Mujer de 26 años con cefalea y cambios conductuales.

Una mujer de 26 años de edad fue admitida en el hospital por presentar cefalea, cambios conductuales, movimientos anormales, e incapacidad para comunicarse.

La paciente habìa estado bien, excepto por migrañas ocasionales, hasta 7 semanas antes. A partir de allí, comienza con cefalea difusa generalizada. Ésta era más intensa en la región occipital, con rigidez de nuca asociada, fonofobia, visión borrosa intermitente, nauseas y vómitos. No hubo síntomas prodrómicos o escotomas visuales, que refería asociados a sus episodios repetidos de migrañas, y además, el dolor no respondió al tratamiento habitual de sus migrañas.
Durante los siguientes 10 días, ella fue vista múltiples veces en departamentos de emergencia de otros hospitales.
Una TAC de cerebro obtenida sin la administración de sustancia de gadolinio fue informada como cambios inflamatorios en senos maxilar izquierdo y etmoidales, siendo el resto del estudio normal.
Los medicamentos que usaba eran butalbital, oxycodona, hydrocodona, ibuprofeno, sumatriptan, indometacina, acetaminofen, y cafeína, los cuales fueron administrados, obteniéndose un alivio parcial del dolor. En la evolución aparecieron somnolencia, alteraciones del humor, alteraciones de la memoria a corto plazo, confusión, agitación, y síntomas de despersonalización.

Cinco meses y medio antes de la internación, presentó alteraciones visuales, interpretadas como alucinaciones visuales, con un aumento de la confusión.
Fue evaluada en un departamento de emergencias, donde se le realizaron análisis de laboratorio tendientes a descartar enfermedad de Lyme y sífilis, los cuales fueron negativos.

Fue admitida a un hospital psiquiátrico.
La paciente tenía antecedentes de migrañas, obesidad, asma, y alergias estacionales. Fumaba y bebía hasta seis vasos de bebidas alcohólicas los fines de semana.
Varios días antes del inicio de los síntomas, ella había concurrido a una fiesta, y había consumido cocaina, metanfetamina, éxtasis, y posiblemente salvia.
En su internación en el hospital psiquiátrico, su lenguaje, que inicialmente era fluido y apropiado, se transformó en incomprensible e incoherente; comenzó a desarrollar movimientos anormales, que incluian hiperextensión de los brazos, y movimientos de la boca. La medicación antipsicótica que se le administró incluia haloperidol, risperidona, benzotropina, lorazepan, olanzapina, ácido valproico, y quetiapina. Con toda esta medicación no mostró síntomas de mejoría. Comenzó a presentar fiebre, asociada a elevación de CPK.

El 5º día de internación fue transferida a otro hospital, con diagnóstico presuntivo de síndrome neuroléptico maligno.

Una punción lumbar fue llevada a cabo; los resultados del análisis del líquido se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1
Análisis del líquido cefalorraquídeo.

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Un test de embarazo fue negativo. Se le administró naloxona, ceftriaxona, ampicilina y aciclovir sin mejoría.
Una TAC de cerebro fue informada como normal. El siguiente día, presentó un episodio de convulsiones tónico-clónicas generalizadas, asociado a bradiacardia (30 a 39 latidos por minuto). Se intubó la tráquea y se le administró fenobarbital y fosfenitoina por vía intravenosa.
Los resultados de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 2








Tabla 2. Resultados de tests hematológicos, suero y orina.

Una nueva TAC de cerebro fue informada como sin cambios con respecto a la anterior.
Al día siguiente fue transferida a la unidad de terapia intensiva de otro hospital.
En el examen, la paciente estba intubada y sedada, y no respondía a estímulos verbales o dolorosos. Sus pupilas eran iguales y con reflejos pupilares a la luz, lentos, sin seguimiento de la mirada. Los reflejos eran positivos 3/4 en brazos y 2/4 en piernas, con un movimiento compatible con clonus en pie izquierdo; las respuestas plantares eran flexoras.
Se repitió la punción lumbar. Los resultados de la misma, así como los resultados de los análisis de laboratorio se muestran en la Tabla 1 y Tabla 2.
Una Rx de tórax se informó como consolidación focal, consistente con neumonía o atelectasia. Los resultados de un test toxicológico reveló la presencia de barbituratos, tetrahidrocanabinol, y alcohol.
El segundo día, un monitoreo electroencefalográfico fue informado como sugestivo de status epilépticus no convulsivo; más tarde, otro registro EEG, no mostró evidencias de actividad convulsiva. Una TAC de cerebro, obtenida después de la administración de material de contraste no había cambiado respecto a las anteriores. Un test en orina para metales pesados fue negativo.

Durante los siguientes 3 días, la paciente dejó de mostrar respuesta a los estímulos dolorosos, con pupilas puntiformes; no había signos de foco neurológico. Un monitoreo EEG prolongado se informó como alteraciones inespecíficas compatibles con encefalopatía tóxica o metabólica, enfermedad neurodegenerativa, o encefalopatía crónica.
El resultado de un ecocardiograma transtorácico fue normal.
Cultivos de sangre y de esputo fueron estériles; en una muestra de orina desarrollaron hongos, por lo que recibió tratamiento.
Una RMN de cerebro con angio RMN de cerebro, llevada a cabo en el día 14, no mostró anormalidades. Se le administró lorazepan y propofol para sedación; intentos de extubación provocaron estados de agitación y alteraciones del ritmo respiratorio. Entre los días 17º y 21º, en cuatro de seis hemocultivos desarrolló staphylococcus coagulasa-negativos. El ecocardiograma transesofágico mostró una fracción de eyección de 60%, una posible masa en la válvula aórtica, y una ecodensidad en la valva coronariana derecha. El régimen antibiótico se rotó a vancomicina y doxiciclina.
La paciente desarrolló diarrea; se le realizó un test para Clostridium difficile que fue negativo. Se le realizó una esofagogastroduodenoscopía, se le colocó por vía percutánea un tubo de gastrostomía para alimentación, y se le practicó una traqueostomía.
La paciente continuó estando intermitentemente febril y agitada, y su estado mental no mejoró. Siete semanas después del comienzo de los síntomas, fue transferida a la unidad de cuidados intensivos neurológicos de este hospital.
En los últimos 2 años tests para HIV habían sido informados como negativos en 2 oportunidades.
La paciente había visitado California 11 meses antes, había viajado a Nueva Inglaterra y a Florida periódicamente, y había realizado trabajos al aire libre, donde había estado expuesta a permetrina, cipermetrina, insecticida metomil, solución de ácido cítrico, y amonio anhidroso. Había estado trabajando en un depósito donde se habían visto roedores. No había estado expuesta a animales exóticos. Su padre tenía esclerosis múltiple, y ella había sido adoptada; su historia familiar era desconocida. Su abuelo materno había tenido artritis reumatoidea, y había muerto de cáncer de pulmón, su abuela materna tenía linfoma, hepatitis autoinmune, y aneurisma subaracnoideo, un tío materno había tenido parálisis cerebral y un trastorno convulsivo. La medicación de la paciente consistía en vancomicina, doxiciclina, levetiracetam, midazolan, difenhidramina, olanzapina, pantoprazol, fentanilo, oxycodona, albuterol en nebulizaciones, potasio, infusiones de Ringer, propofol, y norepinefrina (ajustadas a su hipotensión) La paciente era alérgica a las sulfas y a benztropina.
En el examen, la paciente estaba intubada; estaba alerta pero no comunicativa, e intermitentemente agitada, con flushing facial, diaforesis, y aleteo nasal. Su presión sanguínea era de 160/80 mmHg, y el pulso 115 por minuto; sus respiraciones de 18 a 22 por minuto e irregulares; su saturación de oxígeno era de 96%. El tórax estaba claro a la auscultación; había un soplo cardíaco hiperdinámico. El abdomen era el correspondiente a un obeso, y estaba blando, sin dolor ni distensión. Los ruidos intestinales estaban presentes. Los ojos de la paciente estaban abiertos, con la mirada conjugada y movimientos oculares en todas direcciones, movimientos conjugados sacádicos rápidos, más frecuentes cerca de la línea media. Ella no seguía los comandos, no hacía contacto visual, no seguía con la mirada los sonidos, ni reaccionaba a los estímulos dolorosos. Había muecas continuas con disquinesias orales, ceñimiento de la frente, elevación de las cejas, los párpados casi cerrados, y movimientos de cabeza y cuello. No había conversación fluida. Sus pupilas eran pequeñas, reactivas puntiformes; los reflejos corneales estaban intactos, y había protrusión hacia adelante de la lengua. Sus brazos no se movían espontaneamente ni en respuesta a estímulos; había movimientos espontáneos rotatorios y de flexoextensión en las piernas. Los reflejos eran vivos y simétricos, y las respuestas plantares eran flexoras. El resultado de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 2. Se administró propofol y dexmedetomidina por el estado de agitación, sin mejoría. Se administró fentanilo, oxycodona, y lorazepan; el propofol fue discontinuado gradualmente, agrgándose clonazepan. Su agitación desapareció.
En el tercer día, una RMN de cerebro obtenida después de la administarción de gadolinio reveló engrosamiento de la mucosa sinusal, un quiste mucoso de retención en el seno maxilar izquierdo, y una opacificación líquida parcial de las células aéreas mastoideas. El resto estaba normal. Una TAC de cerebro, obtenida antes de la administración de material de contraste, con angio TAC de cabeza y cuello, obtenida después de la administración de material de contraste, no mostró hemorragia intracraneal, con arterias carótidas, verebrales, y arterias cerbrales normales.
Una TAC de tórax, obtenida en busca de embolia pulmonar, reveló colapso completo de lóbulo inferior izquierdo, por un tapón mucoso, así como colapso parcial del lóbulo inferior derecho.
Una TAC de abdomen y pelvis, obtenida después de la administración de contraste endovenoso, reveló múltiples áreas periféricas en cuña de disminución del realce de contraste en ambos riñones que eran de tamaño normal. También reveló una lesión de 1,6 cm de diámetro en el ovario izquierdo que contenía grasa y calcificaciones, consistente con quiste dermoide.
Un ecocardiograma transtorácico y transesofágico mostró una hipertrofia ventricular izquierda. Ventrículo izquierdo hiperquinético, y derrame pleural; los resultados eran por lo dmás normales.
La electroforesis de proteínas reveló un patrón normal, y una moderada disminución de gama-globulina de 477 mg/dl (normal de 614 a 1295). No había proteínas de Bence Jones ni componente M. Otros tests de laboratorio son mostrados en la Tabla 2.
Los niveles de CPK y sus isoenzimas, troponina T, TSH, cobre, ceruloplasmina, y anticuerpos contra células de los islotes (GAD y IA-2), contra canales de potasio dependientes de voltaje, y antiperoxidasa eran normales; los resultados de los tests de anticuerpos antineuronales nucleares, y anticuerpos contra Ma2 y CV2 fueron negativos. El 5º día, una punción lumbar fue llevada a cabo. Los rsultados se muestran En la Tabla 1. En el 10º día, una ultrasonografía de pelvis reveló un foco hiperecogénico, de 1,9 cm por 2,4 cm, en el ovario izquierdo que contenía grasa y calcificaciones, consistente con quiste dermoide. Se comenzó tratamiento con metilprednisona 1000 mg/día por 5 días. Un test para HIV fue negativo.
Se llevó a cabo un procedimento diagnóstico.

Diagnóstico diferencial: 

IMÁGENES

La TAC de tórax, abdomen y pelvis muestra atelectasias del lóbulo inferior izquierdo debido a tapón mucoso, con atelectasia parcial del lóbulo inferior derecho. Hay múltiples áreas con forma de cuña de atenuación del realce en ambos riñones (Figura 1 A) Esta apariencia es más comúnmente vista en la pielonefritis. Otras posibles causas son los infartos renales o la enfermedad microvascular, así como linfoma, aunque los linfomas son menos probables, debido a que no hay adenopatías y el tamaño de los riñones es normal. El ovario izquierdo tiene una pequeña mas conteniendo grasa y calcio, consistente con quiste dermoide. (Figura 1 B). Una ecografía pélvica transvaginal muestra una mas hiperecogénica conteniendo grasa en un ovario izquierdo por otro lado normal, que es también característico con quiste dermoide de ovario. (Figura 1 C)

Figura 1. TAC de abdomen y pelvis.
Una TAC de abdomen después de la administración de material de contraste (Panel A) muestra múltiples áreas grandes, con forma de cuña, de hipo realce en ambos riñones (flecha). Una imagen de la pelvis (Panel B) muestra una masa conteniendo grasa y calcio en el ovario izquierdo (flecha), hallazgos consistentes con quiste dermoide. Una ultrasonografía transvaginal de pelvis (Panel C) muestra una masa hiperecoica (entre las flechas) correspondiente a una masa visible en la TAC en el ovario izquierdo.

Importantes hallazgos de la historia

Esta joven mujer, comenzó con cambios ominosos en el patrón de sus comunes cefaleas migrañosas. El dolor no encontraba alivio a pesar de las múltiples visitas a los departamentos de emergencias durante un período de 10 días. Somnolencia, alteraciones del humor, dificultad con la memoria de corto plazo, despersonalización, alucinaciones, lenguaje incoherente, y movimientos involuntarios.
Una variedad de psicofármacos, fallaron en aliviar sus síntomas.
La fiebre y la elevación de la CPK disparó la sospecha de síndrome neuroléptico maligno. Convulsiones tónico-clónicas con marcada bradicardia, fueron seguidas por varios días de falta de respuesta y pupilas puntiformes.
El cuadro clínico fue entonces complicado a partir de allí por infecciones y efectos colaterales de drogas, como sucede frecuentemente con este tipo de pacientes en el ámbito de cuidados intensivos.
En el ingreso al hospital, un desequilibrio autonómico fue manifestado por flushing facial, diaforesis, taquicardia, alteraciones del ritmo respiratorio, y pupilas puntiformes. La paciente tenía movimientos conjugados sacádicos agudos rápidos, muecas faciales, disquinecias orales, y rotación y flexión involuntarias de las piernas. Aunque sus ojos estaban abiertos, ella no respondía a una variedad de estímulos ambientales. Sus reflejos eran vivos, pero la respuesta plantar era flexora. El análisis del líquido cefalorraquídeo mostró un modestamente elevado nivel de proteínas, pleocitosis linfocitaria, y bandas oligoclonales. EL EEG mostró anormalidades difusas.

Localización

El proceso era de amplia distribución aunque no difuso, con ausencia de déficits elementales, síndromes de localización cortical, signos de pares craneales, ni signos de lateralización.

Los trastornos conductuales y de memoria implican afectación del sistema límbico, y otros signos sugieren afectación de la sustancia reticular del tronco encefálico. Esta combinación localiza el proceso al sistema límbico y al tronco cerebral, donde los cambios del humor, considerados secuenciales, las anormalidades autonómicas pueden acompañar a los trastornos posturales primitivos y trastornos del movimiento de la cara, ojos y miembros. Una enfermedad que se extienda simétricamente a través de distancias longitudinales sustanciales entre esas estructuras, sin afectar las vías de sustancia blanca vecinas debe ser altamente selectiva para neuronas que puedan ser posteriormente especificadas por sinapsis o canales.

La paciente tuvo convulsiones con bradicardia, lo cual es consistente con origen límbico, ya que esta porción de la corteza tiene el umbral convulsivo más bajo para convulsiones. El curso fluctuante de la enfermedad argumenta contra un gran número de procesos desmielinizantes, vasculares, y neoplásicos agresivos.
La información finalmente provista en la historia permite arribar a un diagnóstico específico. Aún así me permitiré evaluar algunos diagnósticos diferenciales.

Infecciones virales:

La encefalitis límbica aguda es vista en pacientes con infección por virus del herpes simplex, pero esos pacientes tienen un inicio agudo, con fiebre, cambios conductuales, y meningismo.

La RMN muestra inflamación, a menudo asociada a hemorragia, bilateral pero asimétrica en los lóbulos temporales, giro cingulado, ínsula, o áreas subfrontales.

El virus, usualmente no puede ser cultivado del líquido cefalorraquídeo, pero el análisis por PCR (polymerase-chain-reaction) para DNA viral es confiablemente positivo después de 2 a 3 días, y en este caso, el resultado de la PCR fue negativo.

El herpes virus humano 6 puede causar una encefalitis límbica más indolente, pero está usualmente limitado a pacientes con inmunosupresión. Ninguna de otras encefalitis virales comunes con cambios conductuales tienen un inicio gradualmente progresivo, tal como en este caso.

Enfermedades autoinmunes o síndromes vasculíticos:

En una mujer joven, el lupus eritematoso sistémico podría ser una consideración primaria en estas situaciones.

Los síntomas neuropsiquiátricos del lupus eritematoso sistémico, con cambios conductuales y signos cognitivos, ocurren como forma de presentación en alrededor de 20% de los casos. Puede haber una variedad de trastornos de humor, y problemas cognitivos, junto a convulsiones, cefalea, coreoatetosis, stroke, mielopatía, y parálisis de pares craneales. Aunque el lupus eritematoso sistémico puede explicar las manifestaciones neuropsiquiátricas en esta paciente, como también los hallazgos normales de la RMN, y la pleocitosis en el líquido cefalorraquídeo con bandas oligoclonales, el rápido curso de los trastornos de conciencia sin signos ni síntomas de lateralización serían muy inusuales. Esta paciente no tenía manifestaciones extraneurológicas, o criterios de la enfermedad, y los tests de laboratorio tendientes a descartarla fueron negativos.

Encefalopatía de Hashimoto:

La mayoría de los pacientes con enfermedad de Hashimoto son mujeres, y los pacientes con este trastorno tienen función tiroidea normal cuando se presenta la encefalopatía. Un inicio subagudo de deterioro cognitivo con convulsiones o movimientos mioclónicos multifocales pueden llevar equivocadamente al diagnóstico de enfermedad por priones. La forma de inicio abrupta con episodos símil stroke puede iniciar la enfermedad y puede ser recurrente. Aunque los resultados de la TAC son a menudo normales, en la RMN pueden verse alteraciones de la señal en la sustancia blanca en la mitad de los pacientes. No hay usualmente pleocitosis en el líquido cefalorraquídeo, y el diagnóstico puede ser confirmado por la presencia de anticuerpos anti-tiroglobulina y anti-microsomales.

Esta paciente no tenía antecedentes de tiroiditis ni de hipotiroidismo.
El síndrome de Sjögren puede producir pleocitosis del líquido cefalorraquídeo con bandas oligoclonales y deterioro cognitivo. En contraste con esta paciente, los pacientes con síndrome de Sjögren a menudo tienen episodios agudos de hemiplejia, ataxia, neuritis óptica, o mielopatía, la última es más consistente con lesión de sustancia blanca más que lesiones en sustancia gris. Los hallazgos no-neurológicos del síndrome de Sjögren no están presentes en este caso.

Enfermedad de Whipple:

La enfermedad de Whipple, que es causada por el bacilo Tropheryma whipplei, está usualmente asociado a dolor abdominal, diarrea, y pérdida de peso.

Cuando el sistema nervioso es invadido , una demencia progresiva, con prominente pérdidad de memoria, convulsiones, y movimientos involuntarios faciales y oculares pueden aparecer.

Esta paciente tenía disquinesias y movimientos oculares multidireccionales, y movimientos conjugados de los ojos que parecían ser opsoclonus. En la enfermedad de Whipple el fenómeno diagnóstico es llamado mioritmia oculomasticatoria (bruscos y rápidos movimientos de contracción de la cara simultánea con movimientos convergentes de los ojos).

Los pacientes con enfermedad de Whipple no tienen una declinación tan rápida de su nivel de conciencia como tuvo esta paciente. Más aún, esta es una enfermedad varones de edad media.

Encefalitis límbica inflamatoria:

La encefalitis inflamatoria límbica autoinmune se caracteriza por desarrollo relativamente rápido (en un período de días o semanas) de dificultades con la memoria a corto plazo y síntomas psiquiátricos, similares a los que tuvo esta paciente. También se caracteriza por inflamación, usualmente centrada en la parte media de los lóbulos temporales, pero a menudo afectando el tronco cerebral, y una variedad de otras localizaciones.
La encefalitis límbica es clásicamente un síndrome paraneoplásico en el que un tumor ubicado fuera del sistema nervioso, que contiene antígenos normalmente presentes en el sistema nervioso precipita un ataque autoinmune al tejido neural.

(1)

Los autoanticuerpos pueden atacar antígenos intracelulares (anticuerpos anti-Hu, Ma2, y CV2/CRMP-5, asociados a cáncer de pequeñas células pulmonar, tumores de células germinales, y timomas) y causar la muerte celular, o pueden atacar los componentes de la membrana celular (canales de potasio disparados por voltaje, asociado con timomas, y receptores N-metil-D-aspartato) (NMDAR) asociados con teratomas) y causar pérdida reversible de la función. (2)

El hallazgo de un quiste dermoide de ovario en este caso, es pues, importante para arribar a un diagnóstico final específico. Los quistes dermoides están asociados a encefalitis límbica de varias maneras, y se asocian a anticuerpos NMDAR en sangre y líquido cefalorraquídeo. (3,4)

Los pródromos consisten en severa cefalea con rigidez de nuca y mal estado general en una mujer joven. Cambios en el humor son seguidos por trastornos del pensamiento y la ideación, lenguaje incomprensible, confusión, y alucinaciones. Hay convulsiones y disminución del nivel de conciencia. Un estado de mirada fija sin respuesta, tal como presentó esta paciente, ha sido observado; esto es llamado catatonía en los servicios de Psiquiatría, y mutismo akinético en los servicios de Neurología. Ocurren episodios de aumento del tono muscular, asociados a disquinesias faciales, y alteraciones posturales patológicas en los miembros, mimetizando el síndrome neuroléptico maligno, como en este caso. Sin tratamiento, evoluciona a fallo respiratorio y muerte.

El EEG muestra enlentecimiento difuso o actividad epileptiforme en casos de encefalitis límbica.
La RMN o el PET pueden mostrar anormalidad de la señal en la región media de los lóbulos temporales, confirmando el diagnóstico, pero tales imágenes son negativas la mayoría de los casos, como pasó en esta paciente. Las imágenes negativas o normales sirven, sin embargo, para descartar otras patologías. El líquido cefalorraquídeo muestra aumento de la celularidad, elevación de proteínas, y bandas oligoclonales, como se vió en este caso, y anticuerpos anti-NMDAR.

La reversión de esta horrenda situación puede ocurrir con inmunoterapia, pero los resultados más dramáticos ocurren con la remoción del tumor.

El tumor contiene tejido neural primitivo, que presumiblemente provee los antígenos responsables de la presencia de anticuerpos-NMDAR. Algunos pacientes se recuperan sin tratamiento. (5)

Dr. Sims, usted vió a esta paciente en el ingreso? Que fue lo que pensó entonces?

Cuando la paciente arribó, nuestra primera consideración fue la de descartar una encefalitis infecciosa, particularmente una encefalitis herpética. Ella inicialmente tuvo un test positivo para el virus, que terminó siendo un resultado falso positivo.
Nosotros estuvimos desorientados, como también lo estuvo el Dr Sabin, por la discrepancia entre la severidad de los hallazgos clínicos y los resultados del laboratorio y los estudios de imágenes, así como del EEG. Rápidamente entonces, comenzamos a considerar procesos paraneoplásicos, así como una variedad de enfermedades metabólicas, y esperamos los resultados de los tests ordenados para descartar dichas patologías.

Cuál fue el procedimiento diagnóstico?

El manejo standard de un quiste dermoide ovárico es la cistectomía laparoscópica. Sin embargo, con la cistectomía, existe el riesgo de dejar algo de tejido de la pared del quiste. En vista de la inestabilidad clínica, yo quise asegurarme de no dejar restos del quiste, por lo que opté por una salpingoooforectomía laparoscópica, la cual fue llevada a cabo sin complicaciones.

Diagnóstico Clínico:
Probable encefalitis límbica paraneoplásica.

Diagnóstico del Dr Thomas D.Sabin:
Encefalitis límbica inflamatoria, asociada con teratoma ovárico conteniendo tejido neural y con anticuerpos anti-NMDAR en suero y líquido cefalorraquídeo.

Discusión patológica:

En el examen macroscópico, el ovario medía 2,8 cm, y estaba ampliamente reemplazado por una masa quística y sólida que contenía pelos, y un material amarillo caseoso. En el examen histológico, había tejido maduro derivado de las tres capas embrionarias. (Figura 2 A) El diagnóstico de teratoma quístico maduro (quiste dermoide), el más común de los tumores de ovario, da cuenta del 60% de las neoplasias benignas de ovario. (6) Los teratomas son encontrados incidentalmente; sin embargo, la torsión, infección, o la ruptura con peritonitis pueden ocurrir. Mucho más raramente, esos tumores están asociados con síndromes paraneoplásicos, incluyendo anemia hemolítica autoinmune, (7) retinopatía, (8) vasculitis urticariana inducida por ejercicio, (9) poliartritis, (10) y encefalitis límbica. (3,4)

Figura 2. Teratoma maduro de ovario (Quiste Dermoide) y resultados de los tests para anticuerpos anti NMDAR.

Una amplia variedad de tejido maduro es identificado (Panel A, hematoxilina-eosina).
Los tejidos derivados del ectodermo incluyen piel con pelo y glándulas sebáceas (no mostradas) y abundante tejido neuroepitelial (flechas azul claro). Los elementos derivados del mesodermo incluyen cartílago (flechas azul oscuro), hueso (flecha amarilla), grasa y diente en desarrollo. Los tejidos derivados del endodermo incluyen epitelio respiratorio (flechas verdes), y glándulas seudomucinosas, así como folículos tiroideos (flecha roja). La parte de corteza de ovario no afectada es vista a la izquierda de la imagen (flecha negra). A mayor aumento (Panel A en recuadro) raras células sugestivas de neuronas pueden ser vistas en tejidos neuroepiteliales (flechas).

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Para testear anticuerpos anti receptor N-metil-D-aspartato (NMDAR), el líquido cefalorraquídeo diluido con 5% con suero de cabra (dilución 1:10) es incubado con secciones de cerebro de rata; el hallazgo de anticuerpos anti-NMDAR es mostrado por el agregado de anticuerpos antigamaglobulina humana, seguidos por marcación con inmunoperoxidasa avidina-biotina, y tinción con hematoxilina (Panel B, tinción marrón).
Hay predominante inmunomarcación del hipocampo, un área con alto nivel de expresión de NR1/NR2B heterómero de NMDAR (Panel B).
Una vista a gran aumento de alto poder de un corte (Panel B en recuadro) muestra reactividad de los anticuerpos con procesos contenidos en la capa molecular del hipocampo, adyacente a las células granulares del giro dentado.
Un cultivo de neuronas de hipocampo de rata (una neurona es mostrada en el Panel C) fue incubada con el líquido cefalorraquídeo del paciente; la unión del anticuerpo anti-NMDAR (punteado brillante) fue mostrado por el agregado de anticuerpos anti-gamaglobulina humana marcado con fluoresceina.
El análisis de anticuerpos fue llevado a cabo por Josep Dalmau, M.D., Ph.D., Department of Neurology, University of Pennsylvania.


Muestras del suero del paciente, y líquido cefalorraquídeo conteniendo anticuerpos que reaccionaron con seciones del hipocampo de rata (Figura 2B), un área de cerebro rica en heterómeros NR1/NR2B de NMDAR, se unieron a la superficie de neuronas cultivadas de hipocampo de rata (Figura 2C), y se unieron a las células embrionarias de riñón humano transfectadas con subunidades NR1 y NR2B de NMDAR.

Esos resultados confirmaron el diagnóstico de encefalitis paraneoplásica mediada por anticuerpos anti-NMDAR asociado a teratoma ovárico.

El rol del teratoma en estimular la producción de anticuerpos es sugerida en un estudio por la presencia de tejido neural maduro en los tumores, la demostración de la reactividad de los autoanticuerpos del paciente y los anticuerpos comerciales anti-NR2 con el teratoma, mejoramiento clínico (usualmente una recuperación completa) con una caida de el título de anticuerpos en casi todos los pacientes después de la remoción del teratoma, la muerte de 3 pacientes quienes no fueron tratados quirúrgicamente, y la recurrencia de los síntomas neurológicos asociados con la recurrencia del teratoma. (3)

Dr. Scott, puede decirnos que pasó con la paciente?

Dentro de las 48 horas después de la operación, la paciente fue capaz de contestar preguntas básicas en forma corrrecta y escribir su nombre. Se retiró el tubo de traqueotomía el día 3. Ella hizo una continua recuperación neurológica hasta el día 6, cuando volvió a presentar un cuadro de agitación y temblor generalizado, expresó desconfianza del staff médico y de sus familiares, y tuvo alucinaciones visuales, como había ya presentado al comienzo de su enfermedad antes de comenzar el tratamiento.
Gamaglobulina (400 mg por kg de peso en dosis diarias por un período de 5 días) se le administraron en forma endovenosa, comenzando el día 10 del posoperatorio en un intento de interrumpir la encefalopatía secundaria a anticuerpos circulantes. La intensa ansiedad y la paranoia disminuyeron durante el tratamiento, y terminaron resolviéndose en forma completa pocos días después de recibir la última dosis.
Fue dada de alta a un centro de rehabilitación el día 35 de su internación.
En una visita de seguimiento a los 2 meses, la paciente estaba viviendo en su casa con sus padres. Sus amigos y familiares la describieron como “introvertida” y con desinterés por las cosas que antes le producían placer. Se quejaba de cefalea moderada y dormía 15 a 18 horas por día. Se comenzó una terapia con antidepresivos.
A los 6 meses, en otra visita de seguimiento, la paciente había vuelto a conducir y trabajaba 40 horas diarias en el mismo trabajo que tenía antes de su enfermedad.
Su afectividad habían vuelto a lo normal, pero continuaba presentando fatiga, y había aumentado 31,8 kg de peso en 4 meses entre las visitas. No tenía deterioro cognitivo. Los tests neuropsicológicos revelaron memoria intacta pero cierto grado de desatención, dificultad en el cálculo, y lentitud en el procesamiento.



Diagnóstico anatómico:


Encefalitis límbica paraneoplásica mediada por anticuerpos anti-NMDAR asociados a teratoma ovárico


Anti-NMDAR antibody–mediated paraneoplastic limbic encephalitis associated with ovarian teratoma.



Traducción de:
“A 26-Year-Old Woman with Headache and Behavioral Changes”
Thomas D. Sabin, M.D., Jeffrey A. Jednacz, M.D., and Paul N. Staats, M.D.
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
The New England of Medicine
Volume 359:842-853. August 21, 2008. Number 8


Fuente
From the Department of Neurology, Tufts Medical Center (T.D.S.); the Departments of Radiology (J.A.J.) and Pathology (P.N.S.), Massachusetts General Hospital; the Department of Neurology, Tufts University School of Medicine (T.D.S.); and the Departments of Radiology (J.A.J.) and Pathology (P.N.S.), Harvard Medical School — all in Boston.
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Paciente mujer de 43 años con Incidentaloma Suprarrenal.

Paciente de 43 años femenina.

Motivo de Consulta: Dispepsia.

Enfermedad Actual: Paciente oriunda de Azul, que consulta por dispepsia tipo “hipomotility like”, de 3 meses de evolución. No ha tenido otros signos ni síntomas acompañantes. No hubo pérdida ponderal y el apetito está conservado.
No refiere alteraciones del ritmo evacuatorio, fiebre, cambios de coloración de la materia fecal ni de la orina, sudoración nocturna etc.

Examen Físico: Hábito corporal normal. BMI 24. TA 120/80 mmHg, Fcia 87 por minuto. Afebril. Leve distensión abdominal con ruidos hidroaereos normales. Resto normal.

Antecedentes:Tabaquismo severo.
EPOC.
Tiroidectomía por bocio multinodular de gran tamaño, con adenoma folicular y con microcarcinoma en istmo como hallazgo de la anatomía patológica.
Histerectomía después de haber sido sometida a una conización de cuello de útero por SIL de alto grado, con hemorragia severa post operatoria.
Hijos 3 vivos y sanos.

Laboratorio: normal.

Ecografía: masa suprarrenal derecha de aspecto adenomatosa.

Se solicita TAC que se informa: Lesión nodular hipodensa sobre suprarrenal derecha, de aproximadamente 5 x 3 cm, bien delimitada, que presenta baja densidad de contraste EV, con tenue aumento en su densidad post-contraste y lavado posterior, a excepción de imagen nodular sólida de 1 cm sobre su sector anterior que capta contraste francamente.

Se solicitó dosaje de aldosterona plasmática, actividad de renina plasmática, metanefrinas y catecolaminas plasmáticas y urinarias, ácido vanilmandélico en orina de 24 hs. Cortisol plasmático y cortisol libre urinario (CLU) y dehidroepiandrosterona plasmática, todos los cuales estaban en valores normales.

Se propuso una consulta quirúrgica a la paciente quien decidió rechazar la propuesta, por lo que se decide, de común acuerdo, hacer seguimiento de la masa semestralmente con imágenes y dosajes hormonales.
Se repitieron las imágenes a los 6 meses y a los 12 meses no presentando modificaciones en cuanto al tamaño, densidad, ni comportamiento con los medios de contraste endovenosos. La paciente se mantiene asintomática.

Diagnóstico: Incidentaloma Suprarrenal.

Incidentaloma suprarrenal
Los incidentalomas adrenales son masas que se encuentran de manera incidental durante un estudio por imágenes radiográficas del abdomen. Por definición, los pacientes no presentan signos o síntomas de enfermedad suprarrenal para evaluar.

El fácil acceso y la utilización de imágenes radiográficas de alta resolución para la evaluación de síntomas inespecíficos han llevado a incrementar el descubrimiento de los incidentalomas suprarrenales.
Utilizando la TAC, la prevalencia de incidentalomas suprarrenales en la población general es de aproximadamente 3% y aumenta con la edad.

Cuando uno evalúa una masa de ese tipo, las dos principales preocupaciones son:


1) ¿Es una masa benigna o maligna?

2) ¿Esta masa secreta hormonas o es una masa no funcionante?

Causas:

Una importante base de datos de 786 incidentalomas suprarrenales (el Grupo de Estudio Nacional Italiano) confirmó que el hallazgo más común (89%) en la evaluación con pruebas hormonales es una masa no funcionante (adenoma cortical, mielolipoma, quiste, ganglioneuroma, u otros). La evaluación de las masas restantes reveló un síndrome de Cushing subclínico (6,2%), feocromocitoma (3,4%), adenoma secretor de aldosterona (0,89%)


Diagnóstico Diferencial de los Incidentalomas adrenales.
BENIGNOS
No secretantes de hormonas:

• Adenoma no funcionante.
• Lipoma/mielolipoma.
• Quiste.
• Ganglioneuroma.
• Hematoma.
• Infecciones (tuberculosis, micosis)

Secretantes de hormonas:

• Feocromocitoma.
• Adenoma secretante de Aldosterona.
• Síndrome de Cushing subclínico.


MALIGNOS.
• Carcinoma de la corteza suprarrenal.
• Neoplasia metastásica.
• Linfoma.
• Feocromocitoma.


Presentación:

Si bien, por definición, los pacientes con incidentalomas no presentan evidencias clínicas de exceso hormonal, se debe realizar una historia clínica y examen físico detallados en busca de algún signo o síntoma de disfunción hormonal. Se debe realizar un esfuerzo especial para buscar algún signo o síntoma sutil, sugestivo de hiperfunción hormonal específico o de malignidad. El interrogatorio debe incluir la investigación de síndrome de Cushing (aumento de peso, facies de luna llena, panículos adiposos supraclaviculares, piel fina, facilidad para los hematomas, o debilidad muscular proximal), feocromocitoma (hipertensión, paroxismos de dolor, palpitaciones, transpiración, y/o palidez), adenoma secretante de aldosterona(hipertensión o hipokalemia), y enfermedad maligna (pérdida de peso, cáncer no primario de suprarrenal, linfoma, y signos de virilización o síntomas sugestivos de carcinomas de la corteza suprarrenal). Una historia conocida de enfermedades malignas que, con mayor probabilidad, provocan metástasis en la glándula suprarrenal.


Manejo:
Pruebas bioquímicas.
Las pruebas bioquímicas pueden evaluar una posible secreción hormonal por parte de la masa suprarrenal. Los estudios adecuados incluyen:

• Relación de la concentración de aldosterona plasmática/actividad de renina plasmática (CPA/ARP) buscando el exceso de aldosterona.
• Metanefrinas plasmáticas o metanefrinas en orina de 24 hs y/o catecolaminas para descartar feocromocitoma subclínico.
• Prueba de la supresión de 1 mg de dexametasona para descartar un síndrome de Cushing subclínico.
• Nivel de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) para determinar si existen signos o síntomas virilizantes.

Cualquier resultado positivo en estas pruebas exige una rápida evaluación adicional.


Evaluación radiológica.
La probabilidad de que una masa suprarrenal sea maligna se correlaciona directamente con su tamaño. Se ha propuesto como punto de corte un diámetro tumoral con un rango de 3 a 6 cm para llevar a la resección quirúrgica. En un análisis retrospectivo de la Clínica Mayo realizado sobre 342 masas suprarrenales resecadas durante un período de 5 años, se reveló que todos los carcinomas adrenocorticales eran iguales o mayores a 4 cm de diámetro.

En una serie retrospectiva más grande realizada en Italia, el punto de corte era de 4 cm y fue sensible en un 93% para el carcinoma adrenocortical, pero el 76% de las lesiones mayores de 4 cm eran benignas.

Puede ser útil realizar una TAC para establecer si una masa suprarrenal es benigna o maligna.

Una masa suprarrenal homogénea de menos de 4 cm, con bordes lisos y un valor de atenuación menor de 10 unidades Hounsfield sugiere fuertemente una lesión benigna.

Para las lesiones que miden de 4 a 6 cm, los criterios diagnósticos no son tan claros; pero si son inactivos desde el punto de vista hormonal y tienen una apariencia benigna en la TC, estas lesiones pueden ser monitoreadas.

Lesiones de más de 6 cm, independientemente de su apariencia en la TAC, es más probable que sean malignas y se justifica su derivación a cirugía.

Las imágenes de RMN parecen ser tan eficaces como la TAC para distinguir entre masas benignas de malignas, exibiendo los adenomas benignos una señal que cae en la imagen de cambio químico con intensidad similar a las imágenes de T2 intensificadas del hígado. Una vez mas, las lesiones de más de 6 cm de diámetro en la RMN probablemente sean malignas, aunque tengan una apariencia benigna en la RMN, y deben ser derivadas rápidamente a cirugía.


Aspiración con aguja y biopsia de tejido.

En general, en los casos de incidentaloma suprarrenal, son suficientes la realización de una historia clínica detallada, examen físico, pruebas bioquímicas y evaluación radiológica, para tomar una decisión clínica. La biopsia de la masa suprarrenal, generalmente no se aconseja, y raramente es útil. La excepción principal es un paciente con un tumor maligno primario extrasuprarrenal conocido. En este caso, la biopsia puede ayudar a distinguir entre recurrencia y metástasis de un cáncer, de un adenoma benigno. Sin embargo, la biopsia solo debe realizarse si se ha descartado un feocromocitoma por pruebas bioquímicas, ya que la biopsia de un feocromocitoma puede precipitar una emergencia hipertensiva.


Tratamiento.
Luego de la evaluación completa a nivel clínico, bioquímico, y radiológico, ya descrita, cualquier masa que sugiera enfermedad maligna adrenocortical primaria por tamaño o por características radiológicas, justifica la remoción qurúrgica, en la medida que el paciente sea un buen candidato para la cirugía. Sin embargo, si la evaluación sugiere que la masa es una metástasis o un cáncer no suprarrenal primario, como un linfoma en general no se requiere la remoción quirúrgica, sino en cambio, el tratamiento del cáncer primario. Es improbable que la función suprarrenal se vea alterada por la invasión tumoral, debido a que habría que suprimir más del 70% a 80% de la función glandular para plantear algún riesgo de crisis suprarrenal.
También se deben considerar para la remoción quirúrgica los incidentalomas suprarrenales secretantes que se encontró que eran feocromocitomas o adenomas secretantes de aldosterona, sobre la base del criterio de sus diagnósticos respectivos. La resección de un feocromocitoma requiere un bloqueo alfa adrenérgico preoperatorio y expansión de volumen con solución salina IV o sal por vía oral. Sin embargo, el tratamiento quirúrgico para el síndrome de Cushing subclínico sigue siendo controvertido.

Antes de realizar la escisión quirúrgica de una masa suprarrenal, es importante determinar si existe una secreción excesiva de cortisol. El diagnóstico de una masa suprarrenal con hipersecreción hormonal y un carcinoma adrenocortical no son mutuamente excluyentes. Es común que los carcinomas adrenocorticales liberen cortisol en exceso. Si existe alguna sospecha de secreción excesiva de cortisol se debe tener presente la posibilidad de que se produzca una crisis suprarrenal durante o depués de la cirugía. Se ha informado varias veces en la literatura que incluso una hipersecreción leve de cortisol de una glándula, puede atrofiar la suprarrenal contralateral. Cuando se remueve una glándula suprarrenal hiperfuncionante, la glándula atrofiada puede no ser capaz de compensar las necesidades de una recuperación posquirúrgica. Estos pacientes deben ser cubiertos con dosis de esteroides para situaciones de stress durante la cirugía y realizar una prueba de estimulación con corticotrofina luego de la cirugía para diagnosticar cualquier insuficiencia suprarrenal resultante. Los pacientes cuyas pruebas posoperatorias fracasan, pueden requerir reemplazo con esteroides por meses antes de la recuperación de su eje hiptotálamo-hipófiso-suprarrenal. Por lo tanto incluso si el tamaño de la masa justifica su remoción, el paciente debe ser sometido a un examen bioquímico completo para descartar un síndrome de Cushing subclínico o un feocromocitoma.


Seguimiento.
Si la historia clínica, el examen físico y las evaluaciones hormonales y radiológicas no sugieren un carcinoma suprarrenal primario ni un adenoma hipersecretante , entonces, es razonable concluir que el incidentaloma es benigno, pero se requiere hacer un seguimiento.
Sigue siendo controvertido el esquema de seguimiento por medio de imágenes radiológicas repetidas y dosajes bioquímicos. La mayoría de estos esquemas recomiendan repetir imágenes a los 3 meses y nuevamente durante el año siguiente. Un incremento significativo en el tamaño de la masa (por ejemplo más de 1 cm) suscita la posibilidad de un tumor maligno y esto lleva a decidir cirugía. Los pacientes también deben ser evaluados en forma anual con una historia clínica completa y un examen físico para estimar el desarrollo de signos francos de hipersecreción o malignidad. Muchos médicos continúan siguiendo los incidentalomas suprarrenales con imágenes radiológicas cada pocos años. Como los datos que respaldan esta práctica son limitados, su utilidad sigue siendo controvertida.


Fuente
Incidentaloma Suprarrenal.
Shaili K Felton.

The Washington Manual.
Subspecialty Consult Series.
Segunda Edición
Washington University in St. Louis.
School of Medicine.

Un apropiado grado de certeza diagnóstica.

Un hombre de 47 años previamente sano se presentó al departamento de emergencias después de un episodio súbito de tos, dificultad respiratoria y opresión precordial mientras subía escaleras.

El primer pensamiento que se me ocurre es que este hombre puede tener isquemia miocárdica. La opresión precordial es especialmente sugestiva de un episodio isquémico. La dificultad respiratoria y la tos, no son manifestaciones comunes de infarto agudo de miocardio, aunque pueden serlo. Otra posibilidad diagnóstica es la súbita instalación de arritmia cardíaca. La fibrilación auricular con una rápida respuesta ventricular, o una taquicardia ventricular puede llevar a síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva, particularmente si hay alguna enfermedad cardíaca de base. Otra posibilidad es el embolismo pulmonar. La dificultad respiratoria es un importante síntoma de embolia pulmonar, y la opresión torácica puede resultar de isquemia ventricular derecha. Otra posibilidad podría ser la miocarditis aguda, la pericarditis aguda, y la disección aórtica.

El paciente reportó dos episodios similares en el último mes. Uno ocurrió mientras estaba barriendo hojas, y el otro mientras estaba limpiando su habitación. En cada episodio sus síntomas se resolvieron lentamente en un período de horas sin ningún tratamiento además de reposo. Entre los episodios él se sentía perfectamente bien y no había disminuido su capacidad para el ejercicio.
Él había fumado un paquete de cigarrillos por día durante 20 años, pero no había fumado en los últimos 5 años. Su único antecedente era una hernia de disco lumbar que había requerido cirugía. No tomaba ninguna medicación y no tenía alergias conocidas. Su padre había fallecido a los 63 años de infarto de miocardio.

Los dos episodios similares en el último mes ocurrieron durante la actividad, aunque el paciente era capaz de realizar ejercicio sin dificultad entre los episodios. Este patrón, puede ser compatible con una placa inestable en una de sus arterias coronarias. Tal historia clínica no es rara en algunos pacientes antes de padecer un infarto agudo de miocardio. Ellos pueden tener episodios episodios discretos de dolor torácico que están relacionados probablemente con la inestabilidad de la placa, con o sin espasmo coronario. Esos hallazgos son opuestos a los síntomas ocasionados por una placa fija. En este último caso, los pacientes pueden tener angina reproducible durante el ejercicio. Yo pienso que una arritmia es una posibilidad, pero un episodio isquémico agudo es más probable. Si en cambio hago el intento de pensar en una etiología inusual, sugeriría un diagnóstico de mixoma auricular, produciendo obstrucción intermitente en la válvula mitral. Pero mi procupación primaria sigue siendo un síndrome isquémico agudo causado por una placa instable en una arteria coronaria.

En el examen en el departamento de emergencia, el paciente impresionaba sano, y en buen estado de entrenamiento físico, pero presentaba un cuadro de dificultad respiratoria aguda. Su presión arterial era de 120/80 mmHg, su pulso era de 90 por minuto, y su frecuencia respiratoria de 20 por minuto. Su temperatura era de 36,8 ºC. Sus venas yugulares estaban normales. El examen cardíaco no mostró soplos, frotes ni galope. El examen del tórax reveló sibilancias y roncus bilaterales. El resto del examen era normal.

El hallazgo más importante son las sibilancias, sugiriendo broncoespasmo agudo. Un embolismo pulmonar agudo puede causar broncoespasmo difuso. Un embolismo masivo puede causar broncoespasmo difuso, pero sería inusual para un paciente en esas condiciones con una frecuencia respiratoria de 20 por minuto y sin ingurgitación yugular. No se hace mención a la acentuación del componente pulmonar del segundo ruido cardíaco. Las sibilancias también pueden acompañar a un episodio isquémico agudo. El paciente pudo haber tenido un episodio isquémico agudo que lo condujo a congestión pulmonar durante la isquemia. Quisiera ver un electrocardiograma.

Los tests de laboratorio en la sala de emergencias mostraron lo siguiente: hematocrito 45%; glóbulos blancos 13.500/mm3, con 82% de polimorfonucleares , 11% de linfocitos, 5% de monocitos, y 2% de eosinófilos; electrolitos, urea creatinina y glucemia normales. Los gases en sangre mientras respiraba aire ambiente revelaron presión parcial de oxígeno de 52 mmHg y una presión parcial de dióxido de carbono de 35 mmHg, un pH de7,44. El electrocardiograma mostró un ritmo sinusal, un eje normal, y cambios menores inespecíficos del segmento ST y de la onda T. Una Rx de tórax mostró un corazón de tamaño normal con campos pulmonares claros, excepto por granulomas viejos cicatrizados; no había evidencias de fallo cardíaco congestivo.

El electrocardiograma hace que sea menos probable que el paciente tenga un episodio isquémico agudo. La Rx de tórax no sugiere congestión o edema de pulmón. Con los otros hallazgos negativos la pO2 baja me hace pensar más en que el paciente haya tenido una embolia pulmonar. Yo solicitaría un centelleograma de ventilación-perfusión, que me ayudaría en el diagnóstico de embolismo pulmonar, ya que el paciente no parece tener ninguna enfermedad pulmonar ni cardíaca de base.

En la sala de emergencia, el paciente fue tratado con broncodilatadores inhalados y todos sus síntomas mejoraron. Fue dado de alta con prescripción de albuterol inhalado, beclometasona inhalada y un curso de trimetoprima sulfametoxazol. Se le dió un turno por consultorio externo de neumonología.




El paciente fue tratado por asma y bronquitis, aunque no creo que tuviera una infección que ameritara el uso de antibióticos. Es posible que todos estos hallazgos sean consistentes con el diagnóstico sólo de asma, pero es inusual que un paciente comience con su primer episodio de asma a los 47 años de edad. Además me llama la atención la severidad de los ataques para ser ocasionados solo por asma. Yo aún estoy preocupado por la probabilidad de embolia de pulmón.

Un mes más tarde el paciente volvió a consultorio externo de neumonología después de haber completado 10 días de trimetoprima sulfametoxazol. Él había usado regularmente los aerosoles por una a dos semanas y después los había usado solo intermitentemente, y no había presentado recurrencia de sus síntomas. Sus pulmones estaban claros. Los estudios de función pulmonar revelaron un volumen espiratorio forzado en 1 segundo de 3,9 litros, 103% del valor esperado, y una capacidad vital forzada de 5,25 litros, 111% del valor esperado. Los consultantes en neumonología no estuvieron satisfechos con el diagnóstico de asma y recomendaron un centelleograma de ventilación pulmonar, y ordenaron otros tests de función pulmonar.

El consultante neumonólogo hizo exactamente lo que yo hubiera hecho. Yo hubiera ordenado medir los gases en sangre en reposo y en ejercicio. Y lo único que yo hubiese hecho diferente es realizar el centelleograma de ventilación perfusión en el episodio inicial. Por otro lado, el paciente se siente bien ahora y los resultados de los estudios funcionales lucen bien ahora. Este mejoramiento es consistente con el diagnóstico de asma, pero el neumonólogo debe haber estado sorprendido por la presenatción inicial como yo lo estuve.

El centelleograma de pulmón fue normal. Los tests adicionales mostraron una declinación de 10% en el volumen espiratorio forzado en 1 segundo comparado con el estudio previo; la situación fue revertida con broncodilatadores. El paciente realizó una prueba de esfuerzo de 12 ½ minutos de acuerdo al protocolo de Bruce. Su frecuencia cardíaca subió de 91 a 187 por minuto: su presión sanguínea de 120/80 a 180/80 mmHg; y él sintió cansancio pero no opresión precordial ni disnea. Mientras realizaba ejercicio, en el pico de su capacidad tuvo cambios electrocardiográficos mostrados en la Figura 1. Esos cambios se resolvieron en 7 minutos en la fase de recuperación. Él comenzó con metoprolol 25 mg dos veces por día y se le dió un turno para cateterismo cardíaco.

Figura 1. Electrocardiograma obtenido mientras el paciente se ejercitaba y alcanzaba su capacidad máxima durante el test con el protocolo standard de Bruce.



Cuál es el diagnóstico?

El centelleograma de pulmón normal hace que la enfermedad embólica sea mucho menos probable. Pero los síntomas agudos ocurrieron 1 mes atrás, por lo que el método seguramente tiene menos sensibilidad ahora que lo que hubiese sido en el momento del episodio agudo. El electrocardiograma de esfuerzo parece anormal. Muestra una depresión del segmento ST pero también tiene un muy agudo descenso del PR , así que el punto J no está deprimido como parece. No estoy convencido que este sea un test verdadero positivo. El paciente fue capaz de hacer 12 ½ minutos de ejercicio a una frecuencia cardíaca de 180 por minuto, lo cual no es sugestivo de mucho miocardio en riesgo, aún si el test fuese un verdadero positivo.
Es también interesante que el paciente no tuviera broncoespasmo durante este test, que podría haberlo sido en caso de asma por ejercicio. Yo no creo que hubiese prescripto metoprolol. Aún aunque sea un betabloqueante parcialmente cardioselectivo, yo no lo usaría si es que estoy preocupado por la posibilidad de asma. Si yo hubiese tenido que optar por alguna droga antiisquémica hubiera elegido bloqueantes cálcicos en este paciente. Antes de embarcarme en un cateterismo cardíaco yo hubiera repetido el test de ejercicio con radionúclidos para ver de manera más objetiva la presencia de isquemia.


Antes del cateterismo cardíaco, el paciente realizó otro test de ejercicio con talio. La capacidad de ejercicio fue idéntica al estudio anterior, con los mismos cambios electrocardiográficos y sin síntomas. El scan con talio mostró un leve defecto de perfusión septal reversible y un defecto de perfusión parcialmente reversible en la cara inferior. La repetición de la medida de gase en sangre mientras el paciente respiraba aire ambiente mostró una presión parcial de oxígeno de 104 mmHg, una presión parcial de dióxido de carbono de 33 mmHg y un pH de 7,41.


Aún aunque puede haber defectos leves en el estudio con talio, dado el ejercicio de tanta intensidad realizado, yo creo que simplemente lo trataría con bloqueantes de los canales del calcio, sin realizar una coronariografía por ahora. También le daría aspirina, evaluaría su riesgo coronario, y lo seguiría de cerca. Yo no pienso que tenga evidencias de riesgo suficiente de isquemia miocárdica como para justificar un cateterismo.
Es también posible que no tenga enfermedad coronaria, pero aún así tendría en cuenta otros factores como por ejemplo cuál es su ocupación. Si por ejemplo el paciente fuera piloto de avión, le indicaría un cateterismo. Por otro lado, yo creo que de no existir ese dato, lo trataría medicamente, y lo observaría de cerca.


Se llevó a cabo un cateterismo 2 meses después del comienzo de sus síntomas. El paciente había estado asintomático en el interin pero había restringido su actividad.


Estadísticamente, yo diría que lo más probable que este hombre tenga estrechado al menos una arteria coronaria. Las imágenes del talio aumentan la probabilidad de presentar lesiones en dos arterias, pero no me sorprendería que tenga coronarias normales o lesiones mínimas.

El cateterismo cardíaco reveló valores hemodinámicos normales y arterias coronarias normales. El paciente fue dado de alta y se le aconsejó continuar con broncodilatadores inhalados.
El diagnóstico final fue asma.


Comentario:


El primer médico que vió a este paciente, el clínico de la sala de emergencias, hizo el diagnóstico de asma, no ordenó otros estudios diagnósticos y se embarcó en un tratamiento con broncodilatadores que parecieron ser beneficiosos. Se envió al paciente a un consultor de neumonología. A continuación, siguieron una serie de tests no invasivos e invasivos, para finalmente arribar al diagnóstico original.

Ni el consultor pulmonar, ni el médico que discutió el caso (un experimentado clínico/cardiólogo) estuvieron satisfechos con el diagnóstico de asma y ambos persiguieron otras posibilidades diagnósticas. No sorprendentemente el médico clínico/cardiólogo que analizó el caso enfocó el cuadro como una causa posiblemente cardíaca de los síntomas del paciente; esto refleja la propensión de los expertos para elegir entre posibilidades diagnósticas que le son más familiares. Cuando no observaron cambios electrocardiográficos diagnósticos, ni evidencia clara de fallo cardíaco congestivo, y a su vez observó evidencias objetivas de broncoespasmo e hipoxemia, cambió el foco de su pensamiento hacia la posibilidad de embolismo pulmonar. Y esta preocupación persistió aún después de tener los resultados de todos los datos.
El consultante neumonólogo estaba también preocupado por probable embolismo pulmonar, pero aún más por cardiopatía isquémica. Él le dió mucha importancia al test de ejercicio y solicitó directamente un cateterismo. El médico que discutió el caso estaba más preocupado en cambio por la posibilidad de un test de ejercicio falso positivo, debido a que los cambios electrocardiográficos que ocurren en ausencia de síntomas, y solo a altas cargas tienen baja especificidad y muy probablemente sean falsos positivos. La especificidad del electrocardiograma sólo, en un test de ejercicio es aproximadamente 75%. (1) En esta situación, el médico que discutió y aquellos que atendieron al paciente decidieron que estaba indicado un segundo test con radionúclidos. El agregado de un test de ejercicio con radionúclidos tal como talio, aumenta la especificidad del test a aproximadamente 85% (2) pero no elimina la posibilidad de falsos positivos.

El médico que analizó el caso aceptó que el test con talio podría ser un falso positivo, aunque estuvo de acuerdo en realizar un tratamiento antiisquémico sin más estudios. El razonó que si aunque el paciente tuviese enfermedad coronaria, su excelente tolerancia al ejercicio intenso, harían muy improbable que tenga lesiones críticas que pongan en riesgo su vida.


Dos ensayos diferentes de tratamiento fueron propuestos en diferentes puntos de la evaluación, y ambos precedidos por tests diagnósticos invasivos. El primer tratamiento, fue prescripto por el médico de la sala de emergencias, y fue una terapéutica antiasmática. Por supuesto, si el paciente hubiese tenido enfermedad cardíaca isquémica o embolia de pulmón se hubiese estado perdiendo tiempo. El segundo ensayo terapéutico fue un tratamiento antiisquémico para enfermedad cardíaca. Este último approach no es gratuito, y conlleva riesgo, que es el producido por los probables efectos colaterales de la administración de medicamentos innecesarios. Además, la administración empírica de este tratamiento también está asociado al riesgo de estar ignorando otra enfermedad que eventualmente puede poner en riesgo la vida, llamada asma.

Porqué tanto el consultante neumonólogo y el médico que analizó el caso estuvieron reacios a aceptar el diagnóstico de asma? Una razón quizás, fue la edad del paciente. El clínico dijo que era “inusual” que aparezca un primer episodio a los 47 años. De hecho, la incidencia del primer episodio de asma es más común en años más tempranos de la vida, y aproximadamente la mitad de todos los casos de asma son diagnosticados dentro de los primeros 10 años de vida.
Pero aproximadamente 15% son diagnosticados después de los 40 años. (3) Dado que la incidencia es constante a lo largo de toda la vida (0,2 a 0,5% por año), (4) el asma debe ser parte del diagnóstico diferencial de cualquier nuevo episodio de dificultad respiratoria en un adulto.

La presentación de este paciente fue ciertamente consistente con el diagnóstico de asma. Él había tenido antecedentes de sibilancias relacionadas con el ejercicio, y en dos oportunidades, después de exposición a polvillo. En el episodio de presentación, él tuvo sibilancias difusas con una Rx de tórax normal, y con gases en sangre que mostraban hipoxemia con hipocapnia. Sus subsecuentes tests funcionales pulmonares mostraron defectos obstructivos reversibles. La más importante información diagnóstica proviene del ensayo terapéutico de prueba. Un mes después de comenzado el tratamiento antiasmático, el paciente estaba libre de síntomas. Aún así, ambos expertos estaban reacios a aceptar el diagnóstico de asma, debido a que,según su interpretación, el costo de una incertidumbre diagnóstica podría ser muy alto.


En la cotidiana rutina de tomar decisiones en Medicina Interna, la opción de embarcarse en un ensayo terapéutico sin hacer más estudios diagnósticos, debe ser medida cuidadosamente por el médico; hay que considerar en esos casos: 1) el grado de precisión diagnóstica para una determinada sospecha clínica; 2) la efectividad y los efectos adversos de la terapia; 3) la sensibilidad, especificidad, y el riesgo de otros tests diagnósticos alternativos; y 4) las consecuencias y riesgos de retrasar un diagnóstico, si el paciente tuviera una enfermedad distinta a la que está siendo tratada. (5,6)

En este caso, el médico de la sala de emergencias, asignó alta probabilidad al diagnóstico de asma, en base a la historia clínica, los antecedentes y los hallazgos en la presentación. Él determinó que si el diagnóstico correcto fuera asma, existía un tratamiento de bajo riesgo disponible. (7) El consultante neumonólogo y el médico que analizó el caso asignaron menor probabilidad al asma, y se preocuparon por otros diagnósticos alternativos.

Las discusiones en un medio hospitalario, en revistas de sala, y en ateneos clínicos, se enfatizan las graves consecuencias de un diagnóstico erróneo; el miedo al error diagnóstico puede crear un sesgo que hace que los clínicos sean reacios a parar de estudiar al paciente para comenzar un tratamiento de prueba empírico. A menudo en esos ámbitos se escuchan frases como: “ podría tener un infarto y perder toda su cara anterior”, o “podría presentar un nuevo episodio embólico pulmonar, y este podría ser el último” El énfasis en las consecuencias nefastas, exagera sutilmente el miedo a que el diagnóstico que se está considerando sea erróneo.
Si el miedo a las consecuencias nefastas de tratamiento condujeron el razonamiento de estos dos médicos no lo sabemos, y solo podemos adivinarlo.
Por supuesto, la preocupación de ambos no era infundada. Este hombre de 47 años, antiguo fumador, con una historia familiar de enfermedad coronaria, podría haber tenido enfermedad coronaria. Una vez hecho el cateterismo coronario, tanto el paciente como los médicos saben ahora que esa enfermedad no existe. Es también posible que el paciente se beneficie de este dato, que le permitirá realizar una vida normal sin temor a padecer algún trastorno no diagnosticado. Sin embargo, es también posible que esta seguridad podría haberse alcanzado sin la necesidad de tantos tests diagnósticos, y podría haber sido reemplazada por la convicción y las palabras de su médico, asegurándole que no tenía ningún problema serio, y que todo lo que necesita era un tratamiento antiasmático.
En el término de 2 meses desde que comenzaron sus síntomas, este hombre fue sometido a un scan de ventilación/perfusión, dos estudios funcionales respiratorios, dos tests de esfuerzo (uno con radionúclidos), y finalmente a un cateterismo cardíaco. Como resultado de todos estos estudios parece que el paciente tenía solamante asma.
Quién tenía razón aquí. El médico de emergencias que hizo un diagnóstico tentativo de asma y lo trató para ello? O los expertos que testearon al paciente hasta descartar enfermedad coronaria? Esta es una de las preguntas de más difícil respuesta en la medicina moderna. Retrospectivamente parece fácil: el primer médico que lo vió en emergencias “ganó el premio”. Pero sin el “retrospectoscopio”, la decisión no parece simple. Dos expertos consideraron que el riesgo de la incertidumbre era demasiado alto, y ordenaron más y más tests hasta que esa incertidumbre se desvaneció. Muchos de los costos en salud son generados por esta clase de razonamientos, y aún en retrospectiva, es difícil saber quién tiene la razón, y “hasta cuanto se debe pagar” el precio de la certeza diagnóstica.

Traducción de:
“The Appropriate Degree of Diagnostic Certainty”
George E. Thibault
Clinical problem-solving
Volumen 331: 1216-1220. Noviembre 3, 1994. Nº 18.

"The New England of Medicine"


Fuente
From the Veterans Affairs Medical Center, 1400 VFW Pky., West Roxbury, MA 02132, where reprint requests should be addressed to Dr. Thibault.
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Mujer de 58 años con fiebre y confusión.

Una mujer de 52 años fue admitida al hospital al finalizar el verano, por un cuadro de fiebre y confusión. La paciente había estado bien hasta 9 días antes, cuando les dijo a sus familiares que no se sentía muy bien.
Durante los siguientes 4 días, desarrolló fatiga, letargia, dolor en la región de la mastoides, hormigueos en la lengua, mialgias en piernas y cefalea.
Cinco días antes de su internación, consultó con su médico de atención primaria; los resultados de los tests de laboratorio se le dijo que estaban normales. Se solicitó una TAC de mastoides.
Dos días antes de la internación, la paciente volvió del trabajo a su casa sintiéndose “agotada” y se acostó directamente. A la mañana siguiente impresionaba apática y no se levantó; su marido notó que su piel estaba caliente y le controló su temperatura que era de 39,7ºC. Le administró acetaminofeno. Más tarde ese día, un vecino notó que la paciente estaba confusa. Se llamó al servicio de emergencias, y se la transportó a otro hospital en ambulancia.
En el departamento de emergencia, la paciente estaba letárgica y desorientada, con respuestas lentas e inapropiadas a las preguntas. Su temperatura era de 37,4ºC, y el pulso de 112 por minuto; las respiraciones de 28 por minuto, y la saturación de oxígeno de 95% mientras la paciente respiraba aire ambiente. Sus pupilas eran iguales y reactivas a la luz y a la acomodación. Las mucosas estaban secas y rosadas. No había rigidez de nuca. Movía los cuatro miembros; los reflejos y la marcha no fueron explorados. El resto del examen físico fue normal. Un electrocardiograma mostró taquicardia sinusal. Los tests de función renal y hepática fueron normales. Los resultados del resto de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.











Tabla 1. Datos de laboratorio.
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Se obtuvieron muestras de sangre para hemocultivos. Una Rx de tórax reveló una pequeña atelectasia en el pulmón derecho, y una TAC de cráneo sin contraste mostró senos paranasles con densidad normal., no había evidencias de sangrado, efecto de masa, o lesiones focales. Una punción lumbar fue llevada a cabo; los resultados del análisis del líquido cefalorraquídeo se muestra en la Tabla 2.






Tabla 2. Análisis del líquido cefalorraquídeo.

Se enviaron muestras de LCR para cultivos virales y bacterianos, PCR para virus de herpes simplex, virus del Oeste del Nilo, y tests para anticuerpos contra Borrelia burgdorferi, virus del Oeste del Nilo, y virus de la encefalitis equina.

En el reexamen realizado por un especialista en enfermedades infecciosas, existía cierta rigidez de nuca, y había dolor a la flexión del cuello.
Se comenzó con ceftriaxona (2 grs), vancomicina (1 gr), aciclovir (750 mg), y dexametasona (12 mg) fueron administrados en forma intravenosa.
Aproximadamente 3 ½ horas después de el arribo de la paciente al hospital, presentó una convulsión tónico-clónica generalizada de 20 segundos de duración. La temperatura era de 39,4ºC rectal. Se administró fosfenitoina (1g) y lorazepan (2 mg) por vía intravenosa y acetaminofeno (1000 mg) por vía rectal. Después de la convulsión, la paciente aumentó su somnolencia, y dejó de responder a los estímulos dolorosos. La tráquea fue intubada para asegurars permeabilidad de la vía aérea. Aproximadamente 5 horas después del arribo al primer hospital, fue transferida a este hospital (Hospital General de Massachusetts).

A su arribo, se obtuvo una nueva historia clínica de su esposo y otros familiares. Ella había estado bien y trabajaba en una oficina. Estaba casada, no tenía hijos, y vivía con su esposo en un área rural, boscosa con moderada cantidad de zonas pantanosas en el sudeste de Massachusetts. No había viajado fuera del estado en los últimos 5 años. No tenía alergias ni exposición reciente a tuberculosis o a personas enfermas. No tenía mascotas, ni había estado expuesta a garrapatas, roedores, o pájaros. En el pasado había comido queso no pasteurizado; tomaba alcohol socialmente pero no fumaba ni usaba drogas ilícitas. Nadaba en una piscina clorada, hacía actividades al aire libre y había sido picada por mosquitos. Sieta días antes de la admisión, su comunidad había sido fumigada en forma aérea porque se había identificado mosquitos portadores de el virus de la encefalitis equina del este. Sus padres habían fallecido; ella tenía una hermana que estaba bien.
Al examen, la paciente estaba sedada y la tráquea estaba intubada. La temperatura era de 37,7ºC, la TA de 113/57 mmHg, y el pulso de 100 por minuto. Las pupilas tenían 2 mm de diámetro, los pulmones se auscultaban claros. Había dos pápulas que parecían ser picaduras de insectos en el maléolo externo derecho y en la región del calcáneo izquierdo. El resto del examen físico no presentaba cambios.
Un screening de suero y de orina fue negativo para la investigación de toxinas; otros tests de laboratorios se muestran en la Tabla 1. Un análisis de orina mostró glucosa (2+) y el resto era normal. Se enviaron muestras de sangre y orina para cultivos. Una Rx de tórax mostró el tubo endotraqueal con la punta a nivel de la carina; había escaso volumen pulmonar con atelectasia subsegmentaria bibasal; existía un tubo nasogástrico en el estómago.
La paciente intentaba intermitentemente sentarse, por lo que se administró propofol para sedación. Fue admitida a la unidad de cuidados intensivos.
Se enviaron al Massachusetts State Laboratory Institute, muestras de sangre en busca de evidencias de infección por encefalitis equina del este y virus del Oeste del Nilo. Se continuó con vancomicina, ceftriaxona ampicilina, aciclovir, dexametasona, y difenilhidantoina; se comenzó a corregir su hiperglucemia con dosis ajustadas de insulina; se aplicó dalteparina y esomeprazol. Se comenzó a administrar esomeprazol, acetaminofeno según temperatura, y gluconato de calcio intravenoso.
Durante el primer día de hospital, la temperatura máxima fue de 38,7ºC. Las pupilas eran de 1 mm de diámetro y mínimamente reactivas a la luz; no había rigidez de nuca. Había reflejos osteotendinosos 2+ en los brazos; otros reflejos estaban ausentes, y la respuestas plantares eran en flexión (no Babinski), el resto del examen era normal. Cuando se retiró el propofol intermitentemente, la paciente movía los cuatro miembros y estaba excitada. Se llevó a cabo otra punción lumbar cuyos resultados se ven en la tabla 2.
El segundo día de internación, un monitoreo electroencefalográfico continuo reveló actividad epileptiforme que se resolvió después de que propofol fuese discontinuado, por lo que se dió un bolo de lorazepan y difenilhidantoina, seguidos por leviracetam.
Una RMN de cerebro, llevada a cabo sin administración de contraste, mostró áreas de hiperintensidad en las imágenes con FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery), con leve efecto de masa en ambos hemisferios cerebelosos, tálamo izquierdo, ínsula izquierda y ganglios basales izquierdos. La mayoría de las lesiones tenían difusión normal a disminuida. No había evidencias de hemorragia intracraneal. Se le realizaron hisopados de fauces y de recto para cultivos virales.
El examen mostrópostura extensora de los brazos, retirada de las piernas ante estímulos dolorosos, reflejos vivos, y clonus de 8 a 12 movimientos en pies. Apareció Babinski bilateral.
Una infusión de insulina fue iniciada, y se discontinuó el uso de soluciones hipotónicas por vía intravenosa. La temperatura aumentó a 39,2ºC, aplicándosele sábanas frias para su control.
En el tercer día de internación, había postura extensora en los cuatro miembros, reflejos corneanos disminuidos, y los tests calóricos de oido izquierdo revelaron mínimos movimientos horizontales de los ojos.
Los resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
Se comenzó a infundir solución salina hipertónica y manitol, y se insertó un catéter para control de presión intracraneana. Otra RMN no mostró cambios. La temperatura máxima fue de 39,9ºC.
El cuarto día de internación se recibió el resultado de un test diagnóstico.


Diagnóstico diferencial

Una RMN de cerebro obtenida sin la administración de sustancia de contraste muestra hiperintensidad en las imágenes de FLAIR en corteza temporal, frontal, parietal, y occipital, y áreas de sustancia blanca subcorticales (mayor del lado izquierdo que derecho), en ambos hemisferios cerebelosos, y en el tálamo izquierdo, ínsula izquierda y ganglios basales izquierdos (Figura 1).

Figura 1. RMN de cerebro.

En imágenes en FLAIR (Fluid-attenuated inversion recovery) se ve hiperintensidad con leve inflamación en el cerebelo bilateralmente (Panel A flechas), lóbulo temporal izquierdo (Panel B flecha) y lóbulos frontal y parietal izquierdos así como el núcleo caudado izquierdo (Panel D flechas)

La mayoría de las lesiones tienen leve efecto de masa y difusión normal a disminuida.
El diagnóstico diferencial de las anormalidades difusas en núcleos grises profundos y áreas corticales y subcorticales con leve efecto de masa incluye las encefalitis virales, la injuria hipóxica isquémica subaguda, glioma multifocal infiltrante, y encefalitis límbica paraneoplásica

Dr. Hirsch: La mayoría de las personas en tiempo de verano en Massachusetts piensan en la playa, navegar, y nadar. Nosotros, los médicos, en cambio, pensamos en enfermedades infecciosas por virus transmitidos por artrópodos (arbovirus). Cuando una enfermedad febril caracterizada por cefalea, rigidez de nuca, confusión, y letargia que progresa al coma, en una mujer de 52 años previamente sana de una zona rural boscosa cerca de áreas pantanosas en el sudeste de Massachusetts, pensamos en primer término en encefalitis por arbovirus.
Aunque los hallazgos clínicos sugieren fuertemente encefalitis viral, inicialmente, es importante considerar un amplio espectro de diagnósticos diferenciales, para descartar situaciones tratables que puedan poner en riesgo la vida del paciente.
Causas no infecciosas tales como stroke, o tumores cerebrales, deben ser consideradas en todo paciente con disfunción neurológica progresiva, pero los hallazgos del líquido cefalorraquídeo de esta paciente, junto con los resultados de su electroencefalograma hacen estos diagnósticos altamente improbables.

Es lejos, mucho más probable que una infección aguda del sistema nervioso central haya sido la causa de la enfermedad de esta paciente. Aunque los factores epidemiológicos y clínicos nos fuerzan a pensar en encefalitis virales, debemos primero hacer un repaso de las infecciones tratables del sistema nervioso central.

Infecciones bacterianas.

La meningitis bacteriana aguda debe siempre ser descartada cuando una enfermedad febril presente cefalea, rigidez de nuca, y síntomas y signos neurológicos rápidamente progresivos. En este caso, es apropiado comenzar rápidamente con antibióticos de amplio espectro (como se hizo en esta paciente) con antibióticos que brinden cobertura para patógenos tales como Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, y Listeria monocytogenes. Sin embargo, en el análisis del líquido cefalorraquídeo, nivel de glucosa relativamente normal, linfocitosis relativa, una coloración de Gram que fue negativa, y cultivos negativos (por lo menos durante los primeros 3 días de internación) hacen a este diagnóstico improbable.

Puede ser este síndrome, manifestación temprana de enfermedad de Lyme en sistema nervioso central? La infección por B burgdorferi es común en la zona rural de Massachusetts durante el verano, y aunque la paciente no tuvo exposición conocida a picaduras de garrapatas, tal exposición a menudo puede pasar desapercibida. Aunque tales casos son raros, los síntomas y signos neurológicos pueden ser la primera manifestación de enfermedad de Lyme, y los clásicos hallazgos de eritema migrans y artritis pueden estar ausentes. La principal manifestación neurológica de la enfermedad de Lyme temprana es la meningitis, la neuropatía craneal, y la radiculoneuropatía. (1,2) Una encefalitis fulminante como la observada en esta paciente sería inusual para enfermedad de Lyme temprana. Aún así, y como la neuroborreliosis es una enfermedad potencialmente tratable, el test en LCR para DNA de B burgdorferi o los anticuerpos están indicados solicitarlos.

Otras varias infecciones bacterianas, incluyendo sífilis, leptospirosis, y tuberculosis, así como infecciones fúngicas, no parecen probables dado el ritmo, y la agudeza de la enfermedad, los hallazgos del LCR y las manifestaciones neuroradiológicas. Los focos de infección parameningea, incluyendo abscesos de cerebro, parecen también improbables de acuerdo a la naturaleza difusa de las manifestaciones radiológicas.

Infecciones virales:

La infección por enterovirus puede complicarse con manifestaciones en sistema nervioso central durante el verano. Sin embargo, la manifestación neurológica más frecuente de los enterovirus es la meningitis aséptica autolimitada, y la encefalitis es inusual. Otras infecciones virales, incluyendo parotiditis, HIV, y coriomeningitis linfocitaria, pueden causar encefalitis, pero no hay evidencia clínica ni epidemiológica de ninguna de esas infecciones en esta paciente.
Habiendo eliminado varias causas potenciales de enfermedad en esta mujer, me concentraré en los diagnósticos que parecen ser los más probables: virus del herpes simplex (HSV), virus del Este del Nilo y encefalitis equina del este.

Virus del Herpes Simplex

La encefalitis por HSV es la más frecuentemente reconocida encefalitis esporádica en los Estados Unidos, y se han hecho muchos progresos en el desarrollo tanto de técnicas para detección temprana como tratamientos más efectivos. (3,4) En este caso fue apropiado comenzar con aciclovir mientras se esperaban los resultados de los tests diagnósticos. Sin embargo, las neuroimágenes y el electroencefalograma usualmente comprometen el lóbulo temporal en este trastorno, y las lesiones raramente son vistas en los ganglios basales y en cerebelo. (4) Más importante, la amplificación con ácidos nucleicos para HSV tipo 1 y 2 en el líquido cefalorraquídeo, una técnica altamente sensible y altamente específica, (3) fue negativa, haciendo este diagnóstico altamente improbable.

Arbovirus.

Varios elementos de la historia clínica sugieren infección por arbovirus. Ellos incluyen: residencia en un medio rural, sobre todo en áreas boscosas cerca de pantanos en el sudeste de Massachusetts, antecedentes de actividades al aire libre, picaduras recientes de mosquitos que transmiten la encefalitis equina del este. Más aún, lo que parecían picaduras de insectos fueron objetivadas en la internación. Si ella hubiese viajado a otros estados dentro de los EE UU o viajado fuera del país, la lista de diagnósticos difernciales hubiese sido mucho más amplia. (5) Sin embargo ella no había salido del estado en los últimos 10 meses o internacionalmente desde hacía más de 5 años. Bajo estas circunstancias, nuestra consideración de posible arbovirus se limita a dos candidatos.

Virus el Oeste del Nilo

Varios elementos de la enfermedad de esta paciente son compatibles con encefalitis resultante de infección con virus del Oeste del Nilo, un flavivirus del subgrupo de la encefalitis Japonesa. (6) Un sistema enzoótico entre mosquitos y pájaros mantiene y amplifica el virus del Oeste del Nilo; los mamíferos, incluyendo caballos y humanos, son incidentales huéspedes finales.
Desde su reconocimiento en 1999, (7) elvirus del Oeste del Nilo, se ha diseminado por medio de aves migratorias a través de Norteamérica, dando como resultado la más grande epidemia de encefalitis por arbovirus en la historia de los Estados Unidos.
La enfermedad neurológica asociada al virus del Oeste del Nilo, incluye meningitis, encefalitis, y una combinación de las dos. Esta infección compromete principalmente a los viejos y a los pacientes con algún grado de inmunocompromiso. (8)

Las manifestaciones clínicas de la encefalitis del Oeste del Nilo incluyen fiebre, cefalea, y alteraciones del estado mental. Temblor, mioclonías, parálisis de pares craneales, y movimientos anormales son comunes, pero las convulsiones son inusuales. (8) Una parálisis aguda fláccida idéntica a la observada en la infección por el virus de la poliomielitis es vista en esta entidad. (9) Las anomalías electroencefalográficas pueden incluir enlentecimiento generalizado, como en este caso, y los estudios de neuroimágenes son a menudo normales, particularmente al comienzo de la enfermedad, a diferencia de lo observado en este caso. (8)
Este virus es aislado anualmente en el estado de Massachusetts.
Por lo tanto debemos considerar fuertemente este diagnóstico, y asumir que el resultado del líquido cefalorraquídeo enviado para testeo de este virus será muy informativo.

Virus de la Encefalitis Equina del Este

El virus de la encefalitis equina del este es el más neuropatogénico arbovirus transmitido en los EE UU. Una amplificación enzoótica es mantenida entre pájaros y el mosquito Culiseta melanura, en áreas pantanosas del este de Norteamérica, con varias especies de mosquitos que sirven como puentes vectores hacia los mamíferos susceptibles. (Figura 2)


Figura 2. Ciclo de transmisión del virus de la Encefalitis Equina del Este.
El virus de la encefalitis equina del este (EEE) es amplificado y mantenido en un ciclo entre mosquitos Culiseta melanura y pájaros. C melanura en si mismo no es consideradoser un importante vector de transmisión del virus desde los pájaros a las personas. Otras especies de mosquitos que son más agresivos para los humanos y otros mamíferos en cuanto a la capacidad de picar actuan como puentes vectores entre los pájaros y mamíferos.

Esta mujer vivía en una zona boscosa, pasaba gran parte de su vida al aire libre, había recibido picaduras de mosquitos y tenía lesiones cutáneas consistentes con picaduras de mosquitos.

El período de incubación generalmente excede 1 semana y es seguido por pródromos de fiebre, cefalea, y otros síntomas influenza-like, similar a los que tuvo esta paciente. Una vez que aparecen las manifestaciones neurológicas, el deterioro es rápido. (13) Convulsiones y signos de foco neurológico, incluyendo parálisis de pares craneales son comunes, así como también lo es la leucocitosis y la hiponatremia.

En el líquido cefalorraquídeo, el aumento de la celularidad con predominio de neutrófilos es común, mientras que la glucorraquia es normal.
El electroencefalograma inicialmente muestra enlentecimiento generalizado; más tarde, pueden ser vistas descargas epileptiformes como ocurrió en este caso. (13) La RMN muestra áreas de aumento de intensidad de señal, a menudo unilateral o asimétrica, más comúnmente en los ganglios basales y el tálamo; puede también observarse efecto d emasa cuando las lesiones son grandes, como en este caso. (13)
El diagnóstico generalmente se hace con la detección de anticuerpos IgM contra la encefalitis equina del este en el LCR, aunque la detección del RNA viral o antígenos virales es también posible. El aumento sérico del nivel de anticuerpos contra el virus confirma el diagnóstico.

Resumen

En este caso, todos los datos epidemiológicos y clínicos sugieren el diagnóstico de infección por virus de la encefalitis equina del este, aunque no se puede descartar un caso severo de encefalitis causada por infección con el virus del Oeste del Nilo. Yo no puedo diferenciar esas dos entidades en base solo a la clínica, excepto que la encefalitis equina del este suele ser más severa que la encefalitis por virus del Oeste del Nilo.
Yo creo que los resultados de los tests diagnósticos recibidos el día 4 fueron referidos al líquido cefalorraquídeo y confirnaron el diagnóstico de encefalitis equina del este.

Dr. Eric S. Rosenberg (Patología): Dr. Ning, cuál fue su impresión cuando evaluó inicialmente a esta paciente?

Dr. Ming-Ming Ning (Neurología): La impresión del grupo de neurología que vimos a este paciente fue la de una injuria cerebral cortical difusa, que dió como resultado una irritación cortical, lo cual generó las convulsiones; el compromiso talámico contribuyó también a la obnubilación de la paciente. Dado lo rápido de la progresiónde la enfermedad, el pobre status neurológico de la paciente, y el hecho de que esta paciente es joven, inmunocompetente, y que vivía en una región donde la infección por arbovirus es endémica, nosotros sospechamos una encefalitis rápidamente progresiva por arbovirus, tal como la encefalitis equina del este. La encefalitis por HSV parecía menos probable, dado que con tan extenso compromiso, no había hemorragia, que es típica de HSV.

Diagnóstico Clínico:
Encefalitis equina del este.

Diagnóstico del Dr. Martin S. Hirsch's:
Encefalitis equina del este.

Discusión patológica:

Dr. John A. Branda: Se obtuvieron muestras de líquido cefalorraquídeo al ingreso, que fueron negativas para anticuerpos contra el virus del Oeste del Nilo, y los tests para anticuerpos contra B burgdorferi también fueron negativos. El testeo para ácidos nucleicos en líquido cefalorraquídeo fueron negativos para RNA del virus del virus del Este del Nilo, para DNA de B burgdorferi.
Las muestras obtenidas en el otro hospital u día antes de llegar a este hospital, y las obtenidas en este hospital al ingreso fueron positivas para IgM contra virus de la encefalitis equina del este, así como también lo fueron los tests de ácidos nucleicos de virus de encefalitis equina del este. Los tests de anticuerpos IgG contra virus de encefalitis equina del este (llevados a cabo solamente en suero) fueron negativos.
Para confirmar la especificidad del anticuerpo de encefalitis equina del este, se llevó a cabo un test de neutralización en placa en una muestra de suero, que fue positiva. Estos datos de laboratorio confirmaron el diagnóstico de infección por virus de la encefalitis equina del este.

Dr. Rosenberg: Dr. DeMaria, podría describirnos algunos datos epidemiológicos de la encefalitis equina del este en Massachusetts?

Dr. Alfred DeMaria, Jr.: El año en que esta paciente adquirió encefalitis equina del este, fue el tercer año consecutivo en que el número de casos en humanos ha aumentado en Massachusetts. (Tabla 3)

Tabla 3. Epidemia de Encefalitis Equina del Este en Massachusetts.

Desde 2004 hasta 2006, un total de 13 casos de EEE ocurrieron en el estado con 6 muertes. La infección fue adquirida en la región sudeste del estado, que es la zona mas rica en cedros y arces en zona pantanosa, que es a su vez el hábitad del mosquito C melanura y las aves migratorias que son los huéspedes intermediarios del virus. (14,15) Aunque los primeros casos en caballos se vieron en Massachusetts en 1831, el primer brote en humanos no se reportó hasta 1938. En el siglo XIX, cuando fueron talados los cedros de esa zona, que se destinó a la fabricación de tejas de arcilla, hubo una reducción del hábitat del C melanura, pero en el siglo XX, con la introducción de las tejas asfálticas, volvieron a crecer los cedros en estas húmedas tierras, facilitando posiblemente un aumento de los casos de EEE. (16)
Por razones no totalmente claras, casos de EEE en humanos en Massachusetts ocurren en ciclos que duran 2 a 3 años cada 10 a 20 años (Tabla 3) (12,14,15).
El aumento en el número de casos inmediatamente antes de que se enfermara esta paciente, motivó la fumigación aérea con fenotrina, un piretroide sintético, sobre un área amplia del sudeste de Massachusetts para reducir el número de mosquitos adultos infectados y de esa manera reducir el riesgo de infección humana. Los síntomas de esta paciente comenzaron casi simultaneamente a la aplicación aérea del pesticida, por lo que probablemente haya sido picada unos días antes de la fumigación por el mosquito. Además de la fumigación aérea, se difundieron medidas protectivas por personal de salud, y se desaconsejaron las actividades al aire libre al anochecer y al amanecer, momentos en los cuales los mosquitos son más activos; el uso consistente correcto y cuidadoso de repelentes; y la reducción de zonas donde los mosquitos se reproducen y crian alrededor de la casa.

Dr. Rosenberg: Dr. Buonanno, como está la paciente?

Dr. Ferdinando S. Buonanno (Neurología): El día 25 de internación, la paciente fue dada de alta y derivada a un hospital de rehabilitación. Yo la vi en mi consultorio alrededor de 5 meses después del alta, y en ese momento, ella seguía severamente comprometida. A pesar de medicación psicoestimulante tal como amantadina y altas dosis de metilfenidato, ella seguía estuporosa pero con estímulos se despertaba. Seguía espástica e hipertónica, con clonus no sostenido. En la visita no habló.

Dr. Thomas R. Spitzer (Onco-hematología): Existe algún avance promisorio en la terapia antiviral?

Dr. Hirsch: No hay aprobados agentes antivirales ni para la encefalitis del Oeste del Nilo ni para la EEE. Existen ensayos con interferón y globulinas hiperinmunes en encefalitis del Oeste del Nilo. Sin embargo, debido a la poca frecuencia de la EEE, no hay mucho incentivo en el desarrollo de nuevas drogas activas contra este virus.

Diagnóstico anatómico.
Encefalitis Equina del Este

FuenteFrom the Infectious Disease Service, Department of Medicine (M.S.H.), and the Departments of Radiology (P.W.S.) and Pathology (J.A.B.), Massachusetts General Hospital; the Massachusetts Department of Public Health (A.D.); and the Departments of Medicine (M.S.H.), Ambulatory Care and Prevention (A.D.), Radiology (P.W.S.), and Pathology (J.A.B.), Harvard Medical School — all in Boston.
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