Imágenes de la Sala. Reacción por Drogas con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos ("DRESS") asociado a Minociclina.

Se presenta una paciente internada en la Sala de Clínica Médica del Hospital Pintos de Azul, quien consultó por un cuadro interpretado como: Reacción por Drogas con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos asociado a Minociclina. Este síndrome se lo conoce en la literatura Inglesa como DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms syndrome).

Presentación del Caso:



Una paciente de 25 años, en tratamiento por acné severo con minociclina 200 mg diarios presentó al cabo de 20 días de la administración del antibiótico: fiebre, rash morbiliforme pruriginoso generalizado asociado a malestar general, poliadenopatías, poliartralgias, eosinofilia y aumento de transaminasas.
A pesar de la suspensión del agente ofensor en forma inmediata al sospecharse la asociación, los síntomas no remitieron por lo que se interna para tratamiento parenteral.

Examen físico:
Paciente en mal estado general, con prurito generalizado severo, subfebril, (37,6ºC) edema facial con eritema difuso, TA 105/60 mmHg, frecuencia cardíaca 100 por minuto, frecuencia respiratoria 18 por minuto. Refiere poliartralgias en codos hombros y rodillas, así como lumbalgia baja. No se objetivó artritis en ninguna de las articulaciones mencionadas.
Se observa a nivel de piel, rash generalizado de tipo morbiliforme con leve componente purpúrico en región anterior de muslos.
Se palpan adenomegalias en regiones supraclaviculares, laterocervicales, submentonianas, axilares, e inguinales, algunas de más de 1 cm de diámetro, moviles, y exquisitamente dolorosas.
El hígado impresiona levemente aumentado de tamaño y sensible a la palpación. No hay esplenomegalia.





















Laboratorio:
GR 4450000, Hto 39%, VCM 87 u3, Hb 11 g/dl. GB 16900 Neutrófilos 50% (8450/mm3) Eosinófilos 15% (2535/mm3) Basófilos 0% Linfocitos 31% (5239), Monocitos 4% (676/mm3).
Urea 18 mg/dl, creatinina 0,8 mg/dl.
TGO 66 (VR hasta 30) TGP 305 (VR hasta 30) FAL 417 (VR hasta 250).
Eritrosedimentación 10 mm. Sedimento de orina normal, aunque con un notable aumento de la celularidad. Al no disponer de la técnica de Hansel, no podemos saber si había predominancia de eosinófilos en el sedimento.
FAN, Latex AR, CMV, EBV, negativos.
Ecografía abdominal normal. ECG normal.
Rx de tórax, normal
La paciente fue medicada con prednisona 1 mg/kg de peso asociado a antihistamínicos H1 Y H2 con mejoría del cuadro en el término de 3 o 4 días, en relación a disminución del eritema, pero persistían al cabo de 1 semana.

Debido al franco mejoramiento del estado general, y a la no evolución a formas más graves de dermopatía (dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson la paciente se externa para seguimiento ambulatorio. En el último control de laboratorio, hubo una pequeño aumento de las enzimas hepáticas






















Presentamos un caso de DRESS asociado a minociclina, que es un antibiótico derivado semisintético de tetraciclina, usado muy frecuentemente en dermatología para el tratamiento del acné vulgaris.
La minociclina produce efectos colaterales bien conocidos comunes a otras tetraciclinas. Esos síntomas incluyen: malestar gastrointestinal, fotosensibilidad, hiperpigmentación, rash, síntomas vestibulares, fiebre y eosinofilia. Reacciones menos comunes incluyen el síndrome de hipersensibilidad, lupus inducido por drogas, y reacción de tipo "enfermedad del suero-like".
El síndrome de hipersensibilidad, también llamado reacción por drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) es un raro efecto adverso del uso de minociclina, que consiste en fiebre, erupción cutánea, y compromiso de órganos internos dentro de las 8 semanas de comenzado el tratamiento.


Reaccion por Drogas con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos.(Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS))


Definición:

Se refiere a una respuesta severa de hipersensibilidad idiosincrásica manifestada por rash cutáneo de tipo pápulo-pustular o eritematoso que a veces puede evolucionar a dermatitis exfoliativa, con fiebre, linfadenopatía, y compromiso visceral, pudiendo ocasionar hepatitis, neumonitis, miocarditis, pericarditis, y nefritis. Las alteraciones hematológicas son también características con eosinofilia en 90% de los casos, y mononucleosis en 40% de los casos.
La incidencia es variable pero es cercana a 1/5000 exposiciones a drogas que se mencionan en etiología.


Etiología y Factores de Riesgo:

Por definición, las drogas son los agentes causales. Anticonvulsivantes, sulfonamidas, dapsona, allopurinol, minociclina y sales de oro son las drogas más frecuentemente implicadas en el desarrollo de este síndrome.

En la patofisiología del cuadro se han implicado defectos en la detoxificación de estas sustancias, así como factores hereditarios. Los acetiladores lentos son los pacientes que presentan el mayor factor de riesgo de evolucionar a DRESS cuando se los expone a alguna de las drogas mencionadas. Se ha sospechado que una co-infección viral puede ser la causa cuando se le asocia una de estas drogas (específicamente la reactivación del herpes virus HHV6).

Pronóstico:
El DRESS es una condición que potencialmente puede poner en riesgo la vida. La mortalidad es cercana al 10% El rash y la hepatitis pueden persistir semanas a meses.

Tratamiento:

Período Agudo:
El DRESS debe ser reconocido rápidamente y suspender inmediatamente las drogas culpables. El período entre la administración de la droga y la iniciación del cuadro es clásicamente entre 2 y 6 semanas.
Los corticoides sistémicos son usados frecuentemente (0,5 a 1 mg/kg de peso) Esta terapia mejora rápidamente los síntomas y las alteraciones de laboratorio, aunque su impacto a largo plazo en el curso de la enfermedad no es conocido. Se carece de ensayos controlados. Cuando se comienza a descender la dosis de corticosteroides pueden reaparecer el rash y la hepatitis. Estas recidivas pueden estar explicadas por una activación crónica del HHV6.
A la espera de mejor evidencia se recomienda actualmente usar corticoides solo para pacientes con manifestaciones viscerales severas tales como nefritis o neumonitis. En casos más leves, los esteroides tópicos mejoran las manifestaciones de piel. El interferon ha sido usado en algunos casos de DRESS. Sin embargo, no hay suficiente evidencia para recomendar su uso.
Cuando el rash cutáneo resulta en una dermatitis exfoliativa, los cuidados de sostén consisten en mantener una temperatura ambiente adecuada y uso de antisépticos y corticoides tópicos. Si la eritrodermia es severa, el flujo sanguíneo está significativamente aumentado, y en algunos pacientes, sobre todo ancianos, puede sobrevenir un fallo cardíaco.

Prevención de la recurrencia.
Debe ser documentado con exactitud cuál fue la droga culpable realizando una detallada historia clínica que contemple todas las drogas utilizadas, y el “timing” de la administración de las mismas, así como la relación de su uso y la aparición de los síntomas.
Cuando las drogas utilizadas son varias, a veces es dificultoso saber cuál es la causante. Los tests cutáneos con desafíos de drogas en pequeñas concentraciones así como tests de linfocitos in vitro han sido utilizados en estos casos pero la sensibilidad y especificidad de estos tests es variable.
Pueden existir reacciones cruzadas entre los tres principales anticonvulsivantes aromáticos (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital), y los tres deben ser evitados cuando uno de ellos está implicado en el cuadro. En esos casos puede ser dificultoso encontrar una terapia anticonvulsiva alternativa.
Como para otras reacciones graves por drogas (NET, síndrome de Stevens-Johnson), los familiares en primer grado de estos pacientes deben estar alertas cuando se utilice la misma droga.


Bibliografía


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Lachapelle JM, Maibach HI. Patch testing. Prick testing. A practical guide. Berlin: Springer; 2003.

Varón de 64 años con dolor abdominal, náuseas, y elevación de la creatinina sérica.

Un hombre de 64 años fue admitido al hospital debido a dolor abdominal, náuseas, y elevación de la creatinina sérica. El paciente había estado en buen estado de salud hasta 4 meses antes, momento en el que fue internado en un hospital por 10 días debido a dolor abdominal. Se diagnosticó en ese momento pancreatitis aguda y gastritis por Helicobacter Pylori. Sus síntomas mejoraron mínimamente después de tratamiento con amoxicilina, metronidazol, y un inhibidor de la bomba de protones asociado a una dieta blanda.
Durante los siguientes 2 meses, fue evaluado repetidamente por gastroenterólogos, visitó el departamento de emergencias en varias oportunidades por dolor abdominal, y fue, entonces readmitido al hospital por 5 días. Los hallazgos de la eco-endoscopía fueron sugestivos de dilatación del conducto pancreático; la biopsia de la mucosa gástrica fue negativa para H. pylori. Dieciocho días más tarde, una colangiopancreatografía retrógrada (CPRE) no mostró dilatación del conducto pancreático. El dolor abdominal disminuyó gradualmente.
Aproximadamente 1 mes antes de la internación actual, el paciente notó sangre en su materia fecal, e intermitentemente en el papel higiénico. Un examen abdominal y rectal llevado a cabo por su médico clínico 2 semanas más tarde (11 días antes de la actual internación) fue normal; fue detectada sangre oculta en materia fecal. Una semana antes de la internación el paciente refirió dolor epigástrico similar al dolor que había experimentado antes, asociado a síntomas de reflujo. Anorexia, nauseas, y vómitos ocasionales desarrollaron y persistieron a pesar de la disminución de la ingesta oral.
Cuatro días antes de la actual internación se realizó una colonoscopía que reveló hemorroides externas no sangrantes de menos de 1 cm de diámetro; el resto del examen fue normal.
Durante los siguientes 3 días, el paciente dejó de comer y de tomar líquidos, pero el dolor abdominal y las arcadas empeoraron. Por ello concurrió al departamento de emergencias de este hospital donde quedó internado.

En la internación, el paciente describió el dolor como inicialmente epigástrico, irradiándose al cuadrante superior derecho y flanco derecho, de una intensidad de 6 en una escala de 1 a 10, donde 10 representa el dolor más severo.

Él tenía antecedentes de enfermedad por reflujo gastroesofágico, hipertensión, hipertrofia prostática benigna, cefalea histamínica, y lumbalgia crónica por enfermedad articular lumbar degenerativa, con canal medular estrecho y espondilosis generalizada.
Tres años antes había sido sometido a una colonoscopía donde se visualizaron pólipos colónicos. Los antecedentes quirúrgicos incluian una resección de paladar blando por carcinoma hacía más de 10 años, escisión de un lipoma en el cuello, reparación de un hidrocele, y cirugía artroscópica de rodilla izquierda. No había tomado antiinflamatorios no esteroides, y no refería antecedentes de viajes recientes o exposición infecciosa.
La medicación incluia esomeprazol y nifedipina diarios, y oxycodona (10 mg) según necesidad. No refería alergias medicamentosas. Había trabajado de maquinista pero había abandonado el trabajo por lumbalgia crónica. Había nacido en el sudeste de los EE UU, era divorciado y estaba involucrado en una relación heterosexual monogámica. No tenía antecedentes de enfermedades de transmisión sexual. Tenía una historia de fumador (20-pack-year), pero había dejado 15 años antes. También había sido un bebedor de grandes dosis de alcohol en el pasado pero había suspendido el hábito 7 meses antes. No usaba drogas ilícitas. Su madre había muerto a los 80 años de enfermedad cardíaca, su padre había muerto en un accidente automovilístico, y tenía una hermana hipertensa. Sus seis hijos eran sanos.
En el examen en el departamento de emergencias, su temperatura era de 36,4ºC, la presión arterial de 178/88 mmHg, el pulso 54 por minuto, la frecuencia respiratoria de 18 x minuto, y la saturación de oxígeno de 100% mientras el paciente respiraba aire ambiente. La piel estaba sudorosa. La úvula estaba ausente, y el paladar era asimétrico. El rango de movimientos del cuello estaba disminuido; las venas yugulares estaban distendidas a 7 cm. El abdomen era plano, con ruidos intestinales activos, timpanismo normal, y dolor a la palpación del hemiabdomen derecho y región suprapúbica. El borde hepático era liso y se palpaba 3 a 4 cm debajo del reborde costal. El tono rectal era normal, y no había sangre en la materia fecal. Los reflejos estaban presentes y no había clonus. El resto del examen era normal.

El recuento de plaquetas, el recuento de glóbulos blancos, los estudios de coagulación, y los tests hepáticos y la función tiroidea, así como la glucemia, proteínas, globulinas y albúmina eran normales. Las enzimas cardíacas eran normales. Otros resultados de laboratorio se muestran en las Tablas 1 y 2.











Tabla 1.
Datos de laboratorio


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Tabla 2.
Análisis de orina.

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Una Rx de tórax reveló una densidad linear en la región periférica del lóbulo superior derecho que fue interpretado como atelectasia.
Un ECG reveló agrandamiento auricular izquierdo con bradicardia sinusal.
Una ecografía abdominal mostró un hígado una leve disminución de la ecoestructura sugestiva de edema, sin dilatación de vía biliar intra ni extrahepática, una vesícula normal, un colédoco de 5 mm de diámetro, un páncreas difusamente hipoecoico, y un bazo normal. El riñón derecho medía 12,7 cm de largo, y el el izquierdo 10,7 cm. Había un quiste renal de 1,4 cm de diámetro del lado izquierdo, sin hidronefrosis ni cálculos. Se le prescribió ácido acetilsalicílico, morfina (4 mg)sulfato de magnesio, ranitidina, nitroglicerina y 4 litros de líquido intravenoso en las primeras 12 horas de internación en el departamento de emergencias. El gasto urinario fue de 650 ml en esas 12 horas y desarrolló edema periférico.
El paciente fue admitido al hospital 12 horas después de su internación en emergencias.
Los resultados de los tests de laboratorio durante los siguientes 8 días se muestran en la Tabla 1.

La electroforesis de proteínas fue normal, y un test para anticuerpos antinucleares fue negativo. Un screening para toxinas reveló opiáceos en orina; el resto de las sustancias testeadas dieron resultados negativos. Los anticuerpos para H pylori eran de 1,90 (un valor mayor de 1,09 se considera positivo), y una muestra de antígeno de H pylori en materia fecal fue negativa. Un test para HIV fue negativo y no se detectaron proteínas de Bence Jones en orina.
Una nueva ecografía abdominal realizada el tercer día de internación mostró dilatación del conducto pancreático principal nueva, y riñones de tamaño normal, sin evidencias de estenosis de la arteria renal. Un urocultivo mostró desarrollo de bacilos gram negativos, de la especie proteus, y probables enterococos; se administró amoxicilina-clavulánico y levofloxacina por 7 días.
En el 5º día de internación hospitalaria, se administraron líquidos intravenosos y furosemida.
Los tests de laboratorio del 6º día de internación se muestran en Tabla 1 y Tabla 2.
El 7º día de internación se llevó a cabo una RMN del páncreas, que reveló un páncreas normal, con una mínima dilatación del árbol biliar intrahepático proximal, una adenoma adrenal derecho de 1,2 cm de diámetro, y algunos quistes hepáticos que impresionaban benignos. Al día siguiente, los cultivos de sangre y orina eran estériles. Los niveles séricos de vitamina B12 y folato fueron normales; los resultados de otros tests de laboratorios se muestran en las Tablas 1 y Tabla 2.
Un procedimiento diagnóstico fue llevado a cabo el día 11º de internación.



Cuál es el diagnóstico?



Dr. Theodore I. Steinman: Este hombre de 64 años con síntomas gastrointestinales persistentes ingresó al hospital con una injuria renal aguda, sobreimpuesto a un deterioro basal previo de su función renal. Usando la fórmula de enfermedad renal modificada por la dieta (Modification of Diet in Renal Disease o MDRD), basada en el nivel de creatinina sérica, la edad, sexo, y raza para calcular la tasa de filtración glomerular (1), encontramos que este paciente tenía un filtrado glomerular basal de 54 ml/minuto/1,73 m2 de área de superficie corporal tanto 4 meses como 2 meses antes de la internación actual. Esta tasa de filtrado glomerular indica insuficiencia renal crónica en estadio 3. El estadio 1 es definido por una tasa mayor de 90 ml por minuto/1,73 m2, estadio 2, de más de 60 hasta 90 ml/minuto/1,73 m2, estadio 3, de más de 30 a 60 ml/minuto/1,73 m2, estadio 4 más de 15 a 30 ml/minuto/1,73 m2, y estadio 5 menos de 15 ml/minuto/1,73 m2 (2).
Tiene relación la injuria renal aguda con el proceso gastrointestinal, o son problemas separados? No hay relación entre la infección por H pylori y la injuria renal aguda, pero qué otras posibilidades existen?
Primero quisiera ver el resultado de los estudios radiológicos.

Dr. Anthony E. Samir: El examen ultrasónico (Figura 1A) llevado a cabo 4 meses antes de la internación actual, para visualizar el páncreas, muestra riñones normales con un páncreas de difícil visualización por gases intestinales interpuestos. Los riñones son menos ecogénicos que el hígado, lo cual es normal. La ultrasonografía abdominal obtenida durante su internación actual (Figura 1 B), sin embargo, mostró hiperecogenicidad de los riñones comparada con la del hígado. Los riñones permanecieron de tamaño normal, sin evidencias de uronefrosis, y se veian hiperecoicos en relación al páncreas así como al hígado, con una dilatación borderline del conducto pancreático. La velocidad de las arterias renales era normal.





Figura 1. Ultrasonografía renal.
Una imagen ultrasónica del riñón derecho obtenida 4 meses antes de la internación actual no muestra hidronefrosis y existe una ecogenicidad renal normal (hipoecoico respecto del hígado) (Panel A, flecha). Una imagen del riñón derecho obtenida en la internación actual no muestra hidronefrosis, pero existe una hiperecogenicidad difusa de nueva aparición, cuando se la compara con el hígado adyacente. (Panel B, flecha)

Azotemia prerrenal:

Dr. Steinman: El paciente pudo haber tenido azotemia prerrenal debido a deshidratación. Había contracción de volumen presumiblemente al ingreso, dado que el paciente presentó varios días de náuseas y vómitos con disminución de la ingesta oral. No hay informe del peso del paciente al ingreso, o después de su internación, y aunque la piel está descripta como diaforética, no se menciona la turgencia de la misma. Su presión arterial estaba elevada (178/88 mmHg) pero no están documentados cambios posturales de la misma.

Existe un dato de evidencia fuerte en contra de la azotemia prerrenal que es el hecho que el nivel elevado de creatinina sérica no cambió sustancialmente después de la administración de 4 litros de líquidos para expansión de volumen.

Además, el volumen urinario no aumentó después de la expansión con líquidos. Con las muestras de orina y sangre obtenidas al ingreso es posible calcular la fracción excretada de sodio, potasio, y la relación de creatinina urinaria/plasmática. (3) Esos cálculos han sido usados para diferenciar la azotemia prerrenal de la necrosis tubular aguda y otras causas de injuria renal intrínseca. (Tabla 3) La fracción excretada de sodio era de 2,3%, potasio 15,2% y la relación orina/plasma de la creatinina fue de 23. El nivel de sodio era de 78 mmol por litro. No hay datos de la urea urinaria en la internación, por lo que la fracción excretada de urea no puede ser calculada. Esos valores no sostienen el diagnóstico de azotemia prerrenal asociada a contracción de volumen.

Tabla 3.
Guias generales para el uso de valores químicos urinarios y la fracción excretada de sodio y nitrógeno ureico en el diagnóstico diferencial del fallo renal agudo.











Injuria renal aguda post renal


A pesar de los antecedentes de hipertrofia prostática benigna, y un limitado gasto urinario después de la expansión con volumen, la ultrasonografía renal no mostró uronefrosis y los riñones estaban de tamaño normal. La uropatía obstructiva puede ocurrir con hallazgos negativos en la radiología en el caso de que ambos uréteres estén ocluidos en el espacio retroperitoneal debido a fibrosis retroperitoneal o metástasis de del cáncer de paladar blando 10 años antes. Ni la ultrasonografía ni la historia sostiene tales diagnósticos.


Enfermedad renal intrínseca:


La ausencia de proteinuria, como lo demostró el test de dipstick y cuantificado por microalbuminuria, y hallazgos repetidamente normales en el examen del sedimento de orina, argumentan tanto contra una necrosis tubular aguda como contra una injuria glomerular. La presión arterial estaba elevada 177/88 mmHg. Puede este paciente tener hipertensión maligna, y tener la presión más baja de lo esperado para ese trastorno debido a la contracción de volumen? No se detallan los resultados del examen del fondo de ojo. El estudio de RMN el 7º día de internación reveló un adenoma suprarrenal derecho. El hiperaldosteronismo primario sería improbable que cause fallo renal agudo, a menos que esté presente la hipertensión maligna, y en ningún momento se documentó hipokalemia. La fracción excretada de potasio, 15,2%, valor normal, argumenta contra un hiperaldosteronismo fisiológicamente significativo. Por lo tanto dicha posibilidad queda excluida.
Puede una pielonefritis aguda causar injuria renal aguda? Un cultivo de orina fue positivo. No fueron reportados hemocultivos inicialmente, pero en el 8º día de hospital, después del tratamiento con levofloxacina y amoxicilina clavulánico, tanto los hemo como el urocultivo fueron reportados negativos. Una pielonefritis aguda, usualmente no causa fallo renal agudo a menos que haya sepsis sobre una enfermedad renal preexistente. (4) El sedimento de orina normal, la ausencia de fiebre, y la ausencia de evidencias de sepsis, argumentan contra esta posibilidad.


Fallo renal agudo y pancreatitis:


Puede una injuria renal aguda estar relacionada con trastornos gastrointestinales? El fallo renal agudo, la necrosis cortical bilateral, y el síndrome urémico hemolítico pueden ocurrir en pacientes con severa pancreatitis, pero la vasta mayoría de tales pacientes tienen factores de riesgo mayores, incluyendo enfermedades crónicas preexistentes y pancreatitis severa, así como ictericia y fallo multiorgánico, antes del inicio de la fallo renal agudo. (5,6,7,8) El nivel de bilirrubina sérica era normal, y el diagnóstico de pancreatitis aguda no fue confirmado: él tenía un esfínter normal en la colangiopancreatografía endoscópica retrógrada, y no tenía un patrón de dolor típico, niveles de amilasa ni lipasa elevados más de tres veces el valor normal, así como tampoco tenía alteraciones en las imágenes. (7)

Nefritis intersticial aguda por Inhibidores de Bomba de Protones:


Cuatro meses antes de la internación, el paciente comenzó a tomar un inhibidor de la bomba de protones (esomeprazol). Los inhibidores de la bomba de protones han estado asociado con el desarrollo de nefritis intersticial aguda. (9,10,11,12) El intervalo promedio entre el comienzo del tratamiento con la medicacióny el diagnóstico de nefritis intersticial aguda es de 2 a 3 meses. La mayoría de los pacientes recuperan la función renal normal después de suspender la medicación, y el manejo es suspender el inhibidor de bomba y posiblemente el uso de corticosteroides. Sin embargo, la exposición continuada a la droga debido a un fallo en el reconocimiento de la asociación, puede resultar en un fallo renal crónico. (13)
La tríada clásica de fiebre, rash y eosinofilia vista en pacientes con nefritis intersticial inducida por drogas, no es tan común cuando la droga productora de la nefritis intersticial es un inhibidor de la bomba de protones.

Los hallazgos de laboratorio incluyen hematuria, proteinuria, piuria y anemia. El sedimento urinario frecuentemente contiene algunas células rojas y algunas células blancas, con eosinofiluria. No se observaron eosinófilos en la orina del paciente examinada en dos ocasiones. El nivel de proteína C reactiva y la eritrosedimentación están frecuentemente elevados. Aparentemente, tales tests de laboratorio inespecíficos no fueron llevados a cabo. Aunque algunos hallazgos de este caso sugieren nefritis intersticial aguda debida a exposición a inhibidores de la bomba de protones, dado los hallazgos negativos del laboratorio, creo que esta no es la causa de su injuria renal aguda.


Nefropatía debido a Solución de Fosfato Sódico Oral:

Este paciente se sometió a una colonoscopía 4 días antes de su internación. La preparación para la colonoscopía puede incluir la administración de solución de fosfato sódico oral; la dosis standard contiene 11.250 mg de fósforo. Cada dosis de 45 ml de fosfato de sodio oral causa una pérdida de 1.0 a 1.8 litros de líquido hipotónico, y a veces ocurre depleción de volumen e hipernatremia.

La administración de solución de fosfato de sodio oral puede resultar en una hiperfosfatemia aguda asociada a hiperfosfaturia; el nivel de fósforo sérico puede subir desde un valor normal hasta un valor de 15 mg por decilitro dentro de 1 a 2 días después de la administración de la solución. Hacia el 4º o 5º día después de la administración de la solución, los niveles de fósforo vuelven a sus valores normales. La hiperfosfatemia puede ser aún mayor, si el paciente tiene un deterioro previo de su función renal y un bajo flujo urinario. En un paciente tal como este, con un deterioro previo de su función renal, y una contracción de volumen debido a ingesta oral disminuida y vómitos, puede desarrollar una nefropatía aguda por fosfatos, también conocida como nefrocalcinosis, (14) por deposición difusa en la luz tubular de fosfato de calcio. (15,16)

El nivel normal de fósforo sérico en este paciente no descarta el diagnóstico, dado que existe un período de 6 días desde que se administró la solución y la medición del nivel de fósforo sérico.
Los factores de riesgo para la nefropatía aguda por fosfatos incluyen, enfermedad renal preexistente, hipertensión arterial, edad avanzada, sexo femenino, depleción de volumen, y uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, diurético o antiinflamatorios no esteroides. Los trastornos de la motilidad intestinal (que permiten que la solución esté en el lugar por largos períodos de tiempo) pueden también aumentar su toxicidad. (14,15,17,18) Aunque este paciente tenía hipertensión, no tomaba inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina; también tenía una enfermedad renal previa. La precipitación de fosfato de calcio se ve favorecida en presencia de alcalosis metabólica. Aunque no se reportan la medición de gases en sangre en este paciente, los vómitos persistentes que presentó pueden haberlo llevado a un estado de alcalosis metabólica.
En suma, yo creo que este paciente probablemente tomó una solución de fosfato sódico oral que lo llevó a una nefropatía aguda por fosfatos; el procedimiento que se utilizó en este caso diagnóstico debe haber sido una biopsia renal. Las chances de recuperación son limitadas; después de producido el fallo renal, cabe esperar algún grado de recuperación con el tiempo, pero la recuperación de la función renal a niveles anteriores al fallo renal son raras, debido a que la deposición de fosfato de calcio conduce a fibrosis y pérdida de nefronas. (14,19) La insuficiencia renal crónica terminal desarrolla en tanto como hasta 1/3 de los pacientes.

Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Dr. Schopick, podría comentarnos que pensaron ustedes en el momento del procedimiento diagnóstico?

Dr. Emily L. Schopick (División Nefrología, Brigham and Women's Hospital): El paciente tenía una manera vaga de describir cronológicamente su historia médica. Él no nos dijo que se le había practicado recientemente una colonoscopía. Para complicar más aún el cuadro, él tenía dos historias clínicas, la de internación y la ambulatoria. En la ambulatoria figuraba la realización de la colonoscopía, y lamentablemente nosotros no tuvimos acceso a ella.
Dado el antecedente de mala ingesta oral de liquidos, vómitos, y sospecha de pancreatitis, nosotros inicialmente indicamos hidratación adicional. Sin embargo, desarrolló edema por expansión del extracelular, a pesar de lo cual sus niveles de creatinina siguieron persistentemente elevados. Los resultados de los tests de laboratorio no eran sugestivos de nefritis intersticial aguda ni de un proceso glomerular de ningún tipo, y los hallazgos de la ultrasonografía y la diuresis conservada argumentaban contra causas post renales obstructivas. Nosotros creimos que el paciente tenía una necrosis tubular aguda, a pesar del sedimento de orina normal. Sin embargo, no estábamos convencidos del diagnóstico y decidimos llevar a cabo una biopsia renal.


Dr. Harris: Dr. Rubin, Quiere hacer algún comentario?

Dr. Nina Tolkoff-Rubin (Medicina Interna): Aunque este paciente no tenía evidencias de pancreatitis, el dolor abdominal persistió a lo largo de toda su internación, y fue difícil asociar que el dolor pudiese ser la pista de su fallo renal.

Dr. Peter Banks (Medicina, Brigham and Women's Hospital): Hay una tendencia a sobrediagnosticar pancreatitis aguda. Como apuntó correctamente el Dr Steinman, un umbral, o un corte razonable para diagnosticar pancreatitis aguda es el aumento del nivel sérico de amilasa (o lipasa) de al menos tres veces por encima del límite superior normal, asociado a una historia de dolor característica. Si la amilasa (o la lipasa) no alcanzan este umbral, es mejor no hacer diagnóstico de pancreatitis aguda, a menos que una TAC o una RMN revelen cambios característicos de la pancreatitis aguda. Una vez que el diagnóstico de pancreatitis aguda es escrito en la historia clínica, como en este caso, hay una tendencia por parte de los médicos a aceptarlo.

Dr. Steinman: En la historia clínica que se me suministró, figuraban la colonoscopía y la preparación con solución oral de fosfato de sodio, lo cual me dió una ventaja sobre los médicos que atendieron al paciente.


Diagnóstico Clínico:
Necrosis tubular aguda debido a deshidratación.

Diagnóstico del Dr Thedore Steinman:
Nefropatía aguda por fosfato debido a la ingestión de solución oral de fosfato de sodio.


Discusión Patológica.
Dr. Lynn D. Cornell: Una biopsia renal fue llevada a cabo. Los túbulos renales mostraban signos de injuria aguda, con dilatación, vacuolización epitelial, y aplanamiento y pérdida del ribete en cepillo. En la coloración con hematoxilina-eosina muchas luces tubulares contenían calcificaciones redondeadas basófilas (Figura 2A y 2B) que eran positivas en la tinción de von Kossa (Figura 2C); las calcificaciones no eran reflejadas por la luz polarizada. No se visualizaron calcificaciones de la membrana basal tubular. Las calcificaciones pueden también ser vistas en la microscopía electrónica (Figura 2D).






Figura 2. Biopsia renal.
Pueden verse muchas calcificaciones dentro de múltiples luces tubulares, y un glomérulo normal puede ser visto (Panel A, hematoxilina-eosina). A mayor aumento, calcificaciones luminales son vistas como rodeando concreciones basófilas. (Panel B, hematoxilina-eosina). Las calcificaciones tubulares son positivas en la tinción con coloración de von Kossa (Panel C, áreas negras), indicando que están compuestas por fosfato de calcio. Una micrografía electrónica muestra que la luz tubular contiene calcificaciones electrón-densas (Panel D) La escala indica 10 um.


El calcio es depositado en el riñón como oxalato de calcio o fosfato de calcio. Los cristales de oxalato de calcio aparecen translúcidos en la coloración con hematoxilina-eosina y son refractados bajo la luz polarizada. En contraste, los cristales de fosfato de calcio, vistos en este caso, son basófilos en la tinción con hematoxilina-eosina, no son refractados por la luz polarizada, y son positivos en la tinción de von Kossa. Los estudios de inmunofluorescencia no mostraron depósitos de inmunocomplejos en el riñón. Los glomérulos y arteriolas mostraron cambios compatibles con los antecedentes del paciente de historia previa de hipertensión arterial. Había leve enfermedad tubulointersticial; fibrosis intersticial y atrofia tubular afectando aproximadamente 10% de la muestra cortical.
Estos hallazgos son diagnósticos de nefropatía aguda por fosfatos. Aunque el término “nefrocalcinosis” ha sido usado para esta condición, la utilización actual del término “nefrocalcinosis” se reserva para condiciones caracterizadas por fibrosis intersticial, atrofia tubular, y deposición de fosfato de calcio dentro del parénquima renal, que generalmente se socian a condiciones que causan hipercalcemia, tales como el hiperparatiroidismo, cáncer, intoxicación por vitamina D, sarcoidosis, y síndrome de leche y álcalis. La nefropatía aguda por fosfatos, en contraste, se caracteriza por fallo renal agudo después de la ingestión oral de fosfato de sodio, y no se asocia a hipercalcemia. Histológicamente, la injuria aguda es vista en todos los segmentos de los túbulos renales, pero la deposición de fosfato de calcio está restringida a los túbulos distales y túbulos colectores. (19)
La hiperfosfatemia (20,21) resulta en un producto calcio-fósforo elevado. Este producto de calcio por fósforo dentro de los túbulos distales, aunque no medibles, son los determinantes de si el fosfato de calcio precipita o no. El asa de Henle no es permeable a los fosfatos, mientras que en la fina asa descendente son permeables al agua; así, el fosfato es retenido en el túbulo, mientras que el agua es removida, lo que da por resultado un mayor producto intratubular de fósforo por calcio en el túbulo distal comparado con el proximal. (22) Un alto producto calcio-fosfato es exacerbado por la depleción de volumen.

Más del 80% de los casos de nefropatía aguda por fosfatos que se diagnostican en la biopsia renal se deben a la ingesta de soluciones orales de fosfato de sodio. (15)

Aunque no es común que la ingesta de soluciones orales de fosfato de sodio ocasionen nefropatía aguda por fosfatos, su ocurrencia, la mayoría de las veces no es reconocida. Aún aunque los niveles de creatinina aumenten rápidamente después de la administración de fosfato de sodio oral, esta elevación puede no ser reconocida hasta mucho tiempo después, aún meses después de la colonoscopía, y en ese momento es difícil pensar en la asociación. (15)


Dr. Harris: Dr. Schopick, puede usted decirnos como manejaron a este paciente?

Dr. Schopick: Después de recibir los resultados de la biopsia renal, se conversó nuevamente con el paciente, quien reveló el antecedente de una colonoscopía reciente. Ahí nos percatamos de la existencia de dos historias clínicas. Los niveles de parathormona y de vitamina D fueron normales. Al alta, 2 días después de la biopsia, la creatinina sérica era de 2,2 mg/dl. Dos semanas más tarde, en una visita de seguimiento por el servicio de nefrología, era de 1,8 mg/dl y la última visita, 6 semanas después del alta era de 1,4 mg/dl. Él continuó teniendo dolores epigástricos intermitentes los que fueron atribuidos a reflujo gastroesofágico.

Dr. Harris: Dr. Steinman, usted indicó que este paciente tenía enfermedad renal crónica estadio 3 antes de la administración de fosfato, pero los niveles de urea y creatinina estaban dentro de los rangos de referencias normales de nuestro laboratorio, y en el momento que el paciente fue visto, nuestro laboratorio no había implementado el cálculo de la tasa de filtrado glomerular calculado con la ecuación MDRD. Que guias deben seguir los gastroenterólogos para decidir como preparar a sus pacientes para una colonoscopía?

Dr. Steinman: La mayoría de los laboratorios tienen un amplio rango de valores de referencia normales para la creatinina sérica, debido a que esos valores tienen relación con la masa muscular en adultos. Un nivel típico de creatinina en un hombre es de 0,7 a 0,8 mg/dl; en una mujer es de 0,6 a 0,7 mg/dl. Si el paciente tiene un nivel sérico del doble del límite superior normal, por ejemplo de 0,8 a 1,6, significa que el filtrado glomerular ha caido aproximadamente al 50% del valor normal.
Cuando el nivel de creatinina sérico es medido, una estimación de la filtración glomerular basada en la ecuación de MDRD es ahora reportada por la mayoría de los laboratorios, incluyendo el de este hospital. La ecuación de MDRD puede subestimar la tasa de filtrado glomerular en los ancianos, en aquellos con pesos extremos, altos o bajos, y aquello con enfermedades crónicas entre otros. Como con todos los otros valores de laboratorio la tasa de filtración glomerular debe ser interpretada en el contexto de otras informaciones clínicas. Así y todo, yo creo que es beneficioso saber esta tasa, porque puede llamar la atención de una posible anormalidad de la función renal que puede aumentar el riesgo de eventos adversos cuando un paciente es expuesto a un agente que puede ser nefrotóxico.

En Mayo de 2006, la Food and Drug Administration advirtió acerca del potencial peligro de fallo renal agudo luego de la ingesta de solución oral de fosfato de sodio. Por ello, las soluciones de fosfato de sodio no deben usarse más en la preparación de los pacientes para la colonoscopía.


Diagnóstico anatómico:
Nefropatía aguda por fosfatos debida a la ingestión de solución de fosfato de sodio oral.



Conclusiones del Ateneo:

Se puede sospechar el diagnóstico de nefropatía aguda por fosfatos antes de los resultados de los procedimientos diagnósticos, en este caso la biopsia renal? De hecho el médico que analizó el caso lo hizo. Cuales fueron los elementos de la historia clínica que lo llevaron a suscribir ese diagnóstico y no otro?
Creo que las claves en este caso, surgen del interrogatorio, seguramente mal realizado por los médicos de la sala (ellos también se equivocan) en el que existe el antecedente de una colonoscopía realizada días antes de que se produjera la injuria renal aguda. Más allá que los médicos de la sala se defienden diciendo que el interrogatorio era dificultoso (nadie se olvida de que le realizaron una colonoscopía 4 días antes), y de la existencia de 2 historias clínicas, este dato es de un valor insoslayable.
El médico que analiza el caso creo hace este razonamiento, primero hace abstracción del dolor abdominal que motivó su sintomatología desde los últimos 4 meses, y se centra en la injuria renal aguda, por el aumento notable de la creatinina desde un valor basal de 1,4 mg/dl 4 meses antes, hasta un valor de 3,5 mg/dl en la internación y durante el transcurso de la misma, con valores de urea normales. Descarta rápidamente las causas pre-renales y la post-renales (obstructivas) en base a datos clínicos, de respuesta a expansión y de imágenes, y se aboca a analizar causas parenquimatosas de injuria renal aguda. Descarta fácilmente la necrosis tubular aguda por un sedimento totalmente anodino, y también por la falta de proteinuria, aumento de células, cilindros, piuria eosinofiluria descarta patología a nivel glomerular, y la nefritis intersticial aguda. La carencia de datos de HTA severa lo llevan a descartar patología a nivel de los vasos renales, y por descarte queda el sector tubular (la luz tubular)como única fuente posible de fracaso renal agudo. Eso sumado a la supuesta ingesta de sales de fosfato de sodio en un contexto de vómitos y de deshidratación lo llevan a pensar en depósito agudo de fosfatos a nivel tubular como causa patofisiológica del cuadro.
En otras palabras: injuria renal aguda, se descartan causas pre y post renales quedando las causas parenquimatosas. Dentro de las causas parenquimatosas hay cuatro sectores que pueden ser causa del fracaso renal agudo:

1) sector glomerular.
2) sector intersticial.
3) sector tubular.
4) sector vascular.

El sector glomerular, como dijimos, se descarta fácilmente por la ausencia de sedimento alterado con proteinuria, hematuria, cilindros hemáticos etc.
El sector intersticial comprometido puede dar un cuadro de insuficiencia renal aguda por medio de la nefritis intersticial aguda, que puede ser medicamentosa, infecciosa(por ej leptospirosis) o por algunas colagenopatías (síndrome de Sjögren, LES, etc). En esta entidad suele verse fiebre, rash cutáneo, eosinofilia y eosinofiluria, con aumento de celularidad en el sedimento, piuria, y proteinuria a veces en rangos que pueden confundir con causas glomerulares. Nada de eso se vió en este paciente.
El sector vascular se puede descartar fácilmente también ya que el paciente no cursa ninguna de las entidades de afectación de este sector (HTA maligna, esclerodermia, microangiopatías trombóticas, síndrome antifosfolipídico, aneurisma de aorta abdominal etc).
Por último, queda el sector tubular dentro del cual, la necrosis tubular aguda es la causa más frecuente de insuficiencia renal aguda de causa parenquimatosa. En este caso se puede descartar sin dificultad, basados en la ausencia de cilindros pigmentarios granulosos ni hialinos, así como ausencia de aumento de celularidad en el sedimento (sedimento “sucio”). Por lo tanto queda la posibilidad de que la afectación del sector tubular sea por obstrucción tubular (por ej hemoglobina en reacciones transfusionales, u otras causas de hemólisis intravasculares, proteinas, cadenas livianas, ácido úrico como en el síndrome de lisis tumoral agudo, o fosfato de calcio, u oxalato de calcio en la nefrocalcinosis). Por los antecedentes de ingesta de sales de fosfato en la preparación para la colonoscopía, este diagnóstico es el que más explica un cuadro de insuficiencia renal aguda parenquimatosa con un sedimento casi normal.

Visto retrospectivamente no es imposible seguir ese curso de razonamiento y llegar a esa conclusión.
Respecto del dolor abdominal, no existe un diagnóstico de causa por lo que se desprende de la historia, mas allá de que se lo quiera atribuir a reflujo gastroesofágico? (un reflujo gastroesofágico no dá dolores de 6 en una escala de 10). Tampoco se habla de las características de la personalidad del paciente, dado que una personalidad pusilánime con umbral bajo de tolerancia al dolor, y algún componente de hipocondría podrían haber explicado un poco la sintomatología.
Pudo el depósito agudo de fosfatos en la luz tubular haberse comportado como un "cólico renal intratubular bilateral" y haber agregado un componente doloroso diferente?
Finalmente no creo que sea fácil descartar definitivamente origen pancreático del dolor, dado las características y la localización del mismo, la presencia de un ducto biliar dilatado en la eco-endoscopía y un aumento de leve, pero no explicado por otra causa de la amilasa sérica, más allá que la CPRE no haya mostrado alteraciones anatómicas de la vía, y que el nivel de amilasa no alcance el valor de una pancreatitis aguda. (Pancreatitis crónica?)

Fuente
From the Renal Division, Beth Israel Deaconess Medical Center (T.I.S.); the Departments of Radiology (A.E.S.) and Pathology (L.D.C.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (T.I.S.), Radiology (A.E.S.), and Pathology (L.D.C.), Harvard Medical School — all in Boston.

Traducción de:
A 64-Year-Old Man with Abdominal Pain, Nausea, and an Elevated Level of Serum Creatinine
Theodore I. Steinman, M.D., Anthony E. Samir, M.D., and Lynn D. Cornell, M.D.
Volume 359:951-960 August 28, 2008 Number 9
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
The New England of Medicine.




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22) Brenner BM. Brenner & Rector's the kidney. 7th ed. Philadelphia: Saunders, 2004.

Heterocromía. Síndrome de Horner.

Una mujer de 35 años se presentó al departamento de emergencias con una crisis hipertensiva y confusión. En el examen se notó que tenía color diferente en sus ojos (heterocromía) y miosis en ojo izquierdo. (Figura 1). La paciente reportó que sus ojos eran de diferente color desde su niñez.

Figura 1. Esta mujer de 35 años tuvo diferentes colores de ojos desde su niñez. El ojo derecho es de color marrón, y el iris del ojo izquierdo es de un color cercano al verde. Su pupila izquierda es más chica que la derecha. Esto es consistente con síndrome de Horner




Aunque algunos pacientes tienen cambios pigmentarios que afectan solo 1 segmento del iris (heterocromía iridum segmentaria), (1) nuestra paciente tiene todo su ojo afectado (heterocromía iridium completa). La heterocromía iridium es rara afectando con una incidencia de 1/200.000 personas. (2) Aunque es raro en humanos, es común en gatos, perros, y caballos.

El color de los ojos es determinado por la concentración y distribución de melanina en el iris. Factores genéticos y fisiológicos afectan la determinación y el mantenimiento del color del iris. La mayoría de los casos de heterocromía humana son esporádicos y benignos y ocurren sin ninguna enfermedad de base detectable.
La heterocromía congénita ocurre en una variedad de síndromes, incluyendo el síndrome de Sturge-Weber, el síndrome de Waardenburg y de Parry-Romberg (Tabla 1).

Tabla 1. Causas congénitas de heterocromía.

Los factores adquiridos que pueden producir heterocromía incluyen: trauma ocular, cuerpos extraños (siderosis ocular), infiltración melanocítica (nevus o melanoma difuso del iris), y disminución del tono simpático que lleva a hipo o hiperpigmentación de 1 ojo.
El uso de latanoprost, un análogo de la prostaglandina F2 alfa usada en el tratamiento del glaucoma (el cual no fue usado en nuestra paciente), ha estado asociado con color en el color de los ojos en hasta 1/3 de las personas que usan la droga por más de 5 años. (3)
La interrupción de la estimulación simpática de los melanocitos en el estroma superficial del iris (especialmente en la niñez) puede llevar a la heterocromía.
El síndrome de Horner secundario a alteración simpática unilateral produce un cuadro de ptosis, miosis, un retraso en la dilatación pupilar, enoftalmos (impresión de “ojo hundido” y anhidrosis facial unilateral (disminución de la sudoración en un lado de la cara). La heterocromía adquirida en adultos por síndrome de Horner es rara.
En adultos con heterocromía adquirida y miosis deben considerarse como diagnósticos diferenciales la uveitis heterocrómica de Fuchs, y la heterocromía simpática.
Las lesiones unilaterales de los nervios simpáticos tales como el neurilemoma paravertebral y el neuroblastoma deben considerarse.
La paciente del caso presentado no tenía elementos de ningún elemento para sospechar esas dos entidades. Se sospechó heterocromía simpática, pero las investigaciones de laboratorio, incluyendo catecolaminas urinarias y centelleograma con MIBG (iodo-131-meta-iodobenzilguanidina) no revelaron exceso de secreción de catecolaminas ni tumor simpático respectivamente.
La presión arterial fue manejada con medicación adecuada y fue dada de alta con normalización de su estado confusional que se interpretó como encefalopatía hipertensiva.
No se siguió investigando la alteración del color de su ojo.




Bibliografía
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Imágenes de la Sala.

Se muestran imágenes de 3 pacientes internados actualmente en el Servicio de Clínica Médica del Hospital Pintos.

Paciente femenina de 58 años de edad, con recidiva pulmonar de granulomatosis de Wegener. Había interrumpido el tratamiento inmunosupresor comenzando nuevamente con fiebre, tos, expectoración mucohemoptoica y disnea, asociado a compromiso de vías aéreas superiores.
Se pueden apreciar nódulos pulmonares múltiples, y velamiento de senos paranasales

Paciente varón de 70 años con antecedentes de etilismo crónico y múltiples carencias vitamínicas por alimentación insuficiente que consultó por diarrea de 10 días de evolución (que no había respondido a una serie de ensayos terapéuticos con antibióticos), eritema y ardor en piernas que se exacerbaban con la exposición solar.

Se comenzó tratamiento con complejo vitamínico B, con lo cual desapareció la diarrea en el término de 24 horas, y las lesiones cutáneas se apagaron rápidamente. Se observó curación de las lesiones de piel acompañadas por descamación (fotos)

El cuadro fue interpretado como pelagra. En cuello se puede apreciar el collar de Casal en las zonas expuestas a la luz solar.

Paciente con sepsis estafilocóccica (staphilococcus aureus)a punto de partida de foco probable en piel, que presentó múltiples colonizaciones metastásicas en piel, articulación esternoclavicular, región subconjuntival etc.

Vasculitis séptica en dedo dordo de pie (lesión indolora), presentó además hemorragias en astilla dolorosas en lechos subungueales de manos y pies (no mostradas)

Hemorragia conjuntival

(presenta además subictericia debido a que presentó descompensación hepática de su cirrosis alcohólica durante el proceso séptico)

Tumefacción dolorosa en región esternoclavicular izquierda que debió ser drenada quirúrgicamente.

TAC de tórax donde se aprecia colección en relación a articulación esternoclavicular izquierda con procidencia sobre estructuras intratorácicas produciéndose imagen de compresión extrapleural (signo de la embarazada)

Rx de tórax que muestra aumento de densidad radiológica a nivel de la articulación esternoclavicular izquierda

Se descartó endocarditis bacteriana.

La evolución del paciente fue buena con tratamiento médico.

Trabajo inconcluso.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.



Una mujer de 27 años tuvo hipertensión severa e hirsutismo durante el último trimestre de un embarazo normal. En el sexto mes después del parto, notó aumento de la pigmentación de la piel, continuó ganando peso, y desarrolló diabetes insulino requirente.
Su peso antes del embarazo era de 73 kg, y su peso seis meses después del parto era de 109 kg. Su estado de salud previo era excelente, y no presentaba antecedentes familiares de enfermedades endocrinas ni de obesidad. No fumaba.



Yo veo pacientes con hipertensión, hirsutismo, y diabetes mellitus asociada a la ganancia de peso en mi consultorio frecuentemente. Esos hallazgos se van instalando insidiosamente en un período de pocos años, y más a menudo se asocian a síndrome metabólico de resitencia a la insulina (antiguamente llamado síndrome X). Este síndrome se manifiesta por obesidad central, hipertensión, dislipemia, diabetes mellitus, y sobreproducción de andrógenos ováricos. Sin embargo, el inicio abrupto de esos hallazgos en una mujer joven, durante y después de un embarazo normal sugiere algo diferente como sería una hipersecreción adrenal de esteroides.

El examen reveló un aspecto "cushingoide" en una mujer con piel fina y estrías en sus brazos, abdomen, caderas y flancos. Los pliegues de la piel, nudillos, y codos estaban hiperpigmentados. Su presión sanguínea era de 175/128, su peso era de 107 kg y tenía edema pretibial bilateral 1+.



La paciente tiene signos clínicos inequívocos de exceso de cortisol. Ellos incluyen su aspecto general, la piel fina y las estrías. La severa hipertensión asociada con edema indica un exceso de mineralocorticoides. La pigmentación de los plieques cutáneos, nudillos y codos puede ser un signo de acantosis nigricans, una lesión de piel que frecuentemente acompaña a la resistencia insulínica. Más probablemente, la hiperpigmentación es debida a hipersecreción de corticotrofina (ACTH), que es también causa de hipercortisolismo. El diagnóstico clínico debe ser confirmado bioquimicamente. La medida de la excreción urinaria de cortisol en 24 hs debe confirmar el diagnóstico, y la medida de la ACTH plasmática debe distinguir el síndrome de Cushing dependiente de ACTH del independiente de ACTH.



La evaluación inicial de laboratorio reveló un recuento de glóbulos blancos de 5300/mm3 con 78% de polimorfonucleares, 4% en banda, 10% de linfocitos, y 6% de monocitos. Su hemoglobina era de 11.7 g/dl y su recuento de plaquetas de 175.000/mm3. La orina contenía 2+ de glucosa, vestigios de proteínas, y era por lo demás, normal. El nivel de sodio era de 142 meq/l; potasio 3,3 meq/l; y la glucemia en ayunas era de 437 mg/dl. Una muestra de orina de 24 hs contenía 59 mg de 17-hidroxicorticosteroides, 60 mg de 17 cetosteroides, y 2850 mg de cortisol. El nivel de cortisol en una muestra de plasma al azar era de 99 mg/dl; el nivel de ACTH plasmática era de 300 pg/ml. Una Rx de tórax era normal, y un ECG era normal, excepto por una disminución de amplitud de la onda T.



Esta paciente tiene hipercortisolismo masivo, asociado con moderadamente severa hiperglucemia e hipokalemia leve. La elevación de la ACTH confirma que tiene un proceso de hipercortisolismo dependiente de ACTH. La hiperglucemia de ayunas es resultado de severa resistencia a la insulina asociada a marcado hipercortisolismo. La combinación de hipertensión e hipokalemia confirma que tiene exceso de mineralocorticoides. El mineralocorticoide en juego probablemente sea el cortisol. El cortisol tiene la misma afinidad que la aldosterona por los receptores de mineralocorticoides en el riñón. Esos receptores estan usualmente protegidos del cortisol por la 11 beta-hidroxiesteroid dehidrogenasa, que convierte el cortisol a su metabolito metabolicamente inerte, la cortisona. Sin embargo, la severa hipercortisolemia, como tenía esta paciente, puede sobrepasar este sistema de inactivación; el cortisol acumulado puede, entonces activar los receptores renales de mineralocorticoides. El resultado es la retención de sodio y agua, pérdida de potasio, e hipertensión severa.

El síndrome de Cushing dependiente de ACTH es usualmente causado por un pequeño tumor pituitario secretor de ACTH, pero, hay varios hallazgos en esta paciente que sugieren que la causa no es un adenoma secretor de ACTH: el rápido inicio del cuadro, la magnitud del aumento tanto de la ACTH como de la secreción de cortisol, la hipokalemia, y el edema, sugieren que ella tiene un tumor secretor de ACTH no pituitario, el llamado síndrome de ACTH ectópico.

Tradicionalmente los tests de supresión con baja y alta dosis de dexametasona, han sido usados para distinguir entre ambas posibilidades. Sin embargo, toma 4 días llevar a cabo las pruebas de dexametasona, y en una paciente con severa alteración metabólica como esta, sería demasiada pérdida de tiempo. Seguramente cualquiera fuesen los resultados de los tests de dexametasona no harían cambiar la abrumadora probabilidad de que se trate de un tumor ectópico secretor de ACTH. Mi plan diagnóstico en este momento incluiría una cuidadosa revisión de la Rx de tórax y una TAC de tórax, dado que las neoplasias secretoras de corticotrofina ectópica se encuentran habitualmente allí. Si ambas son normales, yo procedería a tomar una muestra de corticotrofina (ACTH) del seno petroso inferior después de estimular con factor liberador de corticotrofina (corticotropin-releasing hormone) o CRH para confirmar que el origen de la ACTH no es la hipófisis.



La paciente se sometió a un test de supresión con altas dosis de dexametasona, en el que se le administraron 8 mg de dexametasona a las 11 p.m. El cortisol plasmático a las 8 hs de la mañana siguiente era de 72 mg/dl Se llevó a cabo una toma de muestra plamática del seno petroso inferior con la administración de CRH. La concentración plasmática de ACTH en el seno petroso inferior derecho e izquierdo fueron de 175 pg/ml en ambos, y no hubo diferencia entre las concentraciones de ACTH entre esas localizaciones y la medida en la vena cava inferior. Después de la administración de CRH, no hubo aumento en las concentraciones de ACTH en los senos petrosos derecho e izquierdo, ni en la periferia. La concentración plasmática de cortisol no varió a lo largo de todo el estudio.


Cuál es el diagnóstico?


La toma de sangre del seno petroso inferior es una técnica relativamente simple, y una forma rápida de determinar el origen de la hipersecreción de ACTH. No es sorprendente que no haya habido gradiente hipofisario-periférico de ACTH en esta paciente, confirmando la sospecha clínica de que el tumor secretor de ACTH no está en la hipófisis. El principal desafío ahora es localizar el tumor. La mayoría de los tumores secretores de ACTH ectópica son carcinomas, particularmente de pulmón, y alrededor de 5% son carcinoides bronquiales; sin embargo, muchos otros tumores neuroendocrinos pueden causar este síndrome.

Un estudio de resonancia magnética (RMN) fue llevado a cabo; no se encontraron lesiones en la hipófisis, tórax, ni en la cavidad abdominal, aunque había agrandamiento adrenal bilateral, con la glandula adrenal izquierda considerablemente mayor que la derecha.

La RMN de tórax tiene mayor sensibilidad que la TAC para localizar pequeños carcinomas secretores de ACTH y tumores carcinoides bronquiales. (En el año en que se desarrolló esta discusión no existía la tomografía por emisión de positrones o PET que hubiese sido una estrategia diagnóstica de alto valor en este punto). El agrandamiento adrenal asimétrico no es infrecuente en situaciones con severa hipersecreción ectópica de ACTH, y puede estar indicando hiperplasia nodular, o, aún, enfermedad metastásica. Yo no profundizaría en la investigación de este hallazgo.

Una cateterización retrógrada de la vena adrenal fue llevada a cabo para determinar si la glándula adrenal izquierda podría ser el origen de la producción ectópica de ACTH. Las concentraciones de ACTH en las venas adrenal izquierda y derecha fueron iguales, y similares a la concentración de la vena cava superior. La excreción de catecolaminas urinarias era normal, y una serie de tests para marcadores tumorales, incluyendo calcitonina, péptido intestinal vasoactivo (VIP), neurotensina, antígeno carcinoembrionario (CEA) y alfa-fetoproteína fueron todos negativos.

Yo pienso que el estudio de las adrenales fue innecesario. Aunque el feocromocitoma puede ser causa de síndrome de ACTH ectópico, la excreción urinaria normal de catecolaminas y la ausencia de síntomas de exceso de catecolaminas debe excluir este diagnóstico. Además, los feocromocitomas usualmente aparecen con una señal hiperintensa en T2 de la RMN.
Esta mujer tiene un tumor ectópico secretor de ACTH oculto que puede no encontrarse por muchos años. En este punto, yo la trataría con agentes adrenostáticos o le realizaría una adrenalectomía bilateral necesarios para corregir el hipercortisolismo.

La paciente fue tratada con varios agentes antihipertensivos, así como con metirapona y aminoglutetimida. El ketoconazol reemplazó a la aminoglutetimida cuando la paciente desarrolló rash cutáneo. Los síntomas de síndrome de Cushing disminuyeron. Sin embargo desarrolló necrosis aséptica de cadera izquierda y rodilla derecha. En Julio de 1992 se llevó a cabo una adrenalectomía bilateral, después de haber desaparecido las manifestaciones clínicas de síndrome de Cushing. La paciente está tomando actualmente prednisona 7,5 mg/día, y fludrocortisona 0,1 mg/día.
No se detectó hasta ahora el origen de la secreción ectópica de ACTH.

La terapia médica del síndrome de Cushing es siempre dificultosa. Desafortunadamente, debido a los efectos colaterales y al costo de la terapia, los agentes adrenostáticos son dificultosos de usar y muy a menudo se requiere cirugía. Yo creo que esta paciente tiene un carcinoide bronquial que se hará detectable en tres a cinco años.
Los pacientes con este grado de hipercortisolismo están en riesgo de infecciones oportunistas. La neumonía por Pneumocystis jiroveci puede ocurrir cuando la secreción de cortisol es disminuida ya sea médica o quirúrgicamente. Yo usualmente trato a estos pacientes profilacticamente con trimetoprima-sulfametoxazol para evitar complicaciones que pongan en peligro la vida del paciente.

Discusión:

El primer objetivo cuando en un paciente se sospecha síndrome de Cushing es determinar rápidamente si el diagnóstico es correcto. Esta tarea no siempre es tan fácil, como llamativamente ocurrió en esta paciente. Generalmente no hay problema en distinguir un paciente con síndrome de Cushing de un paciente completamente sano, pero la dificultad se presenta en diferenciar un paciente obeso, hirsuto, hipertenso con síndrome de Cushing, de un paciente obeso, hirsuto, hipertenso con obesidad cushingoide pero sin síndrome de Cushing. Este problema es claramente ilustrado en la Tabla 1, que muestra la prevalencia de algunos elementos en pacientes con síndrome de Cushing, comparado con pacientes quienes tienen obesidad cushingoide. (1,2)

Tabla 1.
Prevalencia de Signos, Síntomas, y Datos de Laboratorio seleccionados en el síndrome de Cushing y en la obesidad cushingoide

La mayoría de los signos clásicos, incluyendo obesidad central, hirsutismo, hipertensión, y tolerancia anormal a la glucosa, ocurren apenas un poco más en pacientes con síndrome de Cushing que entre aquellos con obesidad cushingoide; así, la presencia de esos hallazgos es de valor limitado al momento de distinguir entre estas dos entidades clínicas. Los signos de catabolismo, sin embargo, incluyendo osteoporosis, miopatía, y equímosis, e indicadores de exceso de mineralocorticoides son útiles en diferenciar ambas condiciones.

Aunque la obesidad central no es muy útil en distinguir estas entidades, la obesidad generalizada tiende a excluir síndrome de Cushing.

Dado que la superposición de las manifestaciones de síndrome de Cushing y obesidad cushingoide, son a menudo tan grandes, frecuentemente es necesario un test de supresión nocturna con dexametasona para diferenciar entre esas dos situaciones.
El clínico que discutió el caso es un experimentado endocrinólogo con una orientación especial a enfermedades del eje hipófiso-adrenal. Él vé a diario muchas mujeres con hipertensión, obesidad central, hirsutismo, resistencia a la insulina, e intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus franca (síndrome metabólico o síndrome X). Él, rápidamente reconoció que esta paciente tenía síndrome de Cushing, y no obesidad cushingoide, debido a que el rápido inicio, la rápida progresión, y los múltiples datos clínicos y de laboratorio sostenían el diagnóstico de síndrome de Cushing.
Una vez que el diagnóstico de síndrome de Cushing es sospechado, el segundo objetivo es confirmar la sospecha. Por conveniencia, en forma clásica, una prueba de supresión con dexametasona es llevada a cabo. Un miligramo de dexametasona es administrado a las 11 p.m., y el cortisol plasmático es medido al día siguiente a las 8 a.m (3,4). La medida de la excreción de cortisol en orina de 24 hs es más específica (5), pero es menos conveniente.
Aunque el test de supresión nocturna es muy sensible e identifica virtualmente todos los pacientes con síndrome de Cushing, su carencia de especificidad significa que muchos pacientes en quienes la producción de cortisol no es suprimida (esto es, aquellos que tienen niveles mayores de 5 ug/dl la mañana siguiente) no tienen síndrome de Cushing.
Esta carencia de especificidad es ilustrada por un análisis Bayesiano en la Tabla 2.

Tabla 2.

Uso de las Reglas de Bayes para interpretar los resultados del Test de Supresión con 1 mg de Dexametasona Nocturna.

Este análisis está basado en asumir lo siguiente: primero, la prevalencia de síndrome de Cushing es de 5 por millón; segundo, 30% de la población adulta es obesa, y 1% de esos pacientes tienen obesidad cushingoide (30 por ciento x 1 por ciento = 3000 por millón); tercero, todos los pacientes (100 por ciento) con síndrome de Cushing no tienen supresión de cortisol después de la administración de dexametasona la noche anterior; y cuarto, 12 por ciento de los pacientes con obesidad cushingoide no tienen supresión de cortisol con dexametasona. Dado el likelihood ratio de 8,3 para la no supresión en el test de dexametasona (100 dividido por 12) y la importante diferencia de prevalencia de los dos trastornos (la obesidad cushingoide es 600 veces más prevalente que el síndrome de Cushing) (3000 dividido 5), el valor predictivo positivo de la no-supresión es de 0,014. Esto es, solo 1,4 por ciento de aquellos que no tienen supresión de cortisol en el test de dexametasona, tendrán finalmente síndrome de Cushing. Por otro lado, dado la extremada rareza de que un paciente con síndrome de Cushing tenga supresión con 1 mg de dexametasona, la supresión virtualmente descarta síndrome de Cushing.

El tercer objetivo en el estudio de un paciente con síndrome de Cushing es determinar si el síndrome es dependiente o independiente de ACTH (6,7,8) y entonces, si este es ACTH dependiente, diferenciar si esto es debido a un adenoma hipofisario secretor de ACTH (enfermedad de Cushing) o es debido a secreción ectópica de ACTH (9,10).

El médico que discutió el caso claramente estuvo orientado en esta línea de pensamiento, solicitando inicialmente un dosaje de ACTH plasmática. Los pacientes con síndrome de Cushing quienes tienen bajos niveles de ACTH plasmática, tienen adenoma o carcinoma adrenal, o toman subrepticiamente glucocorticoides. La diferenciación de un exceso hipofisario de corticotrofina (que define a la enfermedad de Cushing) de un origen ectópico es fácil cuando el paciente tiene un cáncer conocido. Pero puede ser dificultoso, sin embargo, cuando el origen de la ACTH ectópico está oculto, debido a que el test de supresión con altas dosis de dexametasona carece tanto de sensibilidad como de especificidad para distinguir entre un origen hipofisario y un origen ectópico de ACTH, particularmente cuando el origen ectópico es un carcinoide bronquial (,11). El test de supresión con altas dosis, se lleva a cabo por la administración de 2 mg de dexametasona cada 6 horas por dos días y medición de la excreción urinaria de cortisol o 17-hidroxicorticosteroides durante el 2º día. Una disminución de más de 50% en la excreción urinaria de cortisol o 17-hidroxicorticosteroides es considerado indicador de supresión, y es la respuesta esperada en la enfermedad de Cushing. Sin embargo, no todos los pacientes con enfermedad de Cushing tienen secreción de ACTH supresible; hay un 10% que no se suprimen con altas dosis(7), y en estos pacientes en quienes se sospecha síndrome de secreción ectópica de ACTH el diagnóstico diferencial puede ser hecho por una muestra del seno petroso.

Un problema mas serio aún, es que aproximadamente 20% de los pacientes con síndrome de secreción ectópica de ACTH, tienen supresión de cortisol en el test de con altas dosis de dexametasona. Debido a que la prevalencia del exceso de secreción hipofisaria es 4 a 5 veces mayor que la secreción ectópica de ACTH, sin embargo, solo aproximadamente 5% de los pacientes que tienen supresión con el test de altas dosis de dexametasona y que en realidad tienen síndrome de secreción ectópica de ACTH pueden ser mal rotulados como enfermedad de Cushing. Tanto la sensibilidad como la especificidad del test de supresión con altas dosis de dexametasona pueden ser aumentadas usando la medida tanto cortisol como de 17 hidroxicorticosteroides. Se produce una supresión de la excreción de cortisol urinario en 90% y supresión de excreción de 17 hidroxicorticosteroides urinarios en más de 64% (7). Si se usan esos criterios, ningún paciente con síndrome de secreción ectópica de ACTH puede ser mal clasificado.
El paciente discutido en este caso, se sometió a un test de supresión con altas dosis de dexametasona modificado (6). Este test difiere del tradicional descrito más arriba, en que una única dosis de 8 mg de dexametasona es administrado a las 11 p.m. y el cortisol plasmático es medido a las 8 a.m. de la mañana siguiente. La supresión se define como una disminución de 50% en el cortisol plasmático y es la respuesta esperada en pacientes con enfermedad de Cushing (adenoma hipofisario secretor de ACTH) pero no en el síndrome de secreción ectópica de ACTH. La experiencia con este test es limitada (11). En una comparación de los dos tests en el mismo paciente, el test de supresión con altas dosis modificado (una sola dosis la noche anterior de 8 mg de dexametasona) tiene una mayor sensibilidad y especificidad que el test de supresión clásico con altas dosis con dexametasona (11).
Entre esos pacientes, ninguno de los que tenía secreción ectópica de ACTH tuvo supresión del cortisol plasmático con la única dosis de dexametasona, mientras que el 33% tuvo supresión con el test tradicional. El test de dosis única es más rápido, menos caro, y puede ser más preciso.

El médico que discutió el caso, sospechó fuertemente que este paciente tenía producción ectópica de ACTH, y su sospecha fue confirmada por los hallazgos de valores extremadamente altos de cortisol urinario y plasmático, así como valores extremadamente altos de ACTH plasmática; elevaciones de esa magnitud son muy raros en pacientes con enfermedad de Cushing por adenoma hipofisario.

Él también comprendió las limitaciones de el test de supresión tradicional con dexametasona, y por esa razón requirió una muestra del seno petroso inferior (12). Este estudio ahorra tiempo, ya que identifica claramente si el origen de la ACTH es pituitario. (9,10) Cuando es combinada con la administración de hormona liberadora de ACTH (CRH), puede identificar confiablemente los raros pacientes en quienes un tumor extrahipofisario oculto está produciendo CRH y no ACTH (13). La concentración de ACTH en el seno petroso inferior en este paciente fue la misma que la que se dosó en la vena cava inferior, indicando que la hipófisis no era el origen de la ACTH; más aún, después de la administración de CRH, que libera ACTH de la hipófisis, no hubo aumento de la concentración de ACTH en el seno petroso inferior, confirmando así que el origen de la ACTH en esta paciente no era la hipófisis (una pieza crítica en la información). La importancia de un diagnóstico preciso es capital; la cirugía exploradora transesfenoidal para el tratamiento de una enfermedad de Cushing presunta puede ser un desastre si el paciente en realidad tiene producción ectópica de ACTH.

Una vez aclarado que el paciente es portador de un síndrome de secreción ectópica de ACTH, el desafío es encontrar el origen; esto no es siempre tarea sencilla. La mayoría de los pacientes con producción ectópica de ACTH tienen cáncer, tal como cáncer de pulmón de tipo “oat cell”, pero en esta paciente, el curso prolongado, los típicos hallazgos cushingoides, y la ausencia de un tumor obvio sugirió que la paciente tenía una lesión benigna con secreción ectópica de ACTH, la mayoría de los cuales son carcinoides bronquiales. (14) El fallo en detectar una anormalidad en la RX de tórax, en la TAC y en la RMN creó una sensación de inseguridad en cuanto al diagnóstico. Entre los pacientes con síndrome de secreción ectópica de ACTH causado por carcinoide bronquial, el tumor no puede ser identificado en aproximadamente 10% de los casos. (14) Esos tumores son pequeños (0,5 a 1,5 cm) y usualmente se localiza en el tercio medio del pulmón, adyacente al bronquio y la vasculatura pulmonar (15). El seguimiento a largo plazo es esencial, debido a que pueden pasar tanto como 15 años hasta que el tumor sea identificado. (16)
La elección del tratamiento para la paciente en este caso fue dificultosa. El hipercortisolismo necesitó ser corregido, particularmente debido a su severidad, pero fue frustrante no ser capaces de remover el origen del exceso de secreción de ACTH. La opción médica (control del exceso de producción de cortisol con drogas que inhiben la síntesis de esteroides adrenales) tuvo la ventaja que pudo hacer posponer la opción menos deseable, que es la adrenalectomía bilateral, y mantener viva la esperanza de encontrar mientras tanto el origen del foco ectópico de secreción de ACTH. Las desventajas de este approach fue el costo de las medicaciones, sus frecuentes efectos colaterales, y la duración indefinida de la terapia. En esta paciente, el costo anual de los inhibidores de la síntesis de esteroides prescriptos fue de U$S 5400 a 6700 U$S, independiente del costo de otras drogas tales como agentes antihipertensivos y diuréticos, costos de atención médica, y costos de laboratorio. La adrenalectomía bilateral hubiese corregido rápidamente el hipercortisolismo y podría ser menos costosa. Su principal desventaja es que puede sustituir una enfermedad por otra, la insuficiencia adrenal, que no solo requeriría terapia hormonal de reemplazo de por vida sino que puede interferir con la calidad de vida del paciente.

Una nota final: nuestros elegantes estudios diagósticos nos permitieron determinar con precisión que una hormona específica estaba siendo producida en cantidades sustanciales. Nuestra capacidad para ubicar el origen con precisión comparable y eliminar el problema, no fue tan precisa. A veces debemos recurrir a recursos no tan elegantes como la adrenalectomía. A pesar de nuestros esfuerzos y los progresos realizados, nuestros instrumentos diagnósticos todavía necesitan mejorarse.

Traducción de:
“Half a Loaf”
Robert Kreisberg
Clinical Problem-Solving
The New England Journal of Medicine
Volume 330:1295-1299 May 5, 1994 Number 18







Fuente
From the University of Alabama, Birmingham, School of Medicine.
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