de la anemia no me sorprende. Aún así, yo hubiera esperado un aumento de los reticulocitos. De todas formas, no creo que la anemia sea la causa de sus síntomas. La persistencia del cansancio y pérdidad e peso a pesar del tratamiento antiparasitario, orienta a pensar que todavía no tenemos en claro la causa de los síntomas de esta paciente.
El cansancio como síntoma, puede ser debido a muchas enfermedades. Tiene un alto valor predictivo para depresión. Si su pérdida de peso está asociada a anorexia, si continúa con insomnio, despertar temprano en la mañana, baja calidad de sueño y malestar general, yo seguiría pensando en depresión. Hacer diagnóstico de depresión en una paciente con background Laosiano puede ser dificultoso. Por ello, yo trataría por todos los medios de encontrar un muy buen intérprete, o algún familiar que hable bien inglés, para obtener una impresión real del estado emocional de esta mujer, y el impacto que en ella ha producido el vivir en otro país. Además, seguiría chequeándola en busca de enfermedad sistémica, que todavía no ha sido descartada. Si ella tiene déficit de hierro y no está respondiendo al tratamiento, necesitamos considerar si hay otra causa de sangrado, además de sus pérdidas menstruales, tales como lesiones de estómago. Yo me preocuparía en descartar enfermedad intestinal difusa que cause malabsorción de hierro que no es fácilmente corregible con bajas dosis de hierro. También estoy preocuado por probable infección no diagnosticada, tales como esquistosomiasis, malaria, tuberculosis, o infección por HIV.

La electroforesis de hemoglobina reveló una combinación de hemoglobina E y un rasgo de alfa-talasemia concomitante. Los tests de función tiroidea mostraron una concentración de TSH suprimida, con altos niveles de T3 y T4. Un centelleograma con iodo-127 mostró un patrón de captación homogénea, con captación aumentada. Los títulos séricos de anticuerpos antitiroideos y antimicrosomales estaban elevados. Se le dió a la paciente una dosis ablativa de iodo-131 con diagnóstico de enfermed de Graves.


El diagnóstico de hipertiroidismo era sugerido por la pérdida de peso y la sensación de acaloramiento. Su examen físico no lo sugería, pero dentro del plan de estudio de esta paciente, su médico solicitó exámenes tiroideos, que finalmente condujeron al diagnóstico de enfermedad de Graves. Su glándula tiroides no es mencionada en el examen físico. Yo esperaría que está difusamente agrandada. La paciente fue adecuadamente tratada para enfermedad de Graves con iodo-131. La microcitosis es probablemente explicada por su rasgo talasémico. En este punto, todavía no me queda claro si alguna vez se descartó pérdida de sangre por el tubo digestivo, como tampoco me queda claro si el hipertiroidismo explica todos los síntomas de la paciente. Yo, todavía no estoy convencido de ello.


Varios meses más tarde, ella comenzó con tos, por lo que consultó a una clínica. Ella presentaba sibilancias en la base izquierda. Recibió un curso de 10 días de eritromicina. No se llevó a cabo una Rx de tórax. Cuatro semansa más tarde volvió a la clínica sintiéndose mucho mejor, aunque persistía la tos seca. Estaba afebril e impresionaba en buen estado general, excepto por sibilancias bilaterales difusas. Se hizo diagnóstico de asma y se le prescribió albuterol en aerosol.
Volvió a la clínica 2 semanas después con tos persistente que ahora llevaba 8 semanas de evolución. La tos era ocasionalmente productiva con escaso esputo, a veces verde y a veces amarillo. Su esposo dijo que frecuentemente la notaba acalorada.


Cuál es el Diagnóstico?

Este caso me está complicando. El nuevo síntoma con el que nos enfrentamos es la tos, escasamente productiva, que ha estado presente por 6 a 8 semanas. No ha respondido a la eritromicina. Los médicos que la vieron pensaron en asma, que es una consideración razonable. Las infecciones por si mismas pueden causar tos y sibilancias por algún tiempo; en pacientes sin atopía o asma, las causas infecciosas posibles incluyen micoplasmas, clamidias, y pertussis. Sin embargo, todas ellas suelen responder a la eritromicina. Si el paciente no respondió después de un curso de tratamiento, la probabilidad de presentar alguna de esas infecciones cae. No entiendo como un paciente que padece un cuadro de tos de 6 a 8 semanas, todavía no tiene una Rx de tórax.
La relación con su sintomatología previa todavía no la encuentro. Sin embargo, infecciones, cáncer, y vasculitis siguen siendo posibilidades reales.

En el examen, la paciente estaba afebril, y sus pulmones estaban claros. Una Rx de tórax reveló un infiltrado mal definido confluente en el lóbulo superior izquierdo. El test cutáneo con PPD, demostró una induración de 10 a 20 mm. La tinción en esputo reveló bacilos ácido alcohol resistentes. Retrospectivamente, ella refirió una exposición a tuberculosis mientras estaba en la escuela en Laos.
Comenzó tratamiento con 4 drogas por presunta tuberculosis, quedando pendientes los resultados de cultivo y los tests de sensibilidad. Fue instruida para permanecer en su casa alejada de su trabajo y usar barbijo en público. El cultivo reveló Mycobacterium tuberculosis resistente a isoniazida y etambutol. Ella recibió rifampicina, pirazinamida, estreptomicina, y ciprofloxacina en un período de 6 meses. Un año después del tratamiento de la tuberculosis, ella se siente bien.


Comentario.
Cuando evalúan un síntoma, los clínicos obtienen una historia detallada, llevan a cabo exámenes físicos, interpretan datos de laboratorio, y generan una lista de hipótesis diagnósticas. Luego testean cada hipótesis, hasta que una o más de ellas expliquen los hallazgos de la enfermedad del paciente. (1) Información nueva, que a menudo incluye la respuesta del paciente a una intervención, modifica el nivel de confianza en las hipótesis más probables. Este caso, no llena ese patrón familiar. En vez de ello, este caso ilustra claramente cómo los clínicos pueden ser burlados en sus razonamientos al buscar la respuesta correcta al caso. Ilustra también, la importancia de mantener una mente abierta a medida que la enfermedad, y sus manifestaciones cambian con el tiempo.
Qué ocurre cuando el paciente se presenta continuamente con síntomas diferentes? El desafío, como ilustra este caso, es continuar revisando los síntomas y estar preparado para abandonar la hipótesis inicial, por más atractiva y convincente que esta sea, cuando el curso de la enfermedad plantea discrepancias o elementos atípicos. Cuando no existe un test diagnóstico que sea un gold-standard, o cuando el diagnóstico de certeza es esquivo, los clínicos deben resistir la tentación de aceptar la hipótesis y deben estar preparados para construir una nueva.
El médico que discutió el caso se enfrentó a una progresión de síntomas en esta mujer recientemente inmigrada. Su historia comenzó con dolor abdominal, y eventualmente incluyó cefalea, insomnio, fiebre, fatiga, pérdida de peso y tos. Durante un curso de 18 meses, su clínico descubrió parásitos intestinales, hipertiroidismo, y tuberculosis.
A pesar de la cantidad de interrogantes y anormalidades de laboratorio, mantuvo su enfoque en el diagnóstico diferencial de enfermedad sistémica. Él, repetidamente mantuvo abierta la posibilidad de depresión. Él estaba conciente de la dificultad de obtener una precisa historia clínica debido a que la paciente no hablaba inglés.
Porqué el médico se quejó de “este caso me está complicando”? Cada vez que los resultados anormales de tests parecían conducirlo al correcto diagnóstico, o la paciente no resolvía completamente los síntomas después de la terapia específica, o aparecían nuevos elementos en la superficie. Él abandonó su inicial hipótesis explicatoria llamada dispepsia, cuando una multitud de síntomas somáticos persistieron. Ningún diagnóstico único conformó suficientemente al médico que analizó el caso, al intentar explicar los hallazgos de la historia clínica. En otras palabras, las probabilidades de que una enfermedad explicara los síntomas de la paciente no eran lo suficientemente altas, aunque en algunos casos, algunos tests considerados como gold standard para el diagnóstico de ciertas enfermedades, dieran resultados anormales (parásitos en materia fecal, y tests de función tiroidea indicando hipertiroidismo). Afortunadamente, el médico utilizó sus conocimientos de probabilidad, para evitar la tentación de un cierre prematuro del cuadro. (2) Él se preguntó no sólo “Cuál es la probabilidad de que la paciente tenga este diagnóstico?” sino también “Cuál es la probabilidad que este diagnóstico explique los hallazgos de esta paciente?”
Las preguntas que nos ayudan a evitar el “cierre prematuro” incluyen las siguientes:
1) Es la hipótesis diagnóstica muy probable?

2) Explica todos los hallazgos más importantes del paciente (o sea, es una hipótesis adecuada)?

3) Hay otras importantes hipótesis diagnósticas competidoras?

4) El tratamiento basado en esta hipótesis, condujo a una respuesta esperada?

5) Quedan cosas sin explicar?

Una vez que la paciente no respondió al tratamiento de sus parásitos intestinales, se hizo necesario explorar otras hipótesis. Muchos meses de tratamiento innecesario con hierro resultaron en un fracaso para explicar las anormalidades hematológicas. El diagnóstico de hipertiroidismo y la respuesta al tratamiento fueron también insuficientes para explicar la anemia del paciente. Después del tratamiento del hipertiroidismo, la aparición de tos y fiebre, requirieron una nueva serie de hipótesis diagnósticas.
El ejemplo considerado aquí, ilustra claramente el proceso de revisión de hipótesis. A medida que se fue presentando nueva información, el médico que analizó el caso, fue aumentando o disminuyendo la probabilidad de que la hipótesis que estaba chequeando fuera la correcta. Él sabía que la suma de todas las probabilidades diagnósticas debe ser uno, y que por lo tanto un cambio en la probabilidad de un diagnóstico causa un cambio recíproco en la probabilidad de otro diagnóstico. Finalmente, la adquisición de datos y el refinamiento de las hipótesis culminan en asociaciones causales entre fenómenos clínicos. En este punto, se interceptan las esferas probabilísticas y el razonamiento patofisiológico, y la confianza de los clínicos en uno o varios diagnósticos a medida que dos líneas independientes de razonamiento convergen.
Nuestro médico analista del caso aplicó el teorema de Bayes en este caso de una manera informal, comenzando con un “diagóstico más probable”, y ajustándolo a medida que iba recibiendo nueva información. Él sabía que la depresión es altamente prevalente en el contexto de la práctica ambulatoria de la Clínica Médica (“diagnóstico más probable”). Él después elevó su sospecha en base al likelihood ratio de los elementos de depresión de la paciente. El teorema de Bayes (3,4) es principalmente aplicable al diagnóstico diferencial, cuando las hipótesis diagnósticas bajo consideración son un cuadro completo y mutuamente exclusivo, que incluyen el verdadero diagnóstico. El teorema de Bayes nos indica el test más útil cuando la probabilidad de padecer una enfermedad está entre 30 y70%. (4) Cuando la probabilidad es menor, el likelihood ratio de la mayoría de los hallazgos clínicos, y de los tests diagnósticos, no son lo suficientemente grandes para aumentar la probabilidad posterior a un alto nivel de certeza. Así, la aplicación del teorema de Bayes a síntomas vagos con una larga lista de posibilidades de posibilidades diagnósticas puede ser frustrante cuando la probabilidad de un diagnóstico es baja, el paciente tiene síntomas inespecíficos en el examen físico, y no existen tests con alto likelihood ratio para esa enfermedad. Por supuesto, cuando la probabilidad de la enfermedad es baja, uno debe estar alerta a la oportunidad de descartar el diagnóstico de una vez y para siempre. Los hallazgos más útiles en estas situaciónes son aquellos con alta sensibilidad, ya que su ausencia reduciría la probabilidad del diagnóstico hasta el punto de poder descartarlo completamente. (4)
La evaluación de una anormalmente baja concentración de TSH en esta paciente ilustra un principio importante. La paciente tiene supresión de TSH pero no tiene signos físicos de tirotoxicosis. La probabilidad de tirotoxicosis antes del test era de 5% de acuerdo al índice de Wayne, que es un método que se utiliza en la historia clínica y en el examen físico para estimar la probabilidad de hipertiroidismo. (5) Cuando la probabilidad de pretest de enfermedad es baja antes del test, y el resultado es anormal, la probabilidad de enfermedad sigue siendo baja, de acuerdo al teorema de Bayes. En otras palabras, cuando la probabilidad es baja antes del test, un test positivo es muy probable que sea un falso positivo. Por lo tanto, uno debe repetir el test o llevar a cabo otro test confirmatorio. El clínico en este caso debe haber estado sorprendido con el valor tan bajo de TSH, y seguramente debe haber solicitado otros tests confirmatorios antes de tratar a la paciente con Iodo-131.
Lo inverso ocurre cuando la probabilidad es alta antes del test. Cuando un test es negativo, la probabilidad de padecer la enfermedad cae, pero sigue siendo demasiado alta para poder descartar la enfermedad, y hay una buena probabilidad de que el test sea un falso negativo. Una muy buena regla general surge de estos dos ejemplos: repetir los tests cuyos resultados sean sorprendentes; hay buenas probabilidades de que se traten de falsos negativos o de falsos positivos.
Está este caso realmente cerrado? La tuberculosis pulmonar explica la larga enfermedad de la paciente? Dieciocho meses son mucho tiempo para tener una tuberculosis reactivada y solo un pequeño infiltrado en el vértice pulmonar. Es más probable, de hecho, que una enfermedad no diagnosticada todavía, haya suprimido el sistema inmune de la paciente y haya permitido que una tuberculosis latente se transforme en activa? Ninguno de los diagnósticos confirmados (rasgo talasémico, e hipertiroidismo) están asociados a reactivación de tuberculosis pulmonar. Quizás una nueva sorpresa espera a los clínicos que tratan a la paciente, aunque su buena respuesta al tratamiento y su sensación de bienestar después de un año del diagnóstico de tuberculosis parecen indicar lo contrario.
Hacer un correcto diagnóstico es fácil cuando los síntomas son típicos y los tests diagnósticos tienen altos likelihood ratios negativos y positivos. Los clínicos que tienen una relación longitudinal con el paciente a menudo tendrán que abandonar una explicación atractiva, y comenzar de nuevo, cuando aparece nueva información, tal como cuando una terapia específica falla en producir los efectos esperados. Este conocimento profundo del paciente, le dá al clínico una real ventaja en formular hipótesis, ajustando sus probabilidades y aplicando juiciosos tests en la búsqueda de la verificación diagnóstica. Este caso nos muestra que la persistencia, el escepticismo, y la disposición a abandonar hipótesis que no encajan o no explican todo el cuadro forman parte de las marcas del maestro diagnosticador, título al cual todos aspiramos.


Fuente
From the Department of Medicine, Dartmouth–Hitchcock Medical Center, Lebanon, NH 03756, where reprint requests should be addressed to Dr. Ross.
Traducción de:
If at First You Don't Succeed
Jonathan M. Ross, M.D., and Harold C. Sox, M.D.

Clinical problem-solving
The New England of Medicine
Volume 333:1557-1560. December 7, 1995. Number 23


Conclusiones Finales

Esta joven inmigrante Asiática, se presentó a la consulta inicialmente, con sintomatología dispéptica inespecífica, que no respondió a los tratamientos prescriptos empíricamente, orientados a dispepsia “ulcer-like”. Finalmente esta sintomatología remitió espontáneamente, apareciendo en el transcurso del tiempo que duró su observación (18 meses), diagnósticos de enfermedad de Graves-Basedow, y finalmente una tuberculosis pulmonar de reactivación.
El elemento más relevante de la historia de esta paciente, es el serio problema comunicacional que se estableció entre ella y su médico de cabecera. La comunicación, es una herramienta clave en el diagnóstico en Clínica Médica. Sobre todo cuando se consideran diagnósticos en los que la especificidad de los síntomas es baja como en este caso la depresión, que el médico consideró en el contexto de una joven inmigrante.
En países como los EEUU, con una población cosmopolita, y con una alta tasa de inmigración, los médicos están entrenados a enfrentarse con pacientes de diferentes orígenes, con diferentes lenguas, y con patologías exóticas. Están familiarizados con el llamado “cultural shock” o shock cultural. El shock cultural, está caracterizado por un cuadro donde se presentan sentimientos de ansiedad, sorpresa, desorientación, confusión etc, que experimenta prácticamente todo individuo que llega a un país extraño. Este síndrome, cursa por diferentes etapas, perfectamente descriptas, la primera de las cuales es la llamada etapa de la “luna de miel”, en la que el individuo se siente fascinado por lo que descubre día a día, las nuevas comidas, hábitos sociales de la gente, las construcciones, estudio, trabajo, etc. Al cabo de algunas semanas, las diferencias entre las dos culturas, comienzan a hacerse evidentes, y el individuo puede comenzar a experimentar ansiedad. La sensación inicial de asombro y de encantamiento termina, y empiezan a fortalecerse las grandes diferencias culturales, dentro de las cuales la lengua, y las dificultades de comunicación se transforman en una pesada barrera. Se comienza a sentir nostalgia, por los amigos, familiares, y por las costumbres, así como de los alimentos. Es en esta etapa cuando pueden evidenciarse las patologías psicosomáticas que muchas veces motivan el enfrentamiento del médico frente a estos pacientes.
Finalmente, entre los 6 y 12 meses, sobreviene la última etapa llamada de ajuste, en la que el individuo se adapta a la nueva cultura, y comienza a desarrollar rutinas, que le permiten aceptar cada día más la nueva cultura.
Es probable que esta paciente, haya experimentado este síndrome, y también es probable que su médico se limitara a tratar los síntomas, sin embarcarse en estudios diagnósticos de mayor complejidad.
También es probable que las manifestaciones patológicas posteriores de hipertiroidismo y de reactivación de su tuberculosis pulmonar adquirida en Laos, hayan tenido alguna relación con este shock cultural, que a través de un fuerte impacto emocional, mala adaptación a la alimentación (la paciente adelgazó algunos kg de peso), hayan condicionado una situación clínica predisponerte a una enfermedad de Graves-Basedow primero, y una tuberculosis pulmonar después.
En conclusión, esta paciente sometida a un gran stress de adaptación, presentó una serie de manifestaciones clínicas que se manifestaron como depresión y dispepsia en una primera etapa, y un hipertiroidismo y una reactivación de tuberculosis pulmonar en el curso de los meses.
Cómo puede un estado emocional depresivo, y de sometimiento a stress continuo predisponer a enfermedades médicas concretas no lo sabemos con exactitud hoy día, más allá de todas las líneas de investigación en curso, así como la aparición de una nueva especialidad médica, la psiconeuroendocrinología. Sólo sabemos que es posible, y todos los médicos en nuestra práctica vemos cotidianamente como impactan en la salud de los pacientes estos cuadros, produciendo desde trastornos banales como la dispepsia que caracterizó al inicio de la enfermedad de esta paciente, hasta mayor predisposición a enfermedades infecciosas, de base inmunológica (como en este caso la enfermedad de Graves-Basedow), y aún neoplásicas, así como la peor evolución de las mismas.
Como contrapartida, también somos testigos diariamente, cuánto ayuda en la evolución de la enfermedad, la buena predisposición del paciente, su optimismo, la confianza en el tratamiento, sobre todo cuando esta confianza es extensiva al médico que dirige este tratamiento y en quien tiene depositadas todas sus expectativas.



Bibliografía
1) Kassirer JP, Kopelman RI. Learning clinical reasoning. Baltimore: Williams & Wilkins, 1991.
2) Voytovich AE, Rippey RM, Suffredini A. Premature conclusions in diagnostic reasoning. J Med Educ 1985;60:302-307.[Medline]
3) Bayes T. An essay toward solving a problem in the doctrine of chances. MD Comput 1991;8:157-171.[Medline]
4) Probability: quantifying uncertainty. In: Sox HC Jr, Blatt MA, Higgins MC, Marton KI. Medical decision making. Boston: Butterworths, 1988:27-65.
5) Crooks J, Murray IPC, Wayne EJ. Statistical methods applied to the clinical diagnosis of thyrotoxicosis. Q J Med 1959;52:211-234.

Paciente Varón de 26 años con Visión Borrosa.

Dr. Aaron Savar (Neuro-Oftalmología): Un hombre de 26 años se presentó a la consulta a una clínica neuro-oftalmológica debido a visión borrosa en ojo derecho.
Aproximadamente 8 días antes, su visión en ojo derecho se había hecho nebulosa, y comenzó con dolor periorbitario. Seis días antes, fue evaluado en el departamento de emergencias. Él había tenido recientemente una infección del tracto respiratorio superior y congestión nasal, por lo que estaba tomando seudoefedrina. Los signos vitales y el examen físico general eran normales. Fue referido al departamento de emergencias del centro neuro-oftalmológico mencionado antes.
En la consulta, él refería su molestia del ojo derecho de una intensidad de 2 a 3 en una escala de 0 a 5, donde 5 es la más severa. Su agudeza visual con lentes era de 20/50 en el ojo derecho y de 20/20 en el izquierdo. Las pupilas tenían 4 mm de diámetro. La motilidad era normal, así como los resultados del examen de los campos visuales en el examen digital por un examinador (donde el examinador colocado frente al paciente haciéndole tapar un ojo explora los campos visuales con su dedo índice). El examen con lámpara de hendidura fue normal. Se hizo diagnóstico de blefaritis, y se indicó tratamiento con compresas tibias.
Durante los siguientes 5 días, la agudeza en el ojo derecho empeoró gradualmente, y el paciente comenzó a sentir leve dolor con el movimiento del ojo. La congestión nasal y la cefalea persistieron por lo que siguió tomando seudoefedrina. Un día antes de la internación, volvió al departamento de emergencias de la clínica neuro-oftalmológica. Otra vez rotuló su malestar de una intensidad de 2/3. La tensión arterial era de 150/83 mmHg y el pulso de 104 por minuto. La agudeza visual, con lentes era de 20/60 +1 en el ojo derecho y 20/20 en el ojo izquierdo. Ambas pupilas se contraían más después de la iluminación del ojo izquierdo que del derecho (indicando un relativo defecto aferente en el ojo derecho). La motilidad y la campimetría digital eran normales en ambos ojos, y la tonometría reveló una presión intraocular de 16 mmHg en el ojo derecho y 17 mmHg en el izquierdo. En el examen del fondo de ojo, el nervio óptico del ojo derecho aparecía inflamado.
Una resonancia nuclear magnética (RMN), obtenida antes y después de la administración de gadolinio, reveló lesiones polipoideas nasales, hallazgo consistente con pólipos inflamatorios, engrosamiento mucoso en todos los senos paranasales, y expansión de la celda aérea etmoidal anterior izquierda, que se interpretó como mucocele. El lado izquierdo de la silla turca estaba elevado con desplazamiento superior de la glándula pituitaria, que improntaba el quiasma óptico. No había anormalidades de la señal en el nervio óptico en las imágenes en T2. No había realce en el trayecto del nervio óptico. Se comenzó un tratamiento con corticosteroides intranasales, asociado a un curso corto de metilprednisolona.
Al día siguiente el paciente fue visto en el Servicio de Neuro-Oftalmología.
El paciente no tenía rash cutáneo, fiebre, mialgias, hormigueos, alteraciones de la sensibilidad, debilidad o ataxia.
Había nacido en India y emigrado a los EE UU 2 años antes. Su medicación incluía seudoefedrina, esteroides intranasales tópicos, y metilprenisolona. No tenía alergias a medicamentos, no fumaba, no tomaba alcohol, ni usaba drogas ilícitas.
En el examen, el paciente estaba alerta, orientado, y cooperativo. Había congestión y abundantes secreciones nasales. La mejor agudeza visual con corrección era de 20/40 en el ojo derecho y 20/15 en el ojo izquierdo, que no mejoraba con el test de pinhole (ver las tablas a través de un orificio de 2 mm) Los resultados del test de visión de colores de Isihara reveló que había ceguera para colores en el ojo derecho, y visión normal de colores en el ojo izquierdo. Las pupilas estaban igual de tamaño y se contraían en respuesta a la luz y mientras enfocaban a un objeto. El examen externo de los ojos y órbitas era normal. El examen con lámpara de hendidura reveló cámaras anteriores bilateralmente normales. Una tonometría por aplanamiento reveló presiones de 17 mm Hg en ambos ojos. El ojo derecho mostró un campo visual difusamente deficitario con un área relativamente respetada en el campo superior nasal. El examen del fondo de ojo estereoscópico llevado a cabo mientras las pupilas estaban dilatadas reveló inflamación del nervio óptico derecho, más prominente en su región nasal que temporal. No había vasos colaterales optociliares. El nervio óptico izquierdo era normal. Las máculas y las regines retinianas medias eran normales en ambos ojos.
El día siguiente se realizó una TAC de órbita y senos, después de la administración de material de contraste, que reveló material radioopaco extendiéndose en los senos paranasales, las celdas etmoidales, y los senos esfenoidales, con expansión de las celdas etmoidales y de los senos esfenoidales. Había erosión de ambos canales ópticos, del piso de la silla turca. Había efecto de masa en la glándula pituitaria, que se hallaba desplazada hacia arriba y a la derecha, por un seno esfenoidal izquierdo aumentado de tamaño.
El día siguiente fue internado en la clínica neuro-oftalmológica y fue llevado a cabo un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico Diferencial

Dr. Dean M. Cestari: Yo participé en la atención de este paciente por lo que estoy al tanto del diagnóstico.


Approach en un Paciente con Pérdida de Visión.

Cuando un paciente tal como este consulta por visión borrosa, la primera y más importante tarea es determinar si la pérdida de visión es un problema de un vicio de refracción, o si está relacionado con un problema oftalmológico de otro tipo, o un trastorno neurológico. Si la agudeza visual mejora cuando se mira a través de un pequeño orificio de 2 mm hecho en un papel (pinhole test), esto significa que el trastorno de la visión es causado por un problema de refracción y que se va a corregir con lentes. Si la visión no mejora usando el test de pinhole, el paciente necesita una evaluación más profunda, ya que en ese caso, la disminución de la visión obedece a un problema oftalmológico más serio o a un problema neurológico. Nosotros no sabemos el test de pinhole fue hecho en la visita inicial al departamento de emergencias; sin embargo, su agudeza visual no mejoró cuando yo le realicé el test de pinhole en el examen, lo cual me sugirió que la pérdida de visión pudiese ser un problema de retina o de origen neurológico.


Localización de la Lesión.

El paso siguiente es localizar el defecto dentro de la vía óptica, que incluye componentes pre-quiasmáticos (por ejemplo retina y nervio óptico), el quiasma óptico, y las estructuras post-quiasmáticas (por ejemplo las cintillas ópticas, los núcleos geniculados laterales, las radiaciones ópticas, y la corteza visual occipital), examinando la agudeza visual, la visión de colores, la función pupilar, el fondo de ojo, y los campos visuales.Una lesión pre-quiasmática puede reducir la agudeza visual, pero solo cuando tanto las fibras que cruzan como las que no cruzan están afectadas. (1) Por lo tanto, es importante recordar que la agudeza visual no es siempre un test sensible de la función del nervio óptico, y que puede permanecer normal en un contexto de una neuropatía óptica severa. En este paciente, una disminución unilateral de la agudeza visual con discromatopsia (pérdida adquirida de la visión de colores) estaba presente, implicando fuertemente al nervio óptico. Una discromatopsia ipsilateral adquirida recientemente, es un indicador muy sensible de disfunción del nervio óptico y, como en este paciente, usualmente indica la presencia de neuropatía óptica adquirida.
Quizás más importante en este paciente es el relativo defecto pupilar aferente, que es uno de los signos más altamente localizadores de la neurología. Durante el “swinging-flashlight test” (en un ambiente oscuro se acerca un haz de luz en forma intermitente a uno y otro ojo observando la constricción pupilar), el estímulo lumínico en el ojo sano causa constricción pupilar simétrica en ambos ojos. Cuando la luz se dirige al ojo anormal, causa dilatación pupilar bilateral, debido al reducido estímulo neural que alcanza la región pretectal del mesencéfalo (pupila de Marcus Gunn). (2) Un defecto pupilar aferente relativo es típicamente encontrado en presencia de una neuropatía óptica unilateral, y ocasionalmente, pero solo raramente en una gran anormalidad macular. Este signo, está usualmente presente del lado injuriado del nervio óptico, mientras que las lesiones post-quiasmáticas de la vía óptica causarán un defecto pupilar aferente contralateral. Los hallazgos neurooftalmológicos en este paciente son consistentes con neuropatía óptica derecha.
La historia natural, y el patrón específico de la pérdida del campo visual son quizás los medios más útiles para localizar una lesión en la vía óptica. La pérdida aguda, brusca de un campo visual, es típica de un evento vascular o desmielinizante. Una pérdida gradual, progresiva de la agudeza visual, del campo visual, o ambos, es típica de un proceso compresivo de crecimiento lento. En este contexto, un defecto monocular del campo visual, generalmente indica compromiso del nervio óptico. El compromiso quiasmático produce un defecto temporal en ambos ojos, mientras que la hemianopsia homónima afectando campos visuales con agudeza visual normal son los marcadores de lesión retroquiasmática unilateral. Este paciente tenía un defecto unilateral del campo visual, que aparentemente progresó en un período de 8 días, consistente con neuropatía óptica. Este hallazgo sólo no es suficiente para hacer el diagnóstico clínico de neuropatía óptica.
Finalmente la apariencia del nervio óptico en el examen oftalmoscópico difiere de acuerdo al sitio de la injuria. Las lesiones compresivas pueden causar inflamación crónica del disco, o atrofia. La palidez del nervio óptico puede desarrollar con cualquier lesión de la vía aferente que sea presináptica al núcleo geniculado lateral, ya que los axones de las células ganglionares retinianas se extienden desde la retina hasta el núcleo geniculado lateral, vía nervio óptico. Este paciente tenía inflamación del disco óptico derecho, consistente con neuropatía óptica.
En otras palabras, este paciente de 26 años se presentó a la consulta con pérdida progresiva de la visión en ojo derecho en un período de 1 semana, dolor periorbitario, disminución de la agudeza visual, discromatopsia, un defecto relativo pupilar aferente, un nervio óptico inflamado, y una reducción del campo visual dercho. La combinación de estos hallazgos, localiza el problema en el nervio óptico derecho.


Neuropatía óptica.

Glaucoma.
La causa más común de neuropatía óptica en la población general es el glaucoma de ángulo abierto; a menudo es asintomático y resulta en una lentamente progresiva constricción del campo visual en un período de años. La agudeza visual no se afecta hasta después de muchos años en el curso de la enfermedad. La pérdida aguda de la visión, discromatopsia, inflamación del nervio óptico, y la presión intraocular normal descartan este diagnóstico.


Neuritis Óptica.
La neuritis óptica (inflamación del nervio óptico, usualmente asociada con desmielinización) es una importante consideración en este paciente, ya que es, lejos, la causa más frecuente de disfunción del nervio óptico en adultos jóvenes. Aunque es más común en pacientes con esclerosis múltiple, puede ocurrir como un fenómeno aislado; cuando lo hace de esa manera, a menudo es seguido al tiempo, por desarrollo de esclerosis múltiple. Aunque la esclerosis múltiple se presenta con muchos de los hallazgos que tuvo este paciente, como pérdida de la visión central, dolor en el ojo, discromatopsia, un defecto pupilar aferente relativo (cuando es unilateral), pérdida del campo visual, e inflamación del disco óptico (en 1/3 de los casos), generalmente cuando la esclerosis múltiple es la causa de la neuritis óptica, la instalación es más rápida, en el transcurso de horas a días.
Sin embargo, la historia clínica de este paciente, así como los hallazgos del examen son consistentes con neuritis óptica. La RMN será útil para descartar este diagnóstico, ya que debe mostrar anormalidades intrínsecas del nervio óptico. (3)

Neuropatía Óptica Isquémica.
La siguiente causa más común de neuropatía óptica es la neuropatía óptica isquémica anterior; esta se caracteriza por inflamación del disco óptico y hemorragias peripapilares que son visibles en el examen del fondo de ojo. Puede dividirse en dos tipos, la arterítica (asociada a arteritis de células gigantes), y no arterítica. Típicamente, hay pérdida indolora de la visión, con discromatopsia y un defecto relativo pupilar aferente. Los defectos del campo visual son universales, y tienden a afectar sobre todo la porción inferior de los campos. La edad de este paciente, el background étnico, y el dolor retroorbitario no corresponden a este diagnóstico.


Neuropatías Ópticas Compresivas e Infiltrativas.
Además de las lesiones intracraneales tales como meningiomas y adenomas pituitarios, las lesiones de la órbita, del canal óptico, o de los senos (por extensión directa) pueden comprometer el nervio óptico, con la resultante neuropatía óptica, con o sin inflamación del disco (Tabla 1). En la mayoría de los casos de neuropatía óptica compresiva anterior, la pérdida visual progresiva está asociada con proptosis. La pérdida visual tiende a ser gradual en un período de meses o años cuando son debidas a lesiones de crecimiento lento tales como meningiomas. Cuando la pérdida de visión es aguda, como lo fue en este caso, es más a menudo debida a una causa infecciosa tales como una sinusitis severa. Teniendo en cuenta los antecedentes de sinusitis severa en este paciente asociada a pérdida aguda de la agudeza visual, discromatopsia, alteraciones de los campos visuales, e inflamación de la papila óptica acompañado de dolor retroorbitario, mi principal diagnóstico en este punto, fue neuropatía óptica compresiva debida a infección de senos paranasales, pero no pueden ser descartadas otras entidades en el diagnóstico diferencial. La RMN de órbita debería ser de gran ayuda para diferenciar entre neuropatía óptica anterior isquémica no arterítica, neuritis óptica, y neuropatía óptica compresiva. Podemos ver las imágenes de RMN?









Tabla 1. Diagnóstico Diferencial de una Neuropatía Óptica.




















Dr. Mary E. Cunnane: La RMN de órbitas no revela anormalidades de señal o realce en los nervios ópticos (Figuras 1A y 1 B), hallazgo que sería esperado en una neuritis óptica, pero no en la neuropatía óptica isquémica anterior. Hay opacificación del seno esfenoidal izquierdo y engrosamiento mucoso de los senos etmoidales y esfenoidales. (Figura 1C), con expansión del etmoides anterior izquierdo, indicando un mucocele. La clinoides anterior derecha no muestra señal de médula ósea normal, sino mas bien, muestra una ausencia de señal, compatible con aire, y está, así, probablemente neumatizada. (Figura 1C, flechas; y 1D). El seno esfenoidal impronta inmediatamente el canal del nervio óptico derecho, también muestra una ausencia de señal en la RMN. Una señal ausente en un seno paranasal puede ser un hallazgo normal, indicando aereación normal, pero puede ser también causado por la presencia de un material denso en los senos.



Figura 1. RMN de Órbitas y Senos.
Un STIR (short-tau inversion-recovery images) coronal (Panel A) e imágenes coronales en T1 obtenidas después de la administración de material de contraste (Panel B) no muestra evidencia de una lesión de masa a lo largo del trayecto del nervio óptico y no hay realce en el nervio en si mismo. Imágenes axiales en T2 (Panel C) e imágenes en T1 obtenidas después de la administración de material de contraste (Panel D) muestran engrosamiento mucoso en todos los senos paranasales visualizados. Hay ausencia de señal en el seno esfenoidal derecho y en la clinoides anterior derecha neumatizada (Panel C, flechas).



Dr. Cestari: La RMN nos ayudó a descartar neuritis óptica pero no explicó los hallazgos del examen clínico, que indican claramente una neuropatía óptica derecha. En vez de ello, la RMN mostró anormalidad en los senos a la izquierda pero no a la derecha. Aunque encontrar hipointensidad en senos en secuencias T1 puede ser compatibles con senos aireados, también esto es típico de la sinusitis fúngica. En estos casos la TAC es un método mejor que la RMN en demostrar esta anormalidad

Dr. Cunnane: La TAC de senos mostró una opacificación completa de todos los senos paranasales debido a un material consistente con secreciones densamente espesadas (Figura 2A y 2B). Hay expansión de las paredes de los senos esfenoidales y erosión del piso de ambos canales ópticos (Figuras 2C y 2D, flechas). Las secreciones densas son un hallazgo típico de las rinosinusitis alérgicas fúngicas. El marcado espesamiento de las secreciones en esta enfermedad, causa el aumento de la densidad en la TAC, pero puede reducir sustancialmente la intensidad de señal de esas secreciones en la RMN. Además, aspergillus, una de las más comunes causas de sinusitis fúngica, tiende a concentrar iones metálicos de su entorno, causando un efecto paramagnético que acentúa la hipointensidad en la RMN. La comparación de la RMN con la TAC, indica cuánto más sensible es la TC para esta entidad particular.



Figura 2. TAC de Senos Paranasles.
Imágenes coronales (Panel A) y axiales (Panel B) de senos paranasales en una ventana para partes blandas muestra opacificación completa de los senos paranasales, llenos de material de alta densidad. Las imágenes axiales de la TAC en ventana ósea muestran la formación de mucocele con expansión de las paredes óseas de los senos etmoidales anteriores, y del esfenoidal derecho(Panel C, flechas). Las imágenes coronales muestran erosión de la pared inferior de los canales ópticos bilateralmente (Panel D, flechas)







Dr. Cestari: Dado que este paciente es inmunocompetente, es muy improbable que se trate de una sinusitis fúngica invasiva, y el diagnóstico más probable es el de sinusitis fúngica alérgica. Sin embargo, un proceso invasivo no puede ser descartado en base al examen clínico solamente, por lo tanto yo consulté al Dr. Metson para evaluar a este paciente y considerar un procedimiento de exploración y limpieza de esa región, que sea tanto diagnóstico como curativo.

Resúmen.

Dr. Ralph B. Metson: Este paciente se presentó con muchos síntomas vistos en las sinusitis, incluyendo infección del tracto respiratorio superior, congestión nasal, y malestar periorbitario. El hallazgo de altas densidades dentro de los senos esfenoidales en la TAC y baja señal en la misma región en la RMN en secuencia T2 son altamente sugestivas de sinusitis fúngica alérgica. Los senos esfenoidales están rodeados por ramas maxilares del nervio trigémino, las arterias carótidas, y los canales ópticos. Una capa de hueso típicamente protege a los nervios ópticos de cualquier proceso patológico en el seno esfenoidal, pero si el hueso es erosionado, por ejemplo en un caso de sinusitis severa, puede haber compresión del nervio óptico. Todos los hallazgos clínicos y radiológicos de este caso son fuertemente sugestivos de que tal condición sea la causa de la pérdida de visión de este paciente. Para confirmar el diagnóstico y proveer alivio, llevamos a cabo una exploración endoscópica transnasal del seno esfenoidal.


Hallazgos Intraoperatorios.

En el momento de la cirugía, la cavidad nasal derecha estaba llena de pólipos inflamatorios que fueron removidos por una máquina aspiradora (ver video en http://content.nejm.org/cgi/content/full/359/26/2825/DC1).

http://content.nejm.org/cgi/content/full/359/26/2825/DC1

En el seno esfenoidal, se encontró un espeso material de consistencia de manteca de maní, hallazgo clásico en la sinusitis alérgica fúngica.
Los restos de este material llenaban el receso óptico-carotídeo (espacio entre el nervio óptico y la arteria carótida) ejerciendo presión sobre el nervio óptico. Este material fue limpiado de la cavidad del seno esfenoidal, y fue identificada un área de erosión ósea de 5 mm en el canal óptico, con exposición del nervio óptico. El nervio en si mismo impresionaba intacto. Una vez que este material fue removido, los senos comenzaron a drenar restableciéndose el clearence mucociliar.
El drenaje quirúrgico de una cavidad del seno obstruído es un tratamiento suficiente para la mayoría de los pacientes con sinusitis alérgica fúngica. Posteriormente a la cirugía se prescriben corticosteroides, ya sea tópicos en forma de sprays nasales, o por vía oral, en un intento de controlar el crecimiento de nuevos pólipos nasales asociados a esta enfermedad. Lavados diarios con solución salina de la cavidad nasal parecen beneficiosos también. (4) El uso de terapia antifúngica sistémica, o agentes tópicos no ha mejorado los resultados en los pacientes inmunocompetentes.

Diagnóstico Clínico:
Sinusitis fúngica alérgica con compresión del nervio óptico derecho.


Discusión Patológica:

Dr. William C. Faquin: La evaluación microscópica del contenido de los senos, reveló fragmentos polipoideos edematosos de tejido revestidos de tenue epitelio respiratorio. Un marcado infiltrado inflamatorio crónico estaba presente. Había gran cantidad de células plasmáticas, linfocitos, y muchos eosinófilos. Los eosinófilos tenían núcleos con dos lóbulos y citoplasma con gruesos gránulos (Figura 3 A inserta). Abundantes eosinófilos estaban presentes en el contenido (Figura 3B). Cristales de Charcot-Leyden, producto de degranulación de eosinófilos fueron identificados (Figura 3B inserta, flecha). Una tinción argéntica reveló ocasionales septos de hifas fúngicas con dicotomización en ángulos agudos compatibles con especies de aspergillus. )Figura 3C). Esos hallazgos confirman el diagnóstico de sinusitis alérgica fúngica.




Figura 3. Contenido del Seno.
La muestra quirúrgica contenía fragmentos polipoides de tejido sinusal con un denso infiltrado inflamatorio que incluía eosinófilos (Panel A inserto, hematoxilina-eosina). El contenido del seno consistía en un espeso material de mucina extracelular con muchos restos de eosinófilos (Panel B hematoxilina-eosina). Había cristales de Charcot-Leyden, producto de degradación de eosinófilos (inserto, flecha).
Esos cristales son característicos de las sinusitis alérgicas. Una tinción con Gomori-metenamina de plata revela la presencia de hifas fúngicas septadas dentro de la mucina (Panel C), confirmando el diagnóstico de sinusitis fúngica alérgica.


En contraste con la sinusitis fúngica invasiva, que es una entidad rara, de instalación aguda, que compromete la vida, y que se ve principalmente en inmunocomprometidos, la sinusitis fúngica alérgica es una condición crónica, que ocurre típicamente en inmunocompetentes tales como el presentado en este ateneo. (5) Una variedad de organismos fúngicos que muestran variaciones geográficas han sido demostrados en pacientes con sinusitis fúngica alérgica, incluyendo especies de aspergillus y otros hongos, tales como bipolaris, curvularia, fusarium, y alternaria. (6,7)
La sinusitis fúngica alérgica puede ser una reacción inmune a alergenos fúngicos ubicuos, similar a la aspergilosis broncopulmonar alérgica (8); sin embargo, varios estudios han demostrado que aún las personas más sanas sin enfermedad sinusal tienen evidencias de hongos en su mucina nasal, (9,10,11) así que el rol de los hongos en la iniciación de este trastorno es controversial. (6,7,12,13)

Dr. Cestari: El día después de la cirugía, el paciente notó un rápido mejoramiento en su visión. Su agudeza visual mejoró de 20/40 a 20/13, que fue casi tan buena como el ojo izquierdo que era de 20/10. La visión de colores se normalizó completamente, y no se detectaron ya alteraciones del reflejo pupilar aferente. Sus campos visuales mejoraron.

Un clínico: Las sinusitis fúngicas ocurren como complicación de sinusitis bacteriana crónica?

Dr. Metson: Pueden ocurrir en pacientes con sinusitis bacteriana crónica. El factor iniciador común de ambas condiciones, es más probablemente el bloqueo de los senos.

Dr. Mandakolathur R. Murali (Allergy and Immunology): Debió considerarse granulomatosis de Wegener en el diagnóstico diferncial de este caso?

Dr. Metson: La presentación inicial podría haber sido debida a granulomatosis de Wegener o a cualquier otro proceso granulomatoso que afecte senos paranasales y órbita. Sin embargo, tales procesos no tienen hiperplasia de la mucosa con pólipos; mas bien tienen mucosa atrófica, membranas secas, costras, y perforaciones septales.

Dr. Cestari: Para los clínicos que hacen medicina asistencial, yo creo que hay varios puntos que debieran servir como aprendizaje de este caso:

1) Cuando uno ve un paciente con pérdida de visión, hacer el test de pinhole en consultorio (observando si la visión mejora mirando a través de un orifico de 2 mm).

2) Cuando se sospecha neuropatía óptica, hacer un test para discromatopsia (visión de colores) y explorar un defecto pupilar aferente.

3) Siempre recordar que sus hallazgos del examen físico son reales, aún si no están sostenidos por los hallazgos neuroradiológicos (La RMN puede no descubrir hallazgos que son demostrados por la TAC)

Diagnóstico Anatómico:
Sinusitis Fúngica Alérgica.


Traducción de:
Case 40-2008 — A 26-Year-Old Man with Blurred Vision
Dean M. Cestari, M.D., Ralph B. Metson, M.D., Mary E. Cunnane, M.D., and William C. Faquin, M.D., Ph.D.

CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL.
Volume 359:2825-2833 December 25, 2008 Number 26.

The New England of Medicine


Conclusiones del Ateneo

Las sinusitis agudas son una causa frecuente de consulta en la práctica médica, por lo que los clínicos estamos familiarizados con el manejo de esta entidad. Los síntomas de las mismas incluyen congestión nasal, secreciones nasales purulentas, dolor facial, alteraciones del gusto, tos, sensación de peso cefálico sobre todo cuando el paciente se inclina hacia adelante, cefalea, fiebre y malestar general, y en el examen físico pueden verse edema de cornetes, costras nasales, purulencia de las secreciones de la cavidad nasal y de la faringe posterior, así como alteraciones de la transiluminación cuando se dirige un potente haz de luz sobre el área de proyección facial de los senos, y se intenta observar la misma en el paladar del paciente con la boca abierta.
Probablemente el mayor desafío para el médico clínico es diferenciar entre sinusitis viral de sinusitis bacteriana, y de esa manera, usar antibióticos sólo cuando están específicamente indicados. Una secuencia cronológica habitual en las sinusitis bacterianas agudas, es el comienzo con una enfermedad viral causando un resfrío simple, y mejorando espontáneamente al cabo de 7 a 10 días, a lo que luego de un intervalo libre de síntomas de 2 o 3 días, o continuando en forma ininterrumpida, aparecen un recrudecimiento de los síntomas asociado a cambio del aspecto claro de las secreciones nasales por purulencia de las mismas. Estas últimas son claras durante el cuadro de sinusitis viral y amarillo-verdosas a veces con sangre durante la sinusitis bacteriana. Probablemente este elemento ayuda a diferenciar entre los dos cuadros. Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae son los patógenos habituales de las sinusitis bacterianas, aunque estreptococos beta hemolítico, Staphylococcus aureus, y anaerobios pueden en ocasiones estar presentes.
Se estima que el uso indiscriminado e innecesario de antibióticos en rinosinusitis viral es muy alto, ocasionando exceso de gastos, y una inducción de resistencia bacteriana, en una patología de curación espontánea. Sin embargo, también se sabe que este uso amplio de antibacterianos ha contribuido a disminuir las potenciales y afortunadamente poco frecuentes complicaciones de las sinusitis bacterianas agudas incluyendo la extensión local (osteítis de los huesos de los senos, infección intracraneal y celulitis orbitaria) y diseminación de la infección al sistema nervioso central (con meningitis, absceso cerebral, o infección intracraneal de los senos venosos, incluyendo el seno cavernoso), descriptas más frecuentemente en la era pre-antibiótca.
La sinusitis fúngica alérgica es una rara complicación de las sinusitis, sobre todo cuando existe algún grado de obstrucción al drenaje de los senos. La presencia de hongos de especie aspergilus, así como otros en menor medida, colonizando los senos paranasales de estos pacientes, parecería disparar, sobre un fondo alérgico individual esta forma de sinusitis. Sin embargo, para algunos autores, la presencia del hongo parecería tener en esta entidad, un valor dudoso, en cuanto al rol patogénico, ya que el mismo coloniza a muchas personas sanas sin causar enfermedad. Es entonces un mecanismo innato de tipo alérgico lo que parecería crítico en la patogenia. Otro hecho que nos hace reforzar esta línea de pensamiento, es que el tratamiento es en base a corticoides y no a antifúngicos, de una manera análoga a lo que sucede con la aspergilosis broncopulmonar alérgica.
Si bien es cierto que cuando se presenta esta forma de sinusitis plantea diagnósticos diferenciales con sinusitis crónica, hay casos como los que se presentó en este ateneo que, por la agresividad de su presentación se asemejan a las formas agudas del síndrome.
La forma de presentación oftalmológica de este caso, nos hace reflexionar sobre la anatomía de la región de los senos paranasales, y de la órbita, el canal del nervio óptico etc. Muchas veces cuando tratamos procesos inflamatorios/infecciosos de la región, no reparamos en el hecho de que una delgada lámina ósea de no más de 1 mm!!! separa el seno esfenoidal del canal óptico.
Lo que debe quedarnos como enseñanza de este ateneo, además de refrescar la sinusitis alérgica fúngica por aspergilus y otros hongos, es relacionar una sintomatología oftalmológica como la visión borrosa y la pérdida de agudeza visual, con una complicación de sinusitis.
Es interesante la prueba de pinhole que fue utilizada en la exploración semiológica de este paciente, fácilmente reproducible en el consultorio, a través de la cual podemos diferenciar un vicio de refracción en el caso de mejorar la agudeza visual mirando a través de un orificio de 2 mm, de un problema más serio, de tipo orgánico. Y es también interesante la semiología del defecto pupilar aferente, por patología del nervio óptico o de la retina. La pupila de Marcus Gunn evidenciada con la prueba de haz de luz alternante, es una exploración que deberíamos realizar siempre en el consultorio cuando estamos frente a un paciente con alteraciones de la visión.
Recomiendo el siguiente enlace que reproduce la exploración práctica del defecto pupilar aferente:
http://retinapanama.com/paginas/medicos/art-47.htm



Bibliografía
From the Departments of Ophthalmology (D.M.C.) and Otolaryngology (R.B.M.), Massachusetts Eye and Ear Infirmary; the Departments of Radiology (M.E.C.) and Pathology (W.C.F.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Ophthalmology (D.M.C.), Otology and Laryngology (R.B.M.), Radiology (M.E.C.), and Pathology (W.C.F.), Harvard Medical School.
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