Cuál es el diagnóstico? Hipertensión Maligna.

Estos dos pacientes tienen la misma enfermedad de base.

Diagnóstico:

Hipertensión Maligna.



La imagen retiniana muestra inflamación del disco óptico con exudados algodonosos, y un desprendimiento inferior de retina. La presión del paciente era de 220/150 mmHg. El patrón de acumulación de líquidos subretinianos y desprendimientos exudativos son altamente específicos de hipertensión maligna

El hallazgo cardinal de la hipertensión maligna es el edema de papila, que aparece como borroso y con elevación de los bordes del disco. Esta imagen también demuestra una hemorragia en llama y venas dilatadas.

Fuente:

NEJM Image Challenge
The Merck Manual of Geriatrics

Mujer de 46 años con dolores óseos.

Una mujer de 46 años fue vista en una clínica de ortopedia oncológica debido a dolor en cadera y pierna derechas. Varios meses antes, había presentado dolor en la parte media y alta del muslo derecho, que aumentó gradualmente en intensidad a pesar del tratamiento con ibuprofen, pantoprazol, y acetaminofen-codeína.
Cuatro semanas antes de esta evaluación, ella fue vista en otro hospital. En el examen, sus signos vitales estaban normales; su altura era de 156,2 cm, y su peso 44,5 kg. Había dolor en los músculos aductores medios, no había limitación en la movilidad activa ni pasiva de la cadera, y había dolor en la posición de pie. Dos semanas más tarde, una radiografía fue obtenida mostrando osteopenia difusa, una hiperclaridad mal definida en la región metadiafisaria de la tibia izquierda y elementos metálicos quirúrgicos en la cadera y cuello femoral derechos. Un centelleograma óseo mostró áreas de captación aumentada en hemipelvis derecha, en la región proximal de la tibia izquierda, y en el cráneo. Se derivó al servicio de ortopedia oncológica de este hospital.
A la edad de 25 años se hizo diagnóstico de enfermedad celíaca en base al examen de una biopsia de intestino delgado, al que la paciente había sido sometida, después de 3 meses de diarrea asociada a pérdida de 13,6 kg de peso en ese tiempo. En ese momento, su altura era de 162,6 cm y su peso de 41,7 kg, y se diagnosticó osteoporosis. Una fractura de muñeca derecha había ocurrido en la niñez, y a la edad de 12 años sufrió una epifisiolisis traumática de cadera derecha que había sido tratada con una reducción abierta y fijación interna.
Quince meses antes de la actual evaluación en este hospital, la paciente había tenido un accidente automovilístico; en ese momento se hicieron Rx de pelvis, cadera derecha, columna cervical, y tórax, las cuales revelaron profunda osteopenia y moderada cifosis pero no fracturas.
Los resultados de los tests de laboratorio realizados se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1. Resultados de laboratorio.

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La paciente estaba casada, trabajaba en una oficina, y tenía dos hijos, ambos nacidos por cesárea. No refería alergias. Su medicación incluia clonacepan, oxicodona-acetaminofen, alendronato (intermitentemente por 1 año) y suplementos de hierro. Tomaba vitamina D y suplementos de calcio intermitentemente y seguía una dieta libre de gluten en forma intermitente. No tomaba diuréticos ni tenía historia de exposición a radiaciones. Su padre tenía epilepsia postraumática y cáncer de colon, su madre tenía enfermedad de Parkinson y osteoporosis, y su abuela, cáncer de pulmón.
En el examen, la paciente impresionaba en buen estado general. Su marcha era antálgica, y había dolor en la rotación externa e interna de la cadera derecha. No había dolor a la movilización activa ni pasiva de otras articulaciones, ni dolía la compresión de la pelvis. El resto del examen era normal. Los niveles de electrolitos, glucosa, y bilirrubina fue normal. Los resultados de otros tests de laboratorio son mostrados en la Tabla 1.

Estudios de imágenes fueron llevados a cabo durante el mes siguiente. La RMN de las piernas y de la pelvis, llevada a cabo después de la administración de gadolinio, reveló múltiples masas intraóseas, incluyendo una gran masa (8 cm por 7 cm por 3,5 cm) en la región posterior de la hemipelvis derecha, y una lesión menor (3,3 cm por 1,5 cm por 1,8 cm)en la región anterosuperior de la tibia izquierda. Otras pequeñas anormalidades fueron también vistas. Había realce homogéneo de las lesiones. Esos hallazgos estaban sobreimpuestos sobre una alteración generalizada de la señal de la médula ósea, caracterizada por baja intensidad de señal en T1 y alta intensidad de señal en T2 (hallazgos sugestivos de un proceso infiltrativo reemplazando la médula ósea).
Las Rx de cráneo mostraron profunda osteopenia con distribución en parches. Las Rx de caderas y pelvis, mostraron la presencia de objetos ortopédicos metálicos en cuello femoral derecho y una pequeña hipodensidad a lo largo de la rama isquiopubiana derecha.
La TAC de tórax, abdomen y pelvis sugirió la posibilidad de lesiones líticas en ambas cabezas humerales. También mostraron resorción de la unión esterno-manubrial; un nódulo de 2 mm de diámetro, en cada lóbulo pulmonar superior; una lesión de aspecto de partes blandas de alta densidad hacía procidencia en el esófago cervical hacia a derecha; una lesión destructiva del hueso ilíaco derecho por una masa de partes blandas; una lesión lítica mas chica en isquion; y cambios difusos en el resto de los huesos ilíacos y sacro bilateralmente. Una RMN de cerebro fue normal.

Cuatro semanas después de la evaluación inicial, la paciente fue derivada a un cirujano oncólogico con orientación endocrinológica. Además del dolor óseo, la paciente tenía fatiga, pero no tenía constipación, dolor abdominal, pérdida de peso, debilidad muscular, pérdida de memoria, úlcera péptica, o pancreatitis. Su altura era de 154,9 cm, y el peso era de 48,4 kg. Su presión sanguínea era de 92/56 mmHg, y su pulso de 68 por minuto; la frecuencia respiratoria de 16 por minuto. La temperatura era normal. El examen de la glándula tiroides mostró que esta era normal; no había ganglios linfáticos agrandados palpables. El resto del examen físico no había variado de los hallazgos de 4 semanas antes. Un examen ultrasónico del cuello llevado a cabo en consultorio reveló una tiroides normal, y una estructura hipoecoica oval de 1,2 cm de diámetro, cerca del polo inferior derecho que era sugestivo de glándula paratiroides agrandada.

Se comenzó tratamiento con vitamina D (50.000 UI por semana), y se le aconsejo a la paciente que recomenzara una dieta libre de gluten. Se derivó a un endocrinólogo; en la primera visita, 1 semana más tarde, el examen físico mostró inflamación, pero sin dolor sobre la tibia izquierda en su región anterior; el resto del examen no mostró cambios; los resultados de otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.

Diez días más tarde, se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.


Diagnóstico diferencial:

Dr. Marie B. Demay: Esta mujer de 46 años, con antecedentes de enfermedad celíaca de larga data, y mala adherencia al tratamiento dietético, desarrolló dolor óseo, y en las radografías mostró lesiones óseas, que no estaban presentes 15 meses antes de la presentación. Son las lesiones esqueléticas consecuencia de enfermedad ósea metabólica o de un tumor maligno?

La osteoporosis no causa lesiones osteolíticas, pero otras enfermedades óseas metabólicas, como la enfermedad de Paget, la osteomalacia, y la osteítis fibrosa quística deben ser consideradas en el diagnóstico diferencial. Las imágenes serán de utilidad en el diagnóstico diferencial de estas entidades.

Dr. Daniel I. Rosenthal: Las radiografías de la columna y pelvis, obtenidas 1 año antes de la actual admisión debido a un accidente automovilístico, mostró severa osteopenia sin evidencia de fracturas (Figura 1 A).

Figura 1. Radiografías de pelvis y cráneo

Una radiografía de pelvis obtenidad debido a un accidente automovilístico 15 meses antes de la actual evaluación (Panel A) muestra profunda pérdida de hueso. Tornillos están presentes en cabeza y cuello femoral derecho. Una radiografía de pelvis de la actual evaluación (Panel B) muestra una lesión lítica de la rama isquiopubiana con fractura patológica (flecha). Una radiografía lateral de cráneo (Panel C) es difusamente anormal. El cráneo tiene un aspecto moteado, con áreas de densidad normal alternando con áreas de diminutas hipodensidades. Una vista amplificada del cráneo (Panel D) muestra la anormalidad ósea.

Se observan elementos metálicos en la región proximal del fémur de una fijación previa. En la región posterior del ilion, una débilmente visible línea esclerótica parece demarcar los bordes. Una radiografía de pelvis obtenida para la actual evaluación muestra una lesión lítica en el ilion derecho, delimitado por una débil línea esclerótica; la lesión es similar a la observada en una radiografía de pelvis previa (Figura 1 B). Además, hay una hipodensidad en el pubis inferior, que probablemente representa una fractura no desplazada. Una Rx de cráneo (Figuras 1 C y 1 D) muestran un patrón generalizado de densidad moteada, entremezclada con zonas óseas de desnsidad preservada.
La RMN de la pierna, llevada a cabo en la actual evaluación (Figura 2 Ay 2 B) muestra un área de anormalidad focal en la médula ósea de la tibia, sobreimpuesta en una médula ósea anormal dentro de la tibia. Un realce marcado de contraste es observado en el área anormal. La RMN de pelvis (Figura 2 C y 2 D) muestra reemplazo focal de la médula en la región posterior del ilion. Hay áreas centrales punteadas de baja intensidad de señal, que sugieren calcificación, o fragmentos óseos trabeculares retenidos. Un patrón de anormalidad difusa similar a la observada en la tibia, es también evidente.

Figura 2. RMN de pierna derecha y pelvis.
Una RMN de pierna (Panel A) muestra una lesión ósea focal de la médula (flecha), con marcado realce de contraste indicando flujo sanguíneo aumentado. En un corte sagital de RMN en T2 de la pierna (Panel B), la médula ósea tiene una apariencia parcheada difusa. Hay reemplazo focal de la médula del ileon posterior derecho (Panel C, flechas). Las cortezas anterior y posterior parecen ausentes (Panel D

La TAC de las dos lesiones pélvicas (Figura 3 A, y 3B) muestra una masa de partes blandas en la médula ósea del ileon posterior derecho, extendiéndose anteriormente en los tejidos blandos debajo del músculo psoas.

Figura 3. TAC de pelvis.

Los estudios con TAC confirman la presencia de lesiones destructivas del ileon posterior (Panel A, flecha) Una imagen más caudal muestra lesiones líticas y un fractura patológica del pubis. (Panel B, flecha).

Dr. Demay: La enfermedad celíaca, que afecta aproximadamente 1% de la población de los EE UU, es consecuencia de sensibilidad al gluten del trigo ingerido y a proteínas relacionadas en la cebada y centeno. Esto lleva a la injuria mucosa del intestino delgado, pérdida de la estructura vellosa intestinal, y malabsorción.

Tumores malignos en la enfermedad celíaca.

Las lesiones esqueléticas de esta paciente despiertan preocupación acerca de cáncer. Los pacientes con enfermedad celíaca no tratada o tratada sin respuesta tienen una incidencia aumentada de linfomas intestinales de células T y adenocarcinomas. (1,2) El diagnóstico temprano y el tratamiento de la enfermedad celíaca pueden reducir el riesgo de neoplasia. (2) El diagnóstico en este caso fue hecho cuando la paciente tenía 21 años, pero su adherencia al tratamiento dietético fue pobre. Así, tanto un linfoma, como un carcinoma metastásico son causas potenciales de lesiones esqueléticas en este caso. Sin embargo, las metástasis esqueléticas de origen en el tubo digestivo serían muy inusuales, en ausencia de metástasis hepáticas, y la ausencia de dolor abdominal, síntomas generales, y citopenias en sangre periférica, hacen improbable también el compromiso de la médula ósea por un linfoma intestinal.

Hiperparatiroidismo en la enfermedad celíaca.

Los tests de laboratorio llevados a cabo 15 meses antes de la presentación reveláron una anemia microcítica, hallazgo consistente con deficiencia de hierro debido a malabsorción.
El calcio sérico del paciente estaba en el rango normal a bajo; sin embargo, ella tuvo hipofosfatemia, y un nivel de fosfatasa alcalina que era más de 3 veces el límite superior normal. En ausencia de enfermedad hepática, o niveles de calcio y fósforo anormales, un aumento aislado de la fosfatasa alcalina en una persona sana, sugiere el diagnóstico de enfermedad de Paget. Sin embargo, el bajo nivel de fósforo, sugiere otra causa de aumento de la fosfatasa alcalina. Aunque la hormona paratiroidea y los niveles de 25-hidroxivitamina D no fueron chequeados en ese momento, la presencia de hipofosfatemia en el contexto de nivel de calcio sérico normal a bajo, sugiere hiperparatiroidismo secundario, debido a malabsorción de calcio, y deficiencia de vitamina D. En el momento de la consulta, la paciente tenía hipocalcemia, hipofosfatemia, y un impresionante aumento de la hormona paratiroidea, acompañado de una deficiencia de vitamina D.

La presencia de hiperparatiroidismo es una respuesta homeostática a la hipocalcemia. La hormona paratiroidea aumenta la resorción ósea, a través de una actividad osteoclástica aumentada, (3) disminuye el clearence renal de calcio, aumenta el clearence renal de fósforo, y aumenta el nivel sérico de 1,25-dihidroxivitamina D, estimulando la absorción intestinal de calcio.
Sin embargo, en esta paciente, la injuria a la mucosa intestinal, puede haber evitado un aumento en la absorción intestinal de calcio. Más aún, la hipofosfatemia y la hipocalcemia crónica, llevan a un fracaso en la mineralización de la matriz ósea, condición conocida como osteomalacia.

Con la osteomalacia, hay un marcado trastorno en la resorción de hueso debido a que la mayor parte del hueso mineralizado está cubierto por una matriz osteoide no mineralizada, que no puede entonces ser reabsorbida por los osteoclastos. Así, la hipocalcemia, puede ocurrir a pesar de la presencia de hiperparatiroidismo secundario, estimulando más aún las glándulas paratiroideas, y conduciendo a su agrandamiento.

En este caso, la presencia de un nivel de paratormona alta, en el contexto de un bajo nivel de vitamina D, bajo nivel de calcio y fósforo, y niveles normales de creatinina, son indicativos de hiperparatiroidismo secundario de larga data, asociado a deficiencia de vitamina D y malabsorción de calcio.

Sin embargo, las lesiones óseas, no son típicas de este trastorno. Los clásicos hallazgos observados en la osteomalacia son las seudofracturas, que corresponden a regiones de hueso no mineralizado que impresiona radiograficamente como una fractura. Esta paciente tiene lesiones líticas, que son más consistentes con osteítis fibrosa quística.

Osteítis Fibrosa Quística.

La Osteítis Fibrosa Quística (también conocida como enfermedad de Von Recklinghausen), es clásicamente vista en pacientes con hiperparatiroidismo primario. (4) Aunque era una condición común en el siglo pasado, es raramente vista hoy en día, probablemente debido a que los tests bioquímicos de rutina identifican antes a los pacientes con hiperparatiroidismo primario, sin darle al proceso el tiempo necesario para que desarrollen las complicaciones esqueléticas. (5) La osteítis fibrosa quística se caracteriza por desmineralización esquelética generalizada, resorción ósea subperióstica que conduce al afinamiento cortical, la presencia de tumores pardos (osteoclastomas) que son manifestados como lesiones líticas, y quistes óseos que pueden disrumpir la corteza que los recubre. Las Rx de cráneo revela una apariencia en “sal y pimienta”, con pérdida de la definición de la corteza, como se vió en esta paciente, y reemplazo fibrovascular de la médula ósea, que puede dar cuenta de los cambios de la médula ósea observados en la RMN.

La osteítis fibrosa quística es extremadamente rara en el hiperparatiroidismo secundario asociado a malabsorción de calcio debido a que los osteoclastos no pueden reabsorber el hueso no mineralizado.

Sin embargo, la adherencia intermitente al régimen dietético de esta paciente puede haber llevado a normalización de sus niveles de calcio y fósforo, y a mineralización de las lesiones osteomalácicas. En casos de hiperparatiroidismo de larga data, puede llevar varios meses la normalización de los niveles de hormona paratiroidea; consecuentemente, elevaciones persistentes de esos niveles, cuando las lesiones osteomalácicas han sido mineralizadas, conduciría al desarrolllo de tumores pardos y de quistes óseos. Un nivel de parathormona crónicamente elevada podría esperarse que lleve a cambios fibrovasculares en la médula ósea. Un reciente reporte notó la presencia de lesiones líticas en un paciente con hiperparatiroidismo secundario (6) que se resolvió con terapia con vitamina D.

Adenoma o carcinoma paratiroideo

Los marcadamente elevados niveles de hormona paratiroidea son compatibles con el diagnóstico de hiperparatiroidismo secundario debido a deficiencia de calcio y vitamina D, pero ellos pueden estar asociados con adenoma o carcinoma paratiroideo. En pacientes con insuficiencia renal crónica, la autonomía paratiroidea puede desarrollar debido a cambios genéticos que resultan en expansión clonal de células, que lleva a función autónoma de una o más glándulas. En este caso, la presencia en el examen ultrasónico de lo que parece ser una glándula paratiroidea agrandada puede reflejar hiperplasia asimétrica, o la presencia de adenoma. Sin embargo, no hay evidencia que este paciente tuviera autonomía paratiroidea.
Tampoco se puede descartar la remota posibilidad que esta paciente tenga carcinoma paratiroideo con metástasis óseas. Los cánceres paratiroideos han sido reportados en pacientes con enfermedad celíaca (7,8) así como en aquellos con hiperplasia paratiroidea por insuficiencia renal crónica. En tales pacientes, se ha propuesto que la estimulación crónica de las glándulas paratiroides conduce no solo a la autonomía, sino también a la transformación maligna; sin embargo, los carcinomas paratiroideos son extremadamente raros, y ese diagnóstico es improbable.

Resumen:

Yo creo que este paciente tiene osteítis fibrosa quística debido a hiperparatiroidismo secundario, a consecuencia de enfermedad celíaca, con malabsorción de vitamina D y calcio. Aunque la apariencia del cráneo en “sal y pimienta” es un hallazgo clásico en el hiperparatiroidismo, y las lesiones tibiales tienen características de tumor pardo, la naturaleza destructiva de las lesiones de la cresta ilíaca son de alguna preocupación. Para establecer el diagnóstico y descartar tumor maligno, una biopsia de cresta ilíaca debe ser llevada a cabo.

Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Podemos saber cuál es el diagnóstico de los estudiantes?

Diagnóstico de estudiantes de la Harvard Medical School : Esta paciente tenía una enfermedad celíaca, osteopenia, y dolor óseo, con bajos niveles séricos de calcio, fósforo y vitamina D, y un alto nivel de hormona paratiroidea. Las imágenes radiográficas mostraron lesiones líticas pero con realce, una apariencia craneal en “sal y pimienta” y había un nódulo en el cuello sugestivo de agrandamiento de la glándula paratiroidea. Juntos, esos hallazgos sugieren el diagnóstico de deficiencia de vitamina D debido a malabsorción, que condujo a severa hipocalcemia de larga data, hiperparatiroidismo secundario y tumores pardos de hueso.

Dr. Harris: Drs. Stephen and Barbesino, podrían decirnos qué pensaron cuando vieron por primera vez a esta paciente?

Dr. Antonia Stephen (Cirugía endocrinológica): Esta paciente me fue derivada por un cirujano ortopédico en el momento de la presentación inicial, antes de la consulta al servicio de Clínica Médica. Yo creí que los resultados de los tests de laboratorio eran consistentes con hiperparatiroidismo secundario. Llevé a cabo un examen con ultrasonido en mi consultorio y noté una lesión oval, hipoecoica, de 1,2 cm de diámetro lindante con el polo inferior derecho de la tiroides, que sugirió adenoma paratiroideo inferior derecho; no fueron vistas otras zonas de agrandamiento paratiroideo. Esto no es típico de hiperparatiroidismo secundario, en el que se hubiera esperado agrandamiento de las cuatro glándulas. Sin embargo, yo sospeché que la paciente tenía agrandamiento de las cuatro glándulas, con una glándula dominante vista en la ultrasonografía.

Dr. Giuseppe Barbesino (Endocrinología): Cuando ví por primera vez a esta paciente, pensé que tenía un severo hiperparatiroidismo secundario con osteítis fibrosa quística por malabsorción de calcio y vitamina D de larga data. Yo solicité una biopsia guiada por TAC de las cresta ilíaca.

Discusión patológica

Dr. Vikram Deshpande: El diagnóstico de la muestra de biopsia no contenía hueso cortical, y consistía en células gigantes multinucleadas, consistentes con osteoclastos, y células del estroma, que iban desde ovales hasta algunas con forma de huso. (Figura 4) Abundante pigmento de hemosiderina estaba presente. En el examen macroscópico, la hemosiderina le daba a la muestra una apariencia marrón o “parda”. La apariencia histológica era característica de un tumor pardo. Una muestra de biopsia intestinal llevada acabo 25 años antes no estaba disponible para revisión, aunque fue informada como atrofia vellositaria consistente con enfermedad celíaca.

Figura 4: Biopsia del hueso ilíaco (Hematoxilina y eosina)
A baja magnificación (Panel A), el hueso es visto siendo reemplazado por un infiltrado de células gigantes en aguja. A mayor aumento (Panel B), las células gigantes osteoclásticas, y las células mononucleares del estroma son vistas, hallazgos consistentes con tumor pardo de hiperparatiroidismo.

El marcador histológico de la osteítis fibrosa quística es la osteítis disecante y la proliferación paratrabecular de células en huso que muestran diferenciación con la línea osteoblástica. (9) La muestra de biopsia de esta paciente no tenía hueso lamelar, por lo tanto no se pudo evaluar para esos cambios histológicos. Los llamados tumores pardos se forman cuando hay una extensa destrucción ósea, con hemorragias y acumulación de gran número de células gigantes osteoclásticas.

Discusión de manejo.

Dr. Demay: La osteítis fibrosa quística debe responder a la terapia médica, incluyendo adherencia a la dieta libre de gluten, suplementación de calcio, y reposición de vitamina D (6); al normalizar los niveles séricos de calcio, cabría esperar un descenso de los niveles de parathormona. Sin embargo, debido a la cronicidad del hiperparatiroidismo secundario, esta paciente tiene agrandamiento de sus glándulas paratiroideas, lo que significa que los niveles de parathormona pueden no normalizarse hasta que las glándulas involucionen en tamaño, lo que podría tomar varios meses de normocalcemia. La adecuación de los niveles de vitamina D y calcio a través de la suplementación, debe ser monitoreada midiendo niveles séricos de calcio y 25-hidroxivitamina D, así como evaluar la orina de 24 hs para evaluar niveles de calcio. Aunque los hallazgos del ultrasonido en este caso no son consistentes con el diagnóstico de hiperparatiroidismo primario; así , la paratiroidectomía no está indicada a menos que el tratamiento desenmascare autonomía paratiroidea.

Dr. Harris: Dr. Barbesino, como manejó a la paciente?

Dr. Barbesino: Yo recomendé a la paciente que reasumiera la dieta libre de gluten, y que tome vitamina D y altas dosis de calcio. Le recomendé visitas frecuentes para tests en sangre.
Mi preocupación era que como tenía una sola glándula agrandada, con niveles de parathormona marcadamente elevados, podría tener un hiperparatiroidismo terciario (autónomo) enmascarado por la hipocalcemia o normocalcemia por la malabsorción, y que cuando comenzara a cumplir correctamente con la dieta pudiese manifestarse la hipercalcemia, potenciada por las altas dosis de calcio y vitamina D en la dieta.
Desafortunadamente la paciente no regresó a visitas de seguimiento a pesar de numerosos llamados telefónicos y cartas enviadas

Dr. Harris: Usted cree que la corta estatura de la paciente y las fracturas que ella tuvo antes del diagnóstico de enfermedad celíaca fueron consecuencia de enfermedad celíaca no diagnosticada hasta ese momento?

Dr. Demay: A los 21 años, cuando la enfermedad celíaca fue diagnosticada, ella tenía marcada osteopenia, sugiriendo que ella había tenido enfermedad celíaca de mucho tiempo de evolución, que pudo haber afectado tanto su crecimiento potencial como el desarrollo del pico de masa ósea.

Dr. Rosenthal: Con la osteomalacia o con el raquitismo en los niños, el cartílago de crecimiento está agrandado debido a mineralización retardada, que puede predisponer a los niños a la epifisiolisis; quizás fue ese el caso de esta paciente.

Diagnóstico anatómico:

Tumor pardo asociado a osteítis fibrosa quística en una paciente con enfermedad celíaca, malabsorción, deficiencia de vitamina D, hipocalcemia, e hiperparatiroidismo secundario.

Fuente
From the Endocrine Unit (M.B.D.) and the Departments of Radiology (D.I.R.) and Pathology (V.D.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (M.B.D.), Radiology (D.I.R.), and Pathology (V.D.), Harvard Medical School.
Traducción de:
Case 16-2008 — A 46-Year-Old Woman with Bone Pain
Marie B. Demay, M.D., Daniel I. Rosenthal, M.D., and Vikram Deshpande, M.D.
The New England of Medicine
Volume 358:2266-2274 May 22, 2008 Number 21
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL

Bibliografía
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2) Silano M, Volta U, Mecchia AM, Dessi M, Di Benedetto R, De Vincenzi M. Delayed diagnosis of coeliac disease increases cancer risk. BMC Gastroenterol 2007;7:8-8. [CrossRef][Medline]
3) Yasuda H, Shima N, Nakagawa N, et al. Osteoclast differentiation factor is a ligand for osteoprotegerin/osteoclastogenesis-inhibitory factor and is identical to TRANCE/RANKL. Proc Natl Acad Sci U S A 1998;95:3597-3602. [Free Full Text]
4) Buchanan WW, Kraag GR, Palmer DG, Cockshott WP. The first recorded case of osteitis fibrosa cystica. Can Med Assoc J 1981;124:812-815. [Medline]
5) Rao DS, Agarwal G, Talpos GB, et al. Role of vitamin D and calcium nutrition in disease expression and parathyroid tumor growth in primary hyperparathyroidism: a global perspective. J Bone Miner Res 2002;17:Suppl 2:N75-N80. [ISI][Medline]
6) Arabi A, Khoury N, Zahed L, Birbari A, El-Hajj Fuleihan G. Regression of skeletal manifestations of hyperparathyroidism with oral vitamin D. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2480-2483. [Free Full Text]
7) Boyle NH, Ogg CS, Hartley RB, Owen WJ. Parathyroid carcinoma secondary to prolonged hyperplasia in chronic renal failure and in coeliac disease. Eur J Surg Oncol 1999;25:100-103. [ISI][Medline]
8) Case Records of the Massachusetts General Hospital (Case 7-2002). N Engl J Med 2002;346:694-700. [Free Full Text]
9) Lotinun S, Sibonga JD, Turner RT. Evidence that the cells responsible for marrow fibrosis in a rat model for hyperparathyroidism are preosteoblasts. Endocrinology 2005;146:4074-4081. [Free Full Text]

Mujer de 31 años con tos, disnea e intersticiopatía. Linfangitis carcinomatosa.

Una mujer de 31 años se presentó a la consulta con su médico de cabecera con tos no productiva y dificultad respiratoria, que había experimentado en forma intermitente desde hacía 1 mes. Ella no había tenido fiebre, escalofrios ni sudoración nocturna. Tenía diabetes tipo 1 e hipertensión arterial. La paciente tenía también antecedentes de abortos a repetición, y cursaba el primer mes del puerperio. Tenía antecedentes de tabaquismo (10 pack-year). Su padre y el abuelo materno habían tenido cáncer de colon. Su padre había fallecido a los 45 años de dicha patología.
Se le realizó diagnóstico de EPOC reagudizado, que fue tratado con un curso corto de corticosteroides y antibióticos de amplio espectro. Su condición no mejoró.
Dos meses más tarde, la paciente se presentó al departamento de emergencias con disnea. Una Rx de tórax mostró enfermedad pulmonar intersticial, engrosamiento de la región paratraqueal derecha y prominencia hiliar. Una TAC de tórax reveló linfadenopatías para-aórticas, subcarinales y paratraqueales. También mostró consolidación difusa con un patrón nodular en ambos campos pulmonares, particularmente en los lóbulos superiores y lóbulo inferior izquierdo.
Se le diagnosticó sarcoidosis, y se comenzó tratamiento con corticoides. Sus síntomas mejoraron, pero menos de una semana más tarde, volvió a empeorar. Se comenzó oxigenoterapia domiciliaria.
Un especialista en vías respiratorias vió a la paciente 6 meses después del comienzo de sus síntomas. Ella todavía tenía disnea de esfuerzo y tos no productiva sin hemoptisis. Había perdido 9 kg de peso en los últimos 5 meses. Tenía taquipnea y taquicardia, y estaba normotensa y afebril. No tenía ganglios aumentados de tamaño, ni cambios en la piel ni edema periférico.
El examen del abdomen de la paciente y los ruidos cardíacos eran normales. Se escuchaban roncus y rales en la base de ambos pulmones. Una Rx de tórax mostró engrosamiento intersticial y septal diduso en ambos pulmones. (Figura 1). Una TAC de tórax mostró grandes áreas nodulares, opacidades en vidrio esmerilado y engrosamiento de los septos interlobulares con enfermedad pulmonar intersticial. (Figura 2)








Figura 1:
Rx de tórax mostrando intersticiopatía y engrosamiento septal (flecha) en ambos pulmones.

Figura 2: TAC mostrando engrosamiento nodular de los septos interlobulares (flecha blanca) vista como arcadas poligonales con engrosamiento y prolongaciones nodulares, y opacidades en vidrio esmerilado (flechas negras)

Cuál es el diagnóstico?

El resultado de la biopsia transbronquial mostró un adenocarcinoma de moderada a pobremente diferenciado. Los estudios inmunohistoquímicos de la biopsia mostraron un patrón de tinción consistente con adenocarcinoma metastásico sugestivo de origen primario en colon. La colonoscopía mostró una masa en el colon sigmoide proximal, y la biopsia confirmó un adenocarcinoma moderadamente diferenciado. Un scan óseo mostró múltiples metástasis en costillas y columna.
La paciente fue admitida al hospital para quimioterapia (FOLFOX4, régimen de oxaliplatino, leucovorina, y 5 fluorouracilo). Ella fue transferida el día siguiente a la unidad de cuidados intensivos debido a empeoramiento del distress respiratorio, necesitando asistencia respiratoria mecánica. Se continuó la quimioterapia; sin embargo la paciente falleció 11 días después de insuficiencia respiratoria.

La linfangitis carcinomatosa ocurre en 6% a 8% de los pacientes con metástasis pulmonares (1) La diseminación de las células tumorales al sistema pulmonar linfático o al tejido intersticial adyacente, produce un engrosamiento de las ramas broncovasculares y los septos. La reacción desmoplásica debida a la proliferación de células neoplásicas, y a la dilatación linfática por edema o secreciones tumorales produce un engrosamiento intersticial. La diseminación de la neoplasia fuera de los linfáticos o del intersticio puede invadir el parénquima adyacente y expresarse por un patrón nodular. (2) Aunque virtualmente cualquier neoplasia metastásica puede causar carcinomatosis linfangítica, la localización común del tumor primario es mama, estómago, páncreas, y próstata. (1,3) (Tabla 1)

Tabla 1

Los pacientes con carcinomatosis linfangítica a menudo se presentan con dificultad respiratoria y tos no productiva. Como con nuestra paciente, el inicio de los síntomas pulmonares puede preceder al diagnóstico del tumor primario; sin embargo, la frecuencia de esta preentación es desconocida. Aunque la Rx de tórax parece normal en 30% a 50% de los pacientes con enfermedad histológicamente probada, (2) la carcinomatosis linfangítica tiene varios hallazgos característicos que pueden ser observados en las Rx (Box 1).

Box 1

La biopsia transbronquial es requerida para el diagnóstico definitivo.
La carcinomatosis linfangítica puede mimetizar radiológicamente a la sarcoidosis. El engrosamiento nodular y el patrón en vidrio esmerilado se ven en 30% a 60% de los pacientes con sarcoidosis. Los nódulos en la sarcoidosis principalmente comprometen la región central del lóbulo medio y lóbulos superiores de los pulmones. En contraste, los cambios usualmente ocurren en los lóbulos inferiores en la carcinomatosis linfangítica. Aunque los estudios de imágenes pueden sugerir sarcoidosis, el diagnóstico debe ser confirmado por biopsia donde se observan granulomas no caseosos, y descartando otras causas de enfermedades granulomatosas. El inicio rápido, y la progresión de los síntomas, ganglios linfáticos asimétricamente agrandados, enfermedad predominante en miembros inferiores del pulmón y la ausencia de respuesta a los corticoides dentro de 2 a 4 semanas, debe alertar a los clínicos a otro diagnóstico diferente de sarcoidosis. El engrosamiento de los septos interlobulares y del intersticio peribroncovascular sin un patrón nodular puede ser vista en otras condiciones, tales como el edema de pulmón, y la fibrosis pulmonar idiopática. (2)
Aunque el diagnóstico no se hizo precozmente, un diagnóstico más temprano no hubiera alterado el pronóstico.
Menos de la mitad de los pacientes con carcinomatosis linfangítica pulmonar quienes se presentan con síntomas respiratorios sobreviven 3 meses. (1) Sin embargo, la quimioterapia basada en platino ha logrado remisiones parciales en algunos casos. (4)

Aunque la paciente no se sometió a testeo genético, su joven edad de presentación y su fuerte historia familiar de cáncer de colon condujo al diagnóstico de cáncer colorectal no-polipoideo hereditario. (5) Este se caracteriza por un comienzo a edad temprana, con un promedio de edad alrededor de 45 años, y a la presencia de tumores del lado derecho del colon. Los pacientes con esta condición tienen riesgo aumentado de tener más de un tumor colorectal primario al momento del diagnóstico (neoplasia sincrónica), y de tener otro tumor primario después de un tratamiento exitoso del primer tumor (neoplasia metacrónica). Los pacientes con esta condición, tienen más probabilidad que otros de la misma edad y sexo de padecer otros tumores de endometrio, intestino delgado, estómago, pelvis renal, uréter, y ovarios. Las lesiones de piel, incluyendo carcinomas y lesiones no malignas tales como adenomas sebáceos y queratoacantomas, son más comunes entre estos pacientes. (6)
Nuestra paciente tenía hallazgos inusuales de carcinomatosis linfangítica pulmonar, incluyendo compromiso de colon sigmoide, y metástasis pulmonares, y columna sin compromiso hepático. Esta presentación es vista en solo alrededor del 9% de los cánceres rectales. (7) Si se sospecha cáncer no-polipoideo colorectal, una biopsia del tumor, y un testeo genético debe ser llevado a cabo para identificar mutaciones. Los pacientes que tienen la mutación, deben realizarse colonoscopía cada 2 años comenzando a los 20-25 años. (6)

Referencias bibliográficas:
1) Bruce DM, Heys SD, Eremin O. Lymphangitis carcinomatosa: a literature review. J R Coll Surg Edinb 1996;41:7-13.[Medline]
2) Fraser RS, Muller NL, Colman N, et al. Section VI, Pulmonary neoplasms. In: Fraser and Pare's diagnosis of diseases of the chest. 4th ed. Philadelphia (PA): Elsevier Health Sciences; 1999. p. 1390–7.
3) Dennstedt FE, Greenberg SD, Kim HS, et al. Pulmonary lymphangitic carcinomatosis from occult stomach carcinoma in young adults: an unusual cause of dyspnea. Chest 1983;84:787-8.[CrossRef][Medline]
4) Kikuchi N, Shiozawa T, Ishii Y, et al. A patient with pulmonary lymphangitic carcinomatosis successfully treated with TS-1 and cisplatin. Intern Med 2007;46:491-4.[CrossRef][Medline]
5) Jemal A, Thomas A, Murray T, et al. Cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2002;52:23-47.[Abstract/Free Full Text]
6) Aaltonen LA, Salovaara R, Kristo P, et al. Incidence of hereditary nonpolyposis colorectal cancer and the feasibility of molecular screening for the disease. N Engl J Med 1998;338:1481-7.[Abstract/Free Full Text]
7) DeVita VT Jr, Hellman. S, Rosenberg SA. Cancers of the gastrointestinal tract. In: Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia (PA): Lippincott Williams & Wilkins; 2001. p. 1229-30.

En busca de la interpretación de un experto.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.




Una mujer de 32 años fue evaluada 1 mes antes por febrícula y malestar general. Su temperatura en ese momento era de 37,9ºC, pero su historia clínica y su examen físico eran normales. En ese momento se le diagnosticó probable enfermedad viral, y fue tratada con medidas de sostén y antitérmicos. Ella volvió a la semana con los mismos síntomas, y, basado en un antecedente remoto de sinusitis, su médico le indicó un curso de 1 semana de amoxicilina. Su estado febril persistió.



La paciente padece una enfermedad febril subaguda. Inicialmente se le diagnosticaron dos enfermedades, primero un síndrome viral, y después sinusitis. Ambos trastornos son a menudo diagnósticos mal documentados, y generalmente autolimitados. Hay pocas evidencias de un síndrome viral en esta paciente; la paciente ciertamente no presenta muchos de los síntomas característicos de una infección viral. La sinusitis es a menudo diagnosticada en pacientes con síntomas respiratorios y enfermedad sinusal documentada. No me sorprende que haya seguido sintiéndose mal.



La paciente refirió un antecedente de asma en la niñez y ocasionalmente, tos inducida por ejercicio. Ella había recibido un curso de antibióticos 6 meses antes por un episodio de cistitis no complicada. Usaba anticonceptivos orales y tomaba ocasionalmente acetaminofen por dolores articulares ocasionales, que atribuía al ejercicio. No tenía antecedentes de viajes, y no tenía factores de riesgo de HIV o tuberculosis, y no usaba otras medicaciones. Su presión arterial era de 90/60 mm Hg, con una temperatura de 38,4ºC y una frecuencia cardíaca de 112 por minuto. El resto del examen físico era normal. La paciente fue admitida al hospital.



Los antecedentes de dolores articulares son intrigantes pero inespecíficos. Si ella hubiese tenido episodios de artritis documentada, hubiese sido interesante descartar alguna enfermedad reumática. Con respecto al HIV, es importante recordar que los factores de riesgo tradicionales no son necesarios, y cualquier persona sexualmente activa es paciente de riesgo. Los hallazgos más salientes de la historia son la hipotensión y la taquicardia. La causa más común de estos hallazgos es la deshidratación o la hipovolemia, aunque ella no tiene antecedentes de pérdida de líquidos o hallazgos en el examen físico que sugieran depleción de volumen. En estas situaciones, siempre estoy preocupado por insuficiencia adrenal en pacientes que como esta, tienen síntomas de enfermedad crónica e hipotensión inexplicada. En este punto, yo quisiera ver los resultados de los tests de laboratorio antes de ordenar tests más específicos.



La presión arterial volvió a lo normal, pero continuó febril, con registros ocasionales de 38,8ºC. Los análisis de orina eran normales. El recuento de glóbulos blancos era de 10.300/mm3 con predominio linfocitario. EL hematocrito era de 36%, y el frotis de sangre periférica no mostró formas celulares anormales. Los electrolitos séricos eran normales. Los tests de función hepática revelaron una aspartato aminotransferasa de 54 U/L(normal hasta 40) , y una alanino aminotransferasa de 45 U/L , (normal hasta 40) y una fosfatasa alcalina de 118 U/L(normal hasta 80) , con niveles de bilirrubina normales. Los hemo y urocultivos eran negativos, y se tomaron muestras de flujo endocervical durante un examen ginecológico. Una Rx de tórax era normal. La reacción de PPD era negativa.



Los análisis de laboratorio son relativamente normales. Los tests de función hepática levemente alterados son demasiado inespecíficos para orientarnos hacia un diagnóstico. En este punto yo consideraría aplicar aquí el diagnóstico de fiebre de origen desconocido.

A falta de orientación diagnóstica con los tests de laboratorio yo procedería a solicitar tests serológicos. Ordenaría tests para virus de Epstein-Barr, citomegalovirus (CMV), y HIV. También me aseguraría de que el laboratorio que está siendo utilizado esté preparado para detectar en los cultivos organismos de lento crecimiento (fastidiosos) tales como el grupo HACEK (haemophilus, actinobacillus, cardiobacterium, eikenella, and kingella) y, dado a que estos tests, no estarían disponibles por algún tiempo, yo obtendría una TAC tóraco-abdómino-pélvica.



Los títulos para hepatitis viral fueron negativos, así como los FAN. La eritrosedimentación era de 35 mm por hora. Los hemo y urocultivos siguieron observándose, no presentando crecimiento de microorganismos. La ecografía abdominal mostró un hígado de apriencia normal sin masas, o lesiones, y sin dilatción de la vía biliar. No había cálculos, ni colecciones, y el páncreas y los riñones estaban normales.
Un interrogatorio posterior volvió a negar todo tipo de exposición o ingestión a hepatotóxicos. En este nuevo interrogatorio, ella sin embargo, refirió que su tobillo derecho había comenzado a molestarle otra vez. En el examen del tobillo, éste estaba caliente y dolía a la palpación, hallazgos consistentes con sinovitis.



Ha desarrollado artritis en tobillo derecho. Esta nueva información nos desvía un poco del enfoque de fiebre de origen desconocido y nos posiciona en el de monoartritis febril. La lista de diagnósticos diferenciales incluye el lupus, aunque pienso que ese diagnóstico es improbable. Es más probable la artritis reumatoidea, así como la enfermedad de Lyme. Cualquier vasculitis también puede explicar este cuadro. Yo intentaría punzar la articulación afectada, y ordenaría asimismo tests para artritis reumatoidea. Alrededor de 50% de los pacientes con artritis reumatoidea son seronegativos en la presentación, pero este test sería útil si diera positivo. También ordenaría tests serológicos para enfermedad de Lyme. Y no ordenaría todavía, un panel más extenso de tests reumatológicos, particularmente a la luz del test de FAN negativo que presentó esta paciente.



Una Rx de tobillo no reveló anormalidades, y no se pudo obtener líquido por artrocentesis. Un segundo test para FAN tamnién fue negativo, así como también fueron negativos tests para artritis reumatoidea y otros autoanticuerpos. El dolor del tobilo y la fiebre mejoraron bajo tratamiento con naproxen, pero desarrolló un test para sangre oculta en materia fecal positiva.

Cuál es el diagnóstico?


Nosotros tenemos ahora un segundo signo para enfocar, que es la sangre oculta en materia fecal positiva. Este hallazgo hace que se planteen diagnósticos diferenciales de causas infecciosas y no infecciosas. En este contexto, la forma más lógica de asociar los síntomas articulares de la paciente, con la fiebre, y con la sangre en materia fecal es a través de una enfermedad inflamatoria intestinal. Varios agentes infecciosos gastrointestinales se asocian también con artritis, como yersinia, campylobacter, salmonella, y shigella. El curso clínico de esta paciente, no es congruente con infección con shigella, salmonella, ni campylobacter. Las infecciones por yersinia son mucho más sutiles, sin embargo, y la colitis debida a este organismo es una posibilidad. Yo me oriento a que el paciente padezca una enfermedad inflamatoria intestinal. Yo haría un cultivo de materia fecal, y me aseguraría de que el laboratorio investigue yersinia, que requiere técnicas especiales.


La colonoscopía reveló hiperemia, edema, y ulceraciones, en el colon ascendente proximal, e ileon terminal, característicos de enfermedad inflamatoria intestinal. Las biopsias mostraron granulomas no caseosos consistentes con enfermedad de Crohn; el cultivo de tejidos de esas lesiones no demostró patógenos. Estudios de imágenes demostraron áreas de actividad inflamatoria en el intestino delgado. Se le restringió la ingesta oral y se le dió líquidos parenterales y corticosteroides. La fiebre y el malestar general desaparecieron. Se le prescribió mesalamina oral y se le dió el alta hospitalaria diez días después.


La enfermedad inflamatoria intestinal es una causa bien reconocida de fiebre de origen desconocido. Los pacientes con esta enfermedad pueden ciertamente presentarse con fiebre no relacionada a ningún síntoma gastrointestinal, aún cuando esos síntomas sean buscados con un interrogatorio específicamente dirigido. Aún si los síntomas gastrointestinales no aprecieran, el paso siguiente en esta evaluación diagnóstica, es evaluar el tracto gastrointestinal buscando enfermedad inflamatoria intestinal, y enfermedades menos probables, tales como la enfermedad de Whipple, que también puede presentarse como fiebre inexplicada.

Discusión:


Cuando construye un diagnóstico, un clínico busca un patrón coherente entre los síntomas y signos del paciente. Las hipótesis diagnósticas que emergen de esta búsqueda, son interpretaciones provisionales que integran las pistas clínicas disponibles. Durante todo este proceso de búsqueda de un patrón coherente con el caso en estudio, el clínico tiene en mente la representación del problema, con lo cual estimula sus sentidos de percepción y memoria. (1)

Una teoría de la interpretación de este mecanismo dice que esos elementos crean un contexto cognitivo que desencadena una impresión temprana, y sugiere un diagnóstico inicial y un plan de trabajo para demostrarlo. (2)

Este caso ilustra cómo, esos elementos pueden ser importantes para razonar en presencia de incertidumbre, y en presencia de error en la interpretación diagnóstica.

Como resultado de su perspectiva personal, un clínico experto puede interpretar el mismo hallazgo, en forma diferente que otro. Hay estudios que sugieren que la experiencia y el entrenamiento pueden contribuir a esas diferentes respuestas, creando vías de pensamiento, acerca de fenómenos clínicos. (1,3,4) En otras palabras, la experiencia hace que el cuadro clínico tenga sentido, en un contexto de anticipación diagnóstica.

El experto, es una máquina de generación de interpretaciones coherentes de los eventos clínicos. En este paciente, por ejemplo, un approach standard para diagnosticar fiebre de origen desconocido, el médico que discutió el caso (un clínico entrenado en enfermedades infecciosas), integró varias categorías de enfermedades a medida que se desarrollaba la evolución del paciente y se le iba entregando nueva información. Mientras tanto, evitó conclusiones prematuras, y “sobretestear” a la paciente. Dentro de este contexto, sin embargo, él, consideró primero a las causas infecciosas para explicar los síntomas del cuadro. Clínicos provenientes de otras especalidades pueden tener approaches diferentes en este mismo cuadro. Por ejemplo, un hematólogo, puede haberse orientado más agresivamente a descartar una enfermedad linfoproliferativa oculta, mientras que un reumatólogo, hubiese hecho una extensa evaluación de enfermedades del tejido conectivo. El enfoque, y el entrenamiento que el clínico trae, hacen que su “background cognitivo”, determine la forma y la interpretación de los eventos.
Este enfoque contextual puede ser el origen de la exactitud diagnóstica, así como del error. La experiencia del especialista puede contribuir, con la experiencia necesaria para ubicar con extrema precisión un diagnóstico esquivo. Pero sin embargo, puede estrechar las categorías de enfermedades en la lista de diagnósticos diferenciales, que impronta el sesgo de su propia especialidad.

En este caso, la tendencia del médico interviniente, y su experiencia en enfermedades infecciosas, hizo que considerara causas infecciosas, y que en este sentido estuviera un paso detrás de los médicos que atendieron al paciente.

Cuando el patrón clínico se opone a lo esperado, los clínicos suelen desesperanzarse y de esa manera son más proclives a cometer errores. Esos errores pueden ser minimizados de varias formas: aprendiendo el valor predictivo de los signos clínicos para condiciones específicas; recordando que las enfermedades comunes se presentan de manera atípica, más a menudo que las enfermedades inusuales lo hacen de manera típica; y manteniendo un amplio rango de diagnósticos diferenciales cuando el diagnóstico es incierto.

En otras palabras, los cuadros clìnicos complejos son más a menudo manifestaciones atípicas de enfermedades comunes, en vez de manifestaciones típicas de enfermedades raras.

Afortunadamente, los errores pueden conducir a los clínicos a revisar sus hipótesis diagnósticas. (5,6,7) Este proceso se transforma así en la fuente de aprendizaje y experiencia en razonamiento clínico.

Según muchos expertos, las experiencias más memorables se adquieren cuando los eventos se oponen a las expectativas médicas, y las personas más experimentadas son aquellas que pueden integrar y retener la información revelada en este proceso. (2)

Ésta paciente se presentó con una manifestación atípica de una enfermedad común (común para los EE UU). La mayoría de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal tienen síntomas característicos de diarrea, dolor abdominal, o pérdida de peso, pero algunos se presentan con manifestaciones extraintestinales, o lo hacen más tarde en el curso de la enfermedad. Las artritis periféricas ocurren tanto como en el 20% de los pacientes en el curso de su enfermedad, y ésta afecta usualmente las articulaciones sacroilíacas, o las articulaciones de miembros inferiores adoptando un patrón no erosivo. (8) Las anormalidades hepatobiliares son comunes y van desde la elevación leve de enzimas hepáticas hasta la colangitis esclerosante. La fiebre es también una manifestación común, y aunque la mayoría de las veces el origen gastrointestinal es obvio, una minoría de los pacientes pueden tener fiebre como manifestación primaria de la enfermedad. En una serie de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, el 2% de los pacientes tuvieron fiebre como manifestación inicial durante más de tres semanas en las cuales los síntomas gastrointestinales no eran evidentes y motivaron la internación de los pacientes. (9)
Enfermedades como la enfermedad inflamatoria intestinal, que tienen manifestaciones sistémicas, pueden plantear desalentadores desafíos diagnósticos. Los clínicos se enfrentan a esos desafíos en una variedad de formas, usando principios de probabilidad, inferencia causal, reglas de decisión, y otras estrategias. Parte de estos desafíos se resuelven revisando nuestras interpretaciones iniciales, siendo críticos de nuestras hipótesis diagnósticas y desarrollando nuevas, en base a las pistas clínicas que el paciente nos ofrece.

Traducción de:
Seeking an Expert Interpretation
Michael Berkwits, M.D., and Stephen J. Gluckman, M.D.
Clinical Proble-Solving
Volumen 337: 1682-1684. Diciembre 4, 1997. Número 23
The New England of Medicine


Fuente
From the Philadelphia Veterans Affairs Medical Center (M.B.) and the Divisions of General Internal Medicine (M.B.) and Infectious Diseases (S.J.G.), University of Pennsylvania Medical Center — both in Philadelphia.
Address reprint requests to Dr. Berkwits at Ralston House 3W, 3615 Chestnut St., Philadelphia, PA 19104.
References
1) Kassirer JP, Kopelman RI. Learning clinical reasoning. Philadelphia: Williams & Wilkins, 1991.
2) Gadamer HG. Truth and method. 2nd ed. rev. New York: Crossroad, 1989.
3) Kahneman D, Slovic P, Tversky A, eds. Judgment under uncertainty: heuristics and biases. Cambridge, England: Cambridge University Press, 1982:1-20, 163-208.
4) Poses RM, Anthony M. Availability, wishful thinking, and physicians' diagnostic judgments for patients with suspected bacteremia. Med Decis Making 1991;11:159-168.[Medline]
5) Kassirer JP, Kopelman RI. Cognitive errors in diagnosis: instantiation, classification, and consequences. Am J Med 1989;86:433-441.[Medline]
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7) Kassirer JP. Teaching problem-solving -- how are we doing? N Engl J Med 1995;332:1507-1509. [Full Text]
8) Mielants H, Veys EM. Enteropathic arthritis: In: Schumacher HR, ed. Primer on the rheumatic diseases. 10th ed. Atlanta: Arthritis Foundation, 1993:163-6.
Larson EB, Featherstone HJ, Petersdorf RG. Fever of undetermined origin: diagnosis and follow-up of 105 cases, 1970-1980. Medicine (Baltimore) 1982;61:269-292.[Medline]

Receso.

Esta página no se actualizará hasta el día 10/10/2009.

Hasta entonces.

Una muerte misteriosa...

Paciente varón de 32 años

Motivo de consulta:
Fiebre y dolor en cuadrante superior derecho del abdomen.

Enfermedad actual:El paciente había estado bien hasta la mañana siguiente a la noche en que había consumido gran cantidad de alcohol (aproximadamente 3 litros de vino), cuando comenzó a presentar gran astenia y dolores generalizados.

Al día siguiente, por la tarde, consumió una cantidad similar de vino, después de lo cual el sintió un agudísimo dolor punzante en el cuadrante superior derecho, de tal severidad que “lo hacía gritar”. El dolor de esa intensidad se resolvió rápidamente pero permaneció un dolorimiento a la palpación del cuadrante superior derecho. Más tarde tuvo escalofríos, fiebre y sudoración que continuaron durante ese día y el siguiente.El paciente tomó un baño de agua fría y después de 3 días comenzó a sentirse mejor. Sin embargo la fiebre volvió, acompañada de escalofríos, anorexia y fatiga generalizada, sintomatología que empeoró en los siguientes 2 días.

Él fue evaluado en el 6° día de su enfermedad, y tratado con baños de inmersión en agua fria y compresas en el tórax?

En el 8° día de la enfermedad, tuvo fiebre extremadamente alta, fue incapaz de hablar, y solo pudo hacer movimientos leves con sus ojos y manos.

Antecedentes:
Un año antes, el paciente había sufrido trauma penetrante en el lado derecho del tórax, complicado por hemoneumotórax. Había también recibido una herida penetrante en su muslo y otra en la pierna en esa misma fecha.

Varios años antes él había contraido una enfermedad caracterizada por fatiga y fiebre después de bañarse en el río Cydnus en Cilicia.

El paciente era nativo del norte de Grecia y era un militar en servicio activo. Había viajado intensamente por Asia Menor y el Medio Este hasta la frontera con India. Estaba casado dos veces y era bisexual. Un compañero homosexual había recientemente fallecido de una enfermedad febril. El paciente no fumaba; tomaba en forma intermitente grandes cantidades de alcohol. La madre del paciente y su medio hermano estaban vivos y sanos. Su padre había sido asesinado.


Examen físico:
El examen físico reveló un hombre de buen desarrollo físico en distress agudo. Estaba diaforético, febril y tenía lentas respiraciones profundas .
Respondía a las preguntas solo con leves movimientos de sus ojos y manos. Su abdomen era blando y no dolía a la palpación. No había ictericia.
Una debilidad simétrica generalizada estaba presente. Una cicatriz de una vieja herida se apreciaba en el tórax.
Evolución:
En el 11° día de enfermedad, el paciente comenzó a respirar superficialmente, se deterioró su estado de conciencia y murió.
Varios días después, el cuerpo había sido preparado para la sepultura. Llamó la atención la ausencia de signos de putrefacción post mortem que estaban notablemente ausentes.

Cuál es el diagnóstico?

Diagnóstico diferencial:

Este es un extraordinario caso en muchos aspectos: un hombre de 32 años, veterano de guerra, su amante homosexual recientemente fallecido después de una enfermedad febril, la ingesta de gran cantidad de alcohol, su enfermedad febril con severo dolor abdominal, que lo llevó a la muerte, así como la ausencia de signos de putrefacción varios días después de haberse producido la muerte.
Su atención médica es también un elemento a destacar, ya que esta se limitó solamente a la colocación de compresas y baños frios para una enfermedad febril!

El examen físico es notable por su brevedad, y parece haberse apoyado en la observación y la palpación. La primera impresión que uno tiene es que este paciente falleció en algún lugar alejado de cualquier centro de atención médica.

La enfermedad del paciente parece haber sido precipitada por una noche de intenso consumo alcohólico, evocando la posibilidad de toxicidad directa por etanol. La hepatitis alcohólica puede resultar en un dolor en cuadrante superior derecho del abdomen y fallo hepático fulminante que puede evolucionar al coma y muerte. La fiebre se observa en 50% de los pacientes y puede ser causada exclusivamente por necrosis hepática. Sin embargo, los pacientes con hepatitis alcohólica tienen ictericia generalmente, signos profundos de malnutrición, y evidencias de enfermedad hepática crónica en el examen físico, nada de lo cual está descripto en este caso.

El consumo de alcohol puede también inducir pancreatitis necrotizante, que frecuentemente se presenta con dolor abdominal y a menudo evoluciona a muerte por sepsis. Sin embargo, la enfermedad descripta en esta paciente, fue precedida por fiebre y dolor abdominal transitorio, seguido de un marcado deterioro en un período de 11 días, no es característico de pancreatitis aguda necrotizante con sepsis como complicación.

Déjenme entonces considerar, qué otra cosa puede haber habido en el vino.
El metanol es un producto de fermentación natural que puede alcanzar concentraciones tan altas como de 300 mg por litro en vinos. La vía metabólica del metanol a través del formaldehído es de interés al momento de considerar la curiosa ausencia de putrefacción post mortem en este paciente. Después de un período de latencia de 6 a 30 horas, la intoxicación con metanol se manifiesta con acidosis metabólica progresiva debido a la acumulación de ácido fórmico con afectación del nervio óptico y neuropatía retinal. Puede ocurrir también neuropatía periférica, y esto puede explicar la profunda debilidad generalizada. Sin embargo, la fiebre y el dolor abdominal generalizado no son elementos comunes en la intoxicación por metanol, y además este paciente no tuvo síntomas visuales u oftalmológicos (como hiperemia del disco) que son característicos de este trastorno. Así, aunque el posible efecto “embalsamador” del formaldehído es una atractiva hipótesis del inesperado curso post mortem, creo que la intoxicación por metanol es improbable como causa de muerte en este caso.

Cualquier discusión de efecto tóxico por alcohol debe incluir la consideración de plomo, una causa de enfermedad desde la antigüedad. Algunos creen que el uso de plomo en la construcción de cañerías de agua y recipientes o vasijas resultó en una forma epidémica de intoxicación por plomo en la antigua Roma, contribuyendo quizás a la caída de esta gran civilización. En los tiempos modernos, la intoxicación por plomo ha sido mas de tipo ocupacional o de causa ambiental, aunque se ha encontrado una dramática asociación entre intoxicación por plomo y consumo de alcohol destilado en forma hogareña con radiadores de autos. La intoxicación aguda con plomo es una causa de dolores abdominales severos con cólicos gastrointestinales, fatiga, parálisis y encefalopatía. Así, uno podría especular, que un vino casero, almacenado en vasijas de plomo puede haber sido la clave de la enfermedad de este paciente. Sin embargo, otra vez la presencia de fiebre como elemento cardinal de la enfermedad argumenta contra el diagnóstico de intoxicación aguda por plomo.

¿Qué otra cosa puede haber en el vino? Si se trata de "juego sucio", el arsénico es una herramienta muy utilizada por asesinos tanto profesionales como amateurs por milenios, por lo que debe ser considerado. La toxicidad por arsénico está relacionada con su capacidad de desacoplar la fosforilación oxidativa. El arsénico trivalente se une a grupos sulfidrilos, y de esta manera inhibe a la piruvato deshidrogenasa, mientras que el arsénico pentavalente es similar al fosfato químicamente y puede así disrrumpir la gliceraldehído fosfato deshidrogenasa. El uso medicinal del arsénico data desde la época de Hipócrates quien lo recomendaba para el tratamiento de las úlceras. En la medicina mas moderna (1787) el Dr Thomas Fowler alentaba el uso del arsénico para “la cura de la cefalea periódica y la fiebre remitente”, práctica que continuó hasta el siglo XX con el uso del salvarsan (arsphenamina) en el tratamiento de la sífilis. La contaminación accidental del vino con arsénico ha sido reportado, pero pequeñas cantidades consumidas de esta manera podrían mas probablemente manifestadas por la sintomatología crónica de la intoxicación por arsénico, tales como la hiperqueratosis y las líneas blancas transversales del lecho ungueal (líneas de Mee), con posible vasospasmo de los vasos que conduce a gangrena de las piernas y pies (blackfoot disease).La ingestión de grandes cantidades de arsénico puede causar inflamación transmural extensa de la mucosa entérica, severo dolor abdominal, gastroenteritis hemorrágica, y necrosis hepática. La injuria endotelial puede desarrollar, escape capilar, edema pulmonar, hipotensión y shock. Si esos eventos no son fatales, una neuropatía progresiva que puede ser indistinguible del síndrome de Guillain Barré puede aparecer en estos pacientes.Este escenario debe ser considerado seriamente en la consideración diagnóstica de nuestro paciente.

La colecistitis y la colangitis pueden presentarse ambas con fiebre, dolor abdominal y delirio, particularmente si ocurre perforación y coleperitoneo.

La obstrucción del árbol biliar debida a tumor, cálculos, e infección parasitaria son todas plausibles, aunque el tumor y los cálculos son menos probables en un paciente de 32 años.

La fiebre amarilla, en raros casos puede dar cuadros similares.

La hepatitis fulminante A y B pueden progresar rápidamente al coma y muerte. La ausencia de ictericia en este caso elimina estas posibilidades.

Dolor en cuadrante superior derecho puede ser inducido por irritación diafragmática debida a empiema o neumonía de lóbulo inferior. La historia de herida penetrante en el tórax con hemoneumotórax amerita la consideración de reactivación de empiema. El abrupto inicio y severidad del dolor abdominal del paciente, sin embargo, son más consistentes con perforación de víscera hueca abdominal.

Dado el intenso consumo de alcohol, una úlcera gástrica o duodenal perforadas evolucionando a peritonitis merecen consideración.

Sin embargo, por razones que consideraré a continuación, yo creo que una enfermedad del intestino distal es más probable en este caso.

En un análisis del curso clínico de 500 casos no tratados de fiebre tifoidea, Osler reportó dolor abdominal y cuadro peritoneal en 60%. Los síntomas eran causados tanto por complicaciones pleurales como abdominales, incluyendo perforación intestinal, que característicamente resultaban en un súbito inicio de severo dolor abdominal. El dolor era mas a menudo paroxístico en carácter y localizado a la derecha de la línea media en la región hipogástrica.
A medida que la peritonitis se generalizaba, respiración dificultosa, con pulso débil, la facies hipocrática (facies demacrada, pálida, indicando "muerte en curso") eran observados. El curso era casi invariablemente fatal. Osler también decribió el desarrollo de una parálisis ascendente (que él llamó poliomielitis y que podrian caracterizar al síndrome de Guillain Barré) como complicación de la infección.

Así, la fiebre tifoidea no tratada complicada por perforación intestinal puede explicar la fiebre continua y el dolor abdominal severo de este paciente, así como la muerte reciente de su amante debida a enfermedad febril (una misma fuente de infección) con un trastorno neurológico progresivo (un síndrome de Guillain Barré) responsable de la debilidad generalizada, coma y muerte.


Cualquier infección no tratada del tracto gastrointestinal complicado por perforación intestinal con peritonitis puede explicar el cuadro clínico de nuestro paciente.La infección por Campilobacter jejuni puede evolucionar a la perforación intestinal, aunque no frecuentemente, y está fuertemente asociado al desarrollo de síndrome de Gillain Barré. Sin embargo, una característica de la infección por C. jejuni es la diarrea que no estaba presente en esta paciente.

La diarrea no es un síntoma común en pacientes con fiebre tifoidea y en algunos estudios ha sido reportada en menos del 50% de los pacientes.El paciente era nativo del norte de Grecia y había tenido una enfermedad caracterizada por fiebre y fatiga.

La malaria es, o era una enfermedad endémica en este área. Aunque el dolor abdominal agudo no es un elemento característico de la infección por Plasmodium falciparum, puede ocurrir. Esta forma clínica con dolor abdominal fue llamada “malaria álgida” por Osler, es debida a isquemia intestinal debida a trombosis de las arterias mesentéricas. La malaria cerebral sobreimpuesta puede mimetizar el cuadro de deterioro neurológico de nuestro paciente.
Sin un detallado cuadro de la evolución térmica así como de análisis de laboratorio, frotis sangre periférica, no es fácil diferenciar entre malaria y fiebre entérica. Sin embargo el dolor abdominal es mucho mas común en pacientes con fiebre tifoidea que en pacientes con malaria.

La brucelosis, también conocida como fiebre de Malta, es otra enfermedad encontrada en el Mediterráneo que requiere una breve consideración. En un estudio de 109 pacientes soldados previamente sanos hospitalizados con fiebre de Malta, Bruce reportó un resultado fatal en solo 4 casos. El dolor abdominal no era un elemento característico de la enfermedad, ni, evidentemente tampoco lo fue la muerte, aun en aquellos que no recibieron tratamiento antibiótico específico.

¿Cómo, entonces, podemos encontrar sentido a este caso?
¿Porqué hay información tan limitada y carencia de un examen físico mas detallado?
¿Porqué este paciente recibió una atención médica tan deficitaria?
¿Cómo interpretar el misterioso estado de falta de descomposición post mortem descripto específicamente en la histroria clínica?

Este paciente recibió muy poco o nada de lo que hoy conocemos como terapia médica moderna. Yo creo que eso se debió a que debido a la época en que se produjo la historia, tales cuidados no estaban disponibles porque no existían.
¿Quién viajó extensamente por razones bélicas a través de Asia menor, el Medio Este y la India?
¿Qué persona perdió a su padre asesinado y murió a los 32 años?


La respuesta es por supuesto, Alejandro Magno.

¿Qué le ocurrió a este gran hombre, y que fue lo que hizo que su cuerpo no entrara en descomposición varios días después de la muerte?
Es probable que la deificación de Alejandro por aquellos que lo sobrevivieron resultara en una leyenda de incorruptibilidad física. Sin embargo, hay un elemento científico que explica el hecho y da por tierra con el mito:
Si se presenta parálisis ascendente durante el curso de una enfermedad febril fatal (presumiblemente fiebre tifoidea), esta parálisis puede haber dado la impresión de muerte antes de que esta ocurriera.




Diagnóstico presuntivo:


Enteritis por Salmonella typhi complicada por perforación intestinal y parálisis ascendente secundaria (Síndrome de Guillain-Barré).





Discusión histórica

De acuerdo a la historia antigua, cuando la noticia de la muerte de Alejandro llegó a Atenas, un prominente orador exclamó en una asamblea, “¿Qué? Alejandro muerto? Imposible! ¿El mundo presenciando la descomposición de su cadáver!”? Esta es una bella sinopsis de lo que fue considerada la mas grande historia vivida por un mortal.

Esta leyenda de Alejandro ha persistido como tema desde el arte, el folclore y la historia desde Europa hasta Asia.
Pocos detalles reflejan la importancia de este personaje: a los 18 años de edad, Alejandro era un comandante militar consumado, a los 20, era Rey de Macedonia; a los 22 cruzó Europa y llegó a Asia. A los 26 forzó la capitulación del más grande imperio que el mundo haya visto. A los 30 alcanzó los límites del mundo conocido (desde la perspectiva Europea) en la frontera con India y había muerto antes de su cumpleaños número 33.
Cualquier explicación de la muerte de Alejandro es complicada por la mala calidad de la información y la disparidad intelectual de los escritores que son fuente de información.
El mas valioso y mas cercano a la época de Alejandro de estos autores es Diodorus de Sicilia, que da cuenta trescientos años después de su muerte sobre aspectos de la misma, en “Historical Library”. La mejor historia desde el punto de vista de la narración es el “Anabasis of Alexander” de Arrian, escrito doscientos años mas tarde. Muchos autores escribieron sobre Alejandro en el período entre su muerte, ocurrida el 10 de Junio de 323 AC y el principio del imperio Romano, pero desgraciadamente poco de ese material ha sobrevivido.Alejandro se convirtió en una legendaria figura después de su muerte. La leyenda surgió en parte debido a que Alejandro fue el tema de ejercicios escolares. Una pregunta tal como la siguiente eran frecuentes en la educación escolar de la antigüedad: “Alejandro llega a Babilonia, y el mago le dice: " Alejandro, si entras a Babilonia, jamás saldrás con vida de allí.  ¿Qué hubieran hecho ustedes si hubiesen sido Alejandro?” Los estudiantes eran alentados a escribir ensayos sobre este tema, sabiendo que Alejandro había muerto varios meses después de entrar a la ciudad. Los ensayos después eran debatidos como parte del entrenamiento retórico, elemento importante para quien tuviera aspiraciones posteriores de carreras relacionadas con la vida pública y las leyes. Tales ensayos, se han transformado en clásicos de la literatura sobre Alejandro y la fantasía sobre su enfermedad y sus últimos días de vida aún hoy son leídos.
La información sobre la muerte de Alejandro se ha visto también contaminada por la propaganda. No era infrecuente para autores que escribían historias de personajes impopulares pedir que tuvieran enfermedades con lenta agonía como Alejandro. Por ejemplo, del dictador romano Sulla se dijo que había sido comido vivo por gusanos. Estos personajes eran castigados así después de su muerte por los escritores, de forma que hubiera sido imposible en vida de dichos personajes (Sulla probablemente murió de una hemorragia digestiva masiva de acuerdo a recientes estudios).
¿Es el envenenamiento como expresión final de un complot, la causa de la muerte de Alejandro? Se ha escrito tanto sobre el tema que hubiese sido sorprendente que la versión del envenenamiento no hubiese estado presente. El Rey había engendrado miríadas de enemigos, y había maestros en el arte del envenenamiento en Macedonia. Antiguas fuentes relatan la historia de que un veneno fue transportado 1200 millas desde Macedonia hasta Babilonia, para ser colocado en la bebida del Rey. La aceptación de la teoría del envenenamiento, tanto por los antiguos como por los modernos escritores resulta en parte de la dificultad de asumir una explicación para la muerte de una persona joven, fuerte y famosa. Si Alejandro hubiese muerto gloriosamente en una batalla, no hubiese sido un problema, pero él murió de una manera lenta y misteriosa. ¿Qué había en el vino de Alejandro? ¿Qué vino? ¿De quién era ese vino? ¿Llevaban vino los guerreros en sus expediciones? Las exigencias dictadas limitaban la capacidad de transporte a solo agua. Los guerreros Macedonios viajaban largas extensiones sin consumir vino, pero cuando había disponibilidad (en Europa, Asia Menor, y la Mesopotamia), ellos tomaban alcohol intensamente. Los griegos tradicionalmente mezclaban el vino con agua, pero los Macedonios tomaban su vino (al decir de los propios griegos) "de akratos" (sin mezclar).
Nuestras antiguas fuentes sobre Alejandro, describen grandes encuentros donde se discutían temas (simposios) y donde se tomaba intensamente, y aunque es cierto que Alejandro era un bebedor ocasional de grandes cantidades, es dificultoso saber si su enfermedad provino de la ingesta alcohólica.

Hasta el año 1920, Macedonia era considerada la zona con mayor incidencia de malaria en el mundo no tropical. Hay dos variedades de mosquitos anopheles en Macedonia, la variedad de río y la variedad de pantano. Ambos transmiten la malaria. De esta manera la probabilidad de adquirir malaria persiste todo el año. Las áreas pantanosas desde Tesalónica hasta Macedonia central fueron drenados por obras de ingeniería en los años 1920 a 1930, pero hay evidencias de escritores de la antigüedad que indican que la malaria era endémica hasta recientemente. Varios años antes de su muerte, Alejandro tuvo una enfermedad caracterizada por fiebre. Él estaba en Tarsos en el sudeste de Turquia en ese momento. Allí el se bañó en un río, y posteriormente hizo lo mismo en el río Éufrates pocos días después. Ambas regiones eran endémicas para malaria.Cualquiera haya sido la naturaleza de la enfermedad de Alejandro, ésta puede haber sido excacerbada o condicionada por el profundo pesar que la muerte de su compañero Hephaestion en el verano de 324 AC le causó. Un autor moderno ha descripto esto así: “La violencia y extravagancia del dolor del rey fue mas allá de lo esperado…”Alejandro estaba desconsolado. Él estuvo apesadumbrado y deprimido por meses, y esta angustia permanente puede haber socavado su estado de salud. Él trató de buscar alivio para este dolor involucrándose en intensas campañas militares locales, hasta que su salud fue declinando en la primavera del 323 AC para morir el 10 de Junio.El cadáver de Alejandro fue preparado para el entierro y embalsamado en Babilonia. La procesión del funeral en camino hacia Macedonia fue secuestrado y su cuerpo llevado a Alejandria y colocado en un sarcófago de vidrio, donde permaneció expuesto durante los siguientes 550 años.
Qué ocurrió con el cuerpo de Alejandro después de este período no está claro. En la moderna Alejandría, en la mezquita de Nebi Daniel, hay una cripta subterránea en forma de cruz. Esta es parte de la fundación de una iglesia Cristiana reciente. Hay una leyenda de que la iglesia fue construida sobre el mausoleo de Alejandro, y de acuerdo a diarios y escritos del siglo XIX, y a testimonios de trabajadores de la nueva obra, ellos pudieron ver la cripta de Alejandro. La posibilidad de obtener un permiso de excavación del sitio en busca de los restos del antiguo Rey Macedonio es remota, y la muerte de Alejandro todavía sigue siendo un misterio

Fuente:

David W. Oldach, M.D. Robert E. Richard, M.D., Ph.D. University of Maryland School of MedicineBaltimore, MD 21201Eugene N. Borza, Ph.D. Pennsylvania State UniversityUniversity Park, PA 16802R. Michael Benitez, M.D. University of Maryland School of MedicineBaltimore, MD 21201Supported in part by an unrestricted continuing educational grant from Bayer Pharmaceuticals and by a grant from the Department of Veterans Affairs.This case discussion was originally presented in an open forum sponsored by the University of Maryland and the Baltimore Veterans Affairs Medical Center as part of a series of historical clinicopathological conferences. Others have reviewed the death of Alexander before us, including Coulomb,38 who disputed the malaria theory, Bosworth,1 Ashton and Parkinson,3 Engels,39 and more recently, Sbarounis,40 who suggested a diagnosis of acute pancreatitis. Our case history was based principally on the works of Plutarch and Arrian, and we believe a historical analysis was invaluable in evaluating the strengths and weaknesses of these sources, as well as giving a broader perspective to our medical discussion.We are indebted to Philip A. Machowiak, M.D., for his creativity in this project and his encouragement and advice in the preparation of the manuscript.Source InformationUniversity of Maryland School of MedicineBaltimore, MD 21201Pennsylvania State UniversityUniversity Park, PA 16802University of Maryland School of MedicineBaltimore, MD 21201Address reprint requests to Dr. Benitez at 22 S. Greene St., Rm. S3B06, Baltimore, MD 21201.ReferencesBosworth AB. The death of Alexander the Great: rumour and propaganda. Classical Q 1971;21:114-5. Bosworth refers to Ephippus of Olynthus' account of Alexander's "drinking the companies health in a twelve-pint cup." Plutarch. Lives: Alexander. Cambridge, Mass.: Harvard University Press, 1994:LXXV.2. Plutarch refers to accounts stating that Alexander "quaffed a `bowl of Heracles.'" Ashton NG, Parkinson SL. The death of Alexander the Great. In: Tamis AM, ed. Macedonian Hellenism. Melbourne, Australia: River Seine Press, 1990:27-36. Ashton and Parkinson relate the episode of acute abdominal pain and Alexander's subsequent course as presented here, although the acute pain has been called into question by others, including Bosworth (in The Death of Alexander the Great), Plutarch (in Lives), and Arrian (in Anabasis of Alexander). With the exception of the abdominal pain, the remainder of the events are presented similarly in all the sources noted. Arrian (Flavius Arrianus). Anabasis of Alexander. Cambridge, Mass.: Harvard University Press, 1983:VI.10.1-VI.10.4. Arrian states, "Alexander himself was struck, right through the corslet into his chest above the breast, so that, according to Ptolemy, breath as well as blood spouted from the wound." A similar version is found in Plutarch (Lives: Alexander, LXII.4-LXIII.3). Plutarch. Lives: Alexander. Cambridge, Mass.: Harvard University Press, 1994:XLIV.3-XLV.3. Plutarch. Lives: Alexander. Cambridge, Mass.: Harvard University Press, 1994:XVI.4-XVI.7. Plutarch. Lives: Alexander. Cambridge, Mass.: Harvard University Press, 1994:XIX.2-XIX.5. Parmenio wrote to Alexander to warn him about Philip, a physician Parmenio thought had been bribed by Darius to kill Alexander. Philip gave Alexander a potion to "cure" his illness, after which "he fell into a swoon, had scarce any sense or pulse left," but recovered swiftly. Plutarch. Lives: Alexander. Cambridge, Mass.: Harvard University Press, 1994:LXXII.1-LXXII.3. According to Plutarch, Hephaestion fell sick with a fever and subsequently "ate a boiled fowl for his dinner, and drank a huge cooler of wine, fell sick, and in a little while died." Arrian relates a similar story (Anabasis of Alexander VII.13.5-VII.13.14), although he states that Hephaestion's illness lasted seven days. Plutarch. Lives: Alexander. Cambridge, Mass.: Harvard University Press, 1994:LXXVII.1-LXXVII.5. "His body, although it lay without special care in places that were moist and stifling, showed no sign of such a destructive influence, but remained pure and fresh." Plutarch offers this as evidence that Alexander was not poisoned. Mendenhall CL. Alcoholic hepatitis. In: Shiff L, Shiff ER, eds. Diseases of the liver. 7th ed. Vol. 2. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1993:856-74. Beger HG, Bittner R, Block S, Buchler M. Bacterial contamination of pancreatic necrosis: a prospective clinical study. Gastroenterology 1986;91:433-438. [Medline] Lee CY, Acree TE, Butts RM. Determination of methyl alcohol in wine by gas chromatography. Anal Chem 1975;47:747-748. Bennett IL Jr, Cary FH, Mitchell GL, Cooper MN. 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They conclude that the diagnosis was "Salmonella typhi enteritis, complicated by bowel perforation and ascending paralysis."The authors fail to mention what any physician who has treated patients with typhoid fever and most old textbooks2,3 and even more recent ones4 assert — namely, that perforation of the intestine in patients with typhoid fever occurs late in the course of the disease, most often during the 3rd week or the beginning of the 4th week (between the 15th and 25th days) or even during convalescence. Necrosis of the intestine is also a pathological finding in the third week. Furthermore, perforation usually occurs near the end of the ileum, according to old autopsy reports.2Plutarch, in his description of Alexander's last days, specifically denies that he was taken by a sudden pain. Severe malaria, explaining the recurring chills and high fever as well as the final comatose state (cerebral malaria) mentioned by Plutarch, may still be a more accurate guess.S.D. Moulopoulos, M.D., Sc.D. National University of Athens School of MedicineAthens 10672, GreeceReferencesOldach DW, Richard RE, Borza EN, Benitez RM. A mysterious death. N Engl J Med 1998;338:1764-1769. [Free Full Text]Dieulafoy G. Manuel de pathologie interne. Paris: Masson, 1907.Krehl L, ed. Lehrbuch der inneren Medizin. Jena, Germany: Fisher, 1921.Wyngaarden JB, Smith LH Jr, eds. Cecil textbook of medicine. 16th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1982.To the Editor: Oldach et al. present a convincing and enjoyable discussion of the probable cause of Alexander the Great's death. The differential diagnosis could also have included acute schistosomiasis. Schistosoma haematobium is now endemic in the area where Alexander died, and clinical syndromes consistent with chronic S. haematobium infection had been documented for more than a millennium before that time.1 Acute schistosomiasis is most common in natives of temperate areas where the disease is not endemic who travel to areas where it is endemic. As a traveler with a penchant for freshwater bathing and swimming, Alexander could arguably have been exposed to S. haematobium for the first time in the weeks preceding his final illness.Acute febrile syndromes in association with S. haematobium infection have been well documented, although they are more frequent with infection by other schistosomal species. Symptoms generally include fever, myalgias, diaphoresis, and fatigue and may also include anorexia and pain in the right upper quadrant. These symptoms correspond fairly closely to the clinical presentation described by Oldach et al. Egg deposition in the central nervous system has been documented, and it may result in cerebral or spinal cord disease (including transverse myelitis) with coma and distal weakness.2 Finally, acute schistosomal infection may complicate, as well as resemble, typhoid fever.Amy J. Behrman, M.D. Robert B. Wilson, M.D., Ph.D. University of Pennsylvania School of MedicinePhiladelphia, PA 19104ReferencesFarooq M. Historical development. In: Epidemiology and control of schistosomiasis (Bilharziasis). Basel, Switzerland: Karger, 1973. Scrimgeour EM, Gajdusek DC. Involvement of the central nervous system in Schistosoma mansoni and S. haematobium infection: a review. Brain 1985;108:1023-1038. [Free Full Text]To the Editor: The 32-year-old man described by Oldach et al. was suffering from repeated, self-limiting episodes of acute abdominal pain, precipitated by the consumption of large amounts of alcohol. In addition, he had mental agitation, bouts of high temperature, and rapidly progressing tetraparesis, including respiratory-muscle weakness.1 This clinical evolution suggests the diagnosis of acute porphyria (acute intermittent or variegate porphyria).2,3Attacks of acute porphyria are triggered by the ingestion of alcohol or by certain medications, and patients typically present with acute abdominal pain, mental symptoms, and autonomic instability (including high fever), with severe polyneuropathy. This predominantly motor polyneuropathy can result in tetraplegia and may lead to respiratory failure.3 Hyponatremia, another complication of acute intermittent porphyria,4 can lead to pontine and extrapontine myelinolysis,5 especially in patients who abuse alcohol. Central pontine myelinolysis may thus have contributed to the tetraparesis, which was so severe that the patient was "unable to speak, and could make only slight movements of his eyes and hands."1Hans Schnorf, M.D. Rarotonga HospitalRarotonga, Cook IslandsReferencesOldach DW, Richard RE, Borza EN, Benitez RM. A mysterious death. N Engl J Med 1998;338:1764-1769. Grandchamp B. Acute intermittent porphyria. Semin Liver Dis 1998;18:17-24. [Medline] Meyer UA, Schuurmans MM, Lindberg RL. Acute porphyrias: pathogenesis of neurological manifestations. Semin Liver Dis 1998;18:43-52. [Medline] Usalan C, Erdem Y, Altun B, et al. Severe hyponatremia due to SIADH provoked by acute intermittent porphyria. Clin Nephrol 1996;45:418-418. [Medline] Laureno R, Karp BI. Myelinolysis after correction of hyponatremia. Ann Intern Med 1997;126:57-62. [Free Full Text]The authors reply:To the Editor: Dr. Moulopoulos correctly points out that Alexander's episode of pain in the right upper quadrant, as we reported it, is not universally agreed on. Bosworth's masterly review1 showed how the loss of ancient primary documents led to the 2000-year-old controversy regarding Alexander's death and how competing propaganda interests may have influenced the divergent accounts by contemporary observers. Thus, on reviewing the historical records available at the time, Plutarch,2 Diodorus,3 and Arrian4 noted accounts of severe abdominal pain; Plutarch went on to reject these accounts as fanciful, whereas Diodorus and Arrian did not.Furthermore, the time course of Alexander's final illness is debated. The most detailed accounts in ancient sources are taken from the Royal Ephemerides, as presented by Plutarch2 and Arrian,4 and these accounts date the beginning of Alexander's final illness to the time of his dinner with Medius. However, Aristobolus (cited by Bosworth) suggests that Alexander already had a raging fever before dining with Medius (the evening of the onset of the disputed abdominal pain). Although we agree with Dr. Moulopoulos that ileal perforation is a complication of typhoid fever that is seen in the later stages of the illness, the ambiguity of the historical record easily accommodates this diagnosis. However, as we discussed in our presentation, cerebral malaria is a leading alternative diagnosis, and we respect Dr. Moulopoulos's opinion in this regard.Drs. Behrman and Wilson suggest that Alexander died of Katayama fever. Although we believe that death due to acute schistosomal infection is far less likely than death due to typhoid, their argument is plausible.Finally, Dr. Schnorf reminds us, in a creative tour de force, of the manifestations of acute intermittent porphyria, including the association of acute episodes with alcohol consumption, polyneuropathy, and possibly pontine myelinolysis. Bravo! Although we are troubled by the absence of a history of such episodes, this remains an intriguing hypothesis.Alexander's death remains mysterious, shrouded in legend and myth, yet an enduring subject of fascination. We are delighted to have had the opportunity to share our views and to consider others.David W. Oldach, M.D. R. Michael Benitez, M.D. University of Maryland School of MedicineBaltimore, MD 21201ReferencesBosworth AB. The death of Alexander the Great: rumour and propaganda. Classical Q 1971;21:112-36. Plutarch. Lives: Alexander. Cambridge, Mass.: Harvard University Press, 1994:431-3. 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