Una mujer de 65 años fue trasladada a este hospital
para evaluación de pancitopenia y dolor de espalda.
La paciente se encontraba en su estado de salud
habitual hasta 3 semanas antes de la evaluación actual, cuando desarrolló dolor
de espalda cervical, torácico y lumbar en la línea media después de haber dado
vuelta a un paciente durante su trabajo como asistente de salud a domicilio.
Fue evaluada por su médico de atención primaria. En el examen neurológico, su
fuerza estaba conservada y simétrica, y su marcha era normal; no había dolor
espinal ni paraespinal presente en la palpación. Se inició tratamiento con
prednisona, tramadol y ciclobenzaprina, junto con fisioterapia. Sin embargo, su
dolor persistió, lo que motivó la derivación a un especialista en medicina
deportiva. Las radiografías de la columna cervical, torácica y lumbar mostraron
osteopenia difusa y enfermedad discal degenerativa moderada con osteofitos
cervicales a niveles C5-C6 y C6-C7. No hubo evidencia de fractura aguda. Se
prescribió tratamiento con una dosis más alta de prednisona y oxicodona.
Cuatro días antes de la evaluación actual, la paciente
fue trasladada en ambulancia al departamento de urgencias de otro hospital
después de que su hermana la encontrara tendida en el suelo de su casa, inmovilizada
por un dolor de espalda. Había defecado mientras estaba tendida en el suelo y
su casa estaba desordenada. En el examen, la temperatura oral era de 36 °C y el
resto de los signos vitales y el examen físico eran normales. El hemograma
completo destacaba por un recuento de plaquetas de 14.000 por microlitro (rango
de referencia, 150.000 a 450.000), un nivel de hemoglobina de 8,9 g por
decilitro (rango de referencia, 12,0 a 16,0) y un recuento de glóbulos blancos
de 5100 por microlitro (rango de referencia, 4500 a 11.000). Un recuento
diferencial automatizado reveló la presencia de granulocitos inmaduros y
glóbulos rojos nucleados.
Estudios de laboratorio adicionales mostraron un
tiempo de protrombina de 15,7 segundos (rango de referencia, 9,1 a 12,1), que
correspondía a una razón normalizada internacional de 1,3 (rango de referencia,
0,9 a 1,2). El tiempo de tromboplastina parcial y el nivel de fibrinógeno
fueron normales. El nivel de lactato deshidrogenasa fue mayor de 2500 U por
litro (rango de referencia, 110 a 210), el nivel de ferritina 24.325 μg por
litro (rango de referencia, 10 a 200) y el nivel de haptoglobina 91 mg por
decilitro (rango de referencia, 30 a 200). Los niveles de vitamina B 12 ,
folato y cobre fueron normales. Las pruebas de amplificación de ácidos
nucleicos para especies de Babesia y Anaplasma fueron negativas, al igual que
las pruebas serológicas para la enfermedad de Lyme.
La tomografía computarizada (TC) del abdomen y la
pelvis, realizada después de la administración de material de contraste yodado
intravenoso, mostró nódulos en ambas bases pulmonares, así como áreas de
nodularidad y realce hepáticos. Había una lesión hipoatenuante bien
circunscrita en la cabeza del páncreas que estaba relacionada con una neoplasia
mucinosa papilar intraductal conocida, que no había cambiado con respecto a las
imágenes obtenidas 3 años antes. Un frotis de sangre periférica mostró
esquistocitos. Después de la consulta con el servicio de hematología, se obtuvo
plasma fresco congelado y glóbulos rojos concentrados, y se administró
metilprednisolona intravenosa. El paciente fue trasladado a este hospital para
ser evaluado por púrpura trombocitopénica trombótica (PTT).
Al llegar a este hospital, la paciente refirió
diarrea, dolor abdominal epigástrico y fatiga profunda, además de dolor espinal
persistente, sudores nocturnos y tos durante el mes anterior. No tenía
debilidad en las piernas, anestesia en silla de montar ni incontinencia fecal.
Observó una pérdida de peso involuntaria de aproximadamente 9 kg durante las
últimas 6 semanas. Su historial médico era notable por hipotiroidismo primario,
diabetes tipo 2, migrañas y neoplasia mucinosa papilar intraductal. Un episodio
de diverticulitis complicada se había tratado con colectomía sigmoidea y resección
parcial del intestino delgado. Se había realizado histerectomía y
colecistectomía en el pasado remoto. Los medicamentos incluían escitalopram,
topiramato, levotiroxina y terapia de reemplazo de enzimas pancreáticas.
La paciente vivía sola en Massachusetts y trabajaba
como asistente de salud a domicilio. Había fumado dos paquetes de cigarrillos
por día durante 40 años, pero había dejado de fumar 3 años antes de la
evaluación actual. No bebía alcohol ni consumía drogas recreativas. Su madre
había tenido cáncer de mama a los 70 años de edad, y su sobrina había recibido
un diagnóstico de cáncer colorrectal a los 40 años de edad. Una colonoscopia
realizada 18 meses antes de la evaluación actual fue notable por pólipos
hiperplásicos y adenomas tubulares, que fueron resecados. Su mamografía más
reciente, realizada 5 años antes de la evaluación actual, fue normal.
En el examen, la temperatura oral era de 36,2 °C, la
frecuencia cardíaca de 89 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 16
respiraciones por minuto, la presión arterial de 167/71 mm Hg y la saturación
de oxígeno del 95% mientras la paciente respiraba aire ambiente. Parecía pálida
y cansada. Había dolor a la palpación profunda del epigastrio; el signo de
Murphy estaba ausente. No había equimosis ni petequias presentes. El recuento
de plaquetas era de 10.000 por microlitro (rango de referencia, 150.000 a
450.000), el nivel de hemoglobina de 7,5 g por decilitro (rango de referencia,
12,0 a 16,0) y el recuento de glóbulos blancos de 2.860 por microlitro (rango
de referencia, 4.500 a 11.000). El recuento diferencial manual mostró un 9,4 %
de glóbulos rojos nucleados, un 1,0 % de células plasmáticas (valor de
referencia, 0,0) y un 1,0 % de metamielocitos (valor de referencia, 0,0). El
recuento de reticulocitos fue del 1,9 % (rango de referencia, 0,7 a 2,5).
El nivel de aspartato aminotransferasa fue de 102 U
por litro (rango de referencia, 9 a 32), el nivel de alanina aminotransferasa
de 64 U por litro (rango de referencia, 7 a 33), el nivel de fosfatasa alcalina
de 308 U por litro (rango de referencia, 45 a 115), y el nivel de lipasa mayor
de 3000 U por litro (rango de referencia, 13 a 60). Los resultados de un panel
metabólico básico y una prueba de antiglobulina directa no mostraron nada
destacable; los niveles de bilirrubina fueron normales. La prueba de
anticuerpos antinucleares fue positiva a un título de 1:40. Los resultados de
la electroforesis de proteínas séricas fueron normales, al igual que los
niveles de cadenas ligeras libres, la relación kappa:lambda y el nivel de IgG4.
Un frotis de sangre periférica mostró punteado basófilo, neutrófilos
hipolobulados con gránulos prominentes y trombocitopenia con plaquetas grandes
ocasionales. No se observaron blastos ni esquistocitos.
La TC de abdomen y pelvis, realizada después de la
administración de material de contraste yodado intravenoso, reveló una lesión
hipodensa subcentimétrica en la cabeza del páncreas, que no había cambiado con
respecto a las imágenes anteriores y que probablemente era indicativa de una
neoplasia mucinosa papilar intraductal de la rama lateral. Se observó
hipoatenuación parenquimatosa difusa en el hígado, un hallazgo compatible con
esteatosis hepática. Además, la cola del páncreas estaba rodeada por una capa
de grasa focal y líquido; estas características eran compatibles con
pancreatitis aguda.
El paciente fue ingresado en el hospital y se le realizaron pruebas diagnósticas.
Diagnóstico diferencial
Esta mujer de 65 años con antecedentes de tabaquismo
de 80 paquetes-año, así como antecedentes de diabetes tipo 2 y diverticulitis,
presentó fatiga, dolor lumbar y diarrea. Los hallazgos notables incluyeron
leucopenia, anemia, trombocitopenia, presencia de glóbulos rojos nucleados
circulantes y esquistocitos, y un nivel marcadamente elevado de lactato
deshidrogenasa. La paciente fue trasladada a este hospital para ser evaluada
por PTT.
Pancitopenia
La pancitopenia se define como niveles bajos de las
tres líneas de células sanguíneas y tiene un diagnóstico diferencial amplio,
que incluye procesos que obstaculizan la producción celular, así como aquellos
que pueden acortar la vida de las células en circulación. En muchos casos, el
patrón de líneas celulares involucradas puede ayudar a dar forma al diagnóstico
diferencial ( Figura 1 ). En el caso de este paciente, consideraré los
trastornos que afectan globalmente la hematopoyesis o causan la destrucción
periférica de las tres líneas celulares.
Figura 1. Causas de citopenias adquiridas.
Cada conjunto (círculo) muestra las condiciones que
causan un recuento bajo en una línea celular dada (glóbulos blancos, glóbulos
rojos o plaquetas). Las regiones combinadas, donde los conjuntos se superponen,
muestran las condiciones que causan recuentos bajos en una combinación dada de
líneas celulares. La región donde se superponen los tres conjuntos muestra las
condiciones que causan pancitopenia, definida como recuentos bajos en las tres
líneas celulares. El síndrome de Evans generalmente se asocia con recuentos
bajos en dos líneas celulares, pero puede afectar a las tres líneas celulares
en casos raros. No se muestran todas las causas de citopenias adquiridas o
superposición de conjuntos. EBV denota virus de Epstein-Barr y citomegalovirus
CMV.
Deficiencias nutricionales
Las reservas nutricionales adecuadas son vitales para
la producción de células sanguíneas, y diversas deficiencias hematínicas se
asocian con hallazgos clínicos y de laboratorio característicos. Por ejemplo,
la cobalamina (vitamina B 12 ) y el folato (vitamina B 9 ) son componentes
integrales del metabolismo de un carbono, y los déficits en cualquiera de las
dos vitaminas perjudican la síntesis de ADN y conducen a la detención de la
maduración celular. 1,2 El hallazgo característico tanto en las deficiencias de
vitamina B 12 como de folato es la anemia megaloblástica debido a una
eritropoyesis ineficaz, aunque también pueden desarrollarse leucopenia,
trombocitopenia y complicaciones neurológicas. 3 En caso de deficiencia
prolongada y grave, puede producirse hemólisis intramedular con
trombocitopenia, con una apariencia clínica similar a la de la microangiopatía
trombótica. 4 Aunque este paciente tenía varios factores de riesgo de
deficiencia de vitamina B 12 , incluida la resección parcial del intestino
delgado y la insuficiencia pancreática, se midieron los niveles de vitamina B
12 y folato y se informaron como normales.
La deficiencia de cobre, que puede desarrollarse
después de una cirugía gástrica o un exceso de suplementos de zinc, es menos
común que las deficiencias de vitamina B 12 y folato, pero puede estar asociada
con hallazgos similares en muestras de sangre periférica y biopsia de médula
ósea. 5 Aunque este paciente tenía factores de riesgo de deficiencia de cobre,
como resección intestinal, el nivel de cobre era normal, lo que descarta este
diagnóstico.
Los trastornos alimentarios restrictivos pueden causar
citopenias, más comúnmente leucopenia, aunque también se han reportado anemia
macrocítica y trombocitopenia. 6 Este paciente no tenía antecedentes de
alimentación restringida.
Toxinas
Numerosas toxinas se asocian con la pancitopenia,
entre ellas, medicamentos, radioterapia y alcohol. La historia clínica del
paciente debe incluir una lista completa de todos los medicamentos y suplementos,
así como detalles sobre el consumo de alcohol.
Muchos medicamentos pueden causar pancitopenia, pero
los culpables más comunes son los agentes antineoplásicos, inmunosupresores,
antibióticos y anticonvulsivos. 7 El alcohol es directamente tóxico para la
médula ósea y está asociado con cambios histológicos, incluyendo
megaloblastosis y el desarrollo de sideroblastos anillados y precursores
vacuolados de eritroides y granulocitos. 8,9 Esta paciente no estaba tomando
ningún medicamento que se asocia típicamente con pancitopenia y no tenía
antecedentes de consumo de alcohol clínicamente significativo.
Infecciones
Las infecciones virales también pueden provocar
pancitopenia y la historia del paciente debe indicar la presencia de factores
de riesgo para ciertas enfermedades infecciosas.Las causas infecciosas más
reconocidas de pancitopenia son la infección por el virus de Epstein-Barr, la
infección por citomegalovirus, la infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana y la hepatitis viral, aunque cualquier infección viral
aguda puede provocar una supresión transitoria de la médula ósea y una
hipoproliferación. La infección por parvovirus B19 puede provocar una aplasia
pura de glóbulos rojos, que podría explicar la anemia, pero no explicaría las disminuciones
en las otras dos líneas celulares. La historia del paciente se puede utilizar
para orientar los estudios complementarios, indicando si el paciente debe ser
evaluado para enfermedades transmitidas por garrapatas (p. ej., anaplasmosis o
ehrlichiosis), tuberculosis o malaria. Este paciente se sometió a una
evaluación exhaustiva para enfermedades virales y transmitidas por garrapatas,
que fue negativa.
Enfermedad autoinmune o autoinflamatoria
Las citopenias asociadas con enfermedades autoinmunes
son comunes y pueden ser resultado de la formación de autoanticuerpos, niveles
elevados de citocinas y proteínas proinflamatorias (p. ej., interleucina-6) que
regulan positivamente la producción de hepcidina, un nivel disminuido de
eritropoyetina debido a enfermedad renal o secuestro esplénico. Además, la
insuficiencia de la médula ósea puede ser directamente mediada por el sistema
inmunitario, como en el caso de la anemia aplásica, o puede deberse a una
desregulación inmunitaria, como en el caso de la linfohistiocitosis
hemofagocítica. 10 El nivel de ferritina marcadamente elevado de esta paciente
sugería una inflamación considerable, que probablemente estaba contribuyendo a
su anemia hipoproliferativa. Sin embargo, no tenía otras manifestaciones
sistémicas de enfermedad autoinmune. La anemia aplásica no tendría un curso tan
fulminante y no explicaría el nivel sorprendentemente elevado de lactato
deshidrogenasa, las células inmaduras en la sangre periférica o los nódulos
pulmonares. La linfohistiocitosis hemofagocítica es un diagnóstico que se
considera después de haber descartado otros trastornos más comunes y de
investigar los factores subyacentes de la afección (por ejemplo, infección y
cáncer).
Anemia hemolítica microangiopática
La anemia hemolítica microangiopática es un trastorno
hemolítico negativo de Coombs que se caracteriza por la destrucción de
eritrocitos en los vasos sanguíneos pequeños, lo que da lugar a la presencia de
esquistocitos en un frotis de sangre periférica. Cuando se observa anemia hemolítica
microangiopática en combinación con trombocitopenia, debe considerarse la
microangiopatía trombótica, cuya fisiopatología implica la activación de las
células endoteliales, la deposición de fibrina y la formación de trombos. 11
Los tipos bien reconocidos de microangiopatía trombótica incluyen la PTT, los
síndromes hemolítico-urémicos típicos y atípicos y la microangiopatía
trombótica inducida por fármacos, que puede ocurrir con el uso de agentes
antineoplásicos o inmunomoduladores, como la gemcitabina o el tacrolimus. Estos
trastornos pueden afectar a cualquier órgano y pueden dar lugar a
complicaciones en los órganos diana, como disfunción renal, compromiso
neurológico o lesión miocárdica.
Este paciente fue trasladado inicialmente a este
hospital para ser evaluado por PTT, específicamente PTT inmunitaria, un
trastorno potencialmente mortal que se desarrolla cuando los autoanticuerpos se
unen a la proteasa ADAMTS13, que escinde el factor de von Willebrand, y
provocan su eliminación. Aunque algunos aspectos del caso de este paciente
podrían explicarse por la PTT, no se encontraron esquistocitos en el frotis de
sangre periférica obtenido el día del ingreso a este hospital. Además, la PTT
no explicaría la leucopenia, la pérdida de peso o los nódulos pulmonares del
paciente. Dados los amplios antecedentes de tabaquismo del paciente y los
síntomas constitucionales, se debe considerar la posibilidad de una
microangiopatía trombótica asociada al cáncer.
Enfermedad hematológica primaria
Los cánceres primarios de la médula ósea interfieren
con la hematopoyesis normal, reemplazando las células madre hematopoyéticas y
alterando el microambiente de la médula ósea. 12 Las células malignas también
pueden producir citocinas que inhiben la maduración de las células hematopoyéticas
13 y cooptan los mecanismos inmunes para promover su propia expansión. 14 La
leucemia aguda o el linfoma agresivo podrían provocar una rápida pérdida de
peso y síntomas constitucionales en un período corto, pero los resultados de
los análisis de sangre y las imágenes en este paciente no respaldaron
claramente estos diagnósticos.
Mieloptisis
El término “mieloptisis” proviene del griego myelo ,
que significa “médula”, y phthisis , que significa “desgaste” o “decadencia”.La
mieloptisis se refiere a la sustitución de la arquitectura normal de la médula
ósea por tejido infiltrado o células no hematopoyéticas. La mieloptisis puede
reflejar un proceso que se origina dentro de la médula, como en el caso de la
mielofibrosis primaria, o puede deberse a una afección sistémica como una
enfermedad granulomatosa, un trastorno del almacenamiento de lípidos, una
endocrinopatía o un carcinoma metastásico. 15 Además, la producción ineficaz de
células sanguíneas en la médula ósea puede provocar hematopoyesis extramedular
en el bazo y posterior esplenomegalia, lo que exacerba aún más las citopenias.
En los pacientes con mieloptisis, el hallazgo sine qua
non en un frotis de sangre periférica es la leucoeritroblastosis, que se
caracteriza por la presencia de glóbulos rojos nucleados, dacriocitos (glóbulos
rojos en forma de lágrima), glóbulos blancos mieloides inmaduros y plaquetas
grandes. Sin embargo, un cuadro leucoeritroblástico no es específico de la
infiltración de la médula ósea porque puede ocurrir con cualquier condición que
ejerza una presión severa sobre la médula ósea, incluyendo hemorragia y sepsis.
16
La mieloptisis es una característica de presentación
poco frecuente, aunque bien descrita, del carcinoma metastásico. 17,18 Además
de las citopenias y la leucoeritroblastosis, las características sugestivas de
carcinoma metastásico en este caso incluyen pérdida de peso, dolor óseo,
nódulos pulmonares y una larga historia de consumo de tabaco. La infiltración
de la médula ósea por tumores sólidos conduce a una eritropoyesis ineficaz,
hemólisis intramedular y, en algunos casos, necrosis de la médula ósea. Con la
enfermedad metastásica generalizada, los tumores sólidos pueden embolizar en
vasos pequeños, lo que causa microtrombos tumorales, cizallamiento de eritrocitos
y consumo de plaquetas, las características de la microangiopatía trombótica
asociada al cáncer. 19-21 Sospecho que la microangiopatía trombótica asociada
al cáncer explica la presentación clínica de este paciente. Además, la
fragmentación de glóbulos rojos puede ser resultado de la deposición de trombos
de fibrina en las paredes de los vasos, 22 y las propias células tumorales
pueden causar una coagulación desregulada a través de la secreción de
micropartículas portadoras de factor tisular, la regulación positiva de la
síntesis del factor de von Willebrand y la inducción de hipoxia tisular. 23-25
Los tumores sólidos que más comúnmente infiltran la
médula ósea y causan microangiopatía trombótica asociada al cáncer incluyen
cánceres de pulmón, mama, estómago y próstata. Dados los antecedentes de
tabaquismo de este paciente, pérdida de peso, sudores nocturnos y pancitopenia,
pensé que el adenocarcinoma de pulmón metastásico con infiltración de la médula
ósea era el diagnóstico más probable en este caso. Para establecer este
diagnóstico, realicé una biopsia de médula ósea para buscar evidencia de
infiltración de médula ósea por un tumor sólido y microangiopatía trombótica
asociada al cáncer.
Diagnóstico Presuntivo
Infiltración de médula ósea por un tumor sólido
(probablemente adenocarcinoma de pulmón) y microangiopatía trombótica asociada
al cáncer.
Curso inicial de hospitalización
Al ingresar al hospital, el paciente se sometió a
estudios de imagen adicionales del tórax. También se realizó una biopsia de
médula ósea.
La TC de tórax ( Figura 2 ), realizada después de la
administración de material de contraste yodado intravenoso, reveló un nódulo
sólido lobulado que medía 11 mm en la dimensión mayor en el área infrahiliar
del lóbulo medio derecho. Se observó linfadenopatía mediastínica, hiliar y
supraclavicular, con ganglios linfáticos agrandados que medían hasta 26 mm en
la dimensión mayor. Además, había un engrosamiento septal interlobulillar
nodular focal que afectaba el lóbulo superior derecho. El diagnóstico
diferencial para esta constelación de hallazgos incluye cáncer de pulmón
metastásico, enfermedad metastásica relacionada con un cáncer primario distinto
del cáncer de pulmón, linfoma y, menos probable, una causa infecciosa como la
tuberculosis.
Figura 2. TC del tórax.
Se realizó una TC de tórax tras la administración de
un medio de contraste yodado intravenoso. Se observan linfadenopatías
supraclaviculares, mediastínicas e hiliares; los ganglios linfáticos agrandados
tienen características morfológicas anormales y miden hasta 26 mm (Panel A,
asterisco). Se observa un nódulo sólido lobulado infrahiliar de 11 mm (Panel B,
asterisco). Otros hallazgos incluyen engrosamiento nodular del tabique
interlobulillar y opacidades en vidrio esmerilado que afectan el lóbulo
superior derecho (Panel C, flechas), hallazgos que pueden observarse en caso de
infección, sarcoidosis o carcinomatosis linfangítica.
Discusión patológica
El examen de la muestra de biopsia de médula ósea (
Figura 3 ) reveló una médula hipercelular ajustada por edad con un infiltrado
atípico de células de tamaño mediano con núcleos redondos a ovalados, cromatina
moteada y citoplasma escaso a moderado que constituía aproximadamente el 80% de
la celularidad de la médula. También había necrosis, moldeado nuclear y
artefacto de aplastamiento. Los hallazgos fueron sugestivos de carcinoma
metastásico, particularmente carcinoma neuroendocrino, aunque el diagnóstico
diferencial también incluía linfoma y melanoma metastásico. En la tinción
inmunohistoquímica, las células atípicas fueron positivas para CD56,
sinaptofisina y cromogranina, hallazgos consistentes con la diferenciación
neuroendocrina. Las células atípicas fueron negativas para CD3, CD20, MNF116 y
SOX10. El examen del aspirado de médula ósea correspondiente reveló grupos
raros de células grandes con moldeado nuclear y escaso citoplasma basófilo,
características compatibles con carcinoma metastásico.
Figura 3. Muestra de biopsia de médula ósea.
La tinción con hematoxilina y eosina de una muestra de
biopsia de médula ósea muestra una infiltración extensa de células atípicas con
cromatina moteada, moldeado nuclear y áreas de necrosis (Panel A, flecha). En
la tinción inmunohistoquímica, las células atípicas son positivas para CD56
(Panel B) y sinaptofisina (Panel C), marcadores de diferenciación
neuroendocrina. La tinción de Wright-Giemsa de un frotis de aspirado de médula
ósea muestra grupos raros de células de carcinoma con escaso citoplasma,
cromatina fina y moldeado nuclear (Panel D).
El frotis de sangre periférica ( Figura 4 ) mostró una
imagen leucoeritroblástica con granulocitos desplazados hacia la izquierda (inmaduros),
glóbulos rojos nucleados y policromasia. El diagnóstico patológico fue
carcinoma neuroendocrino metastásico de alto grado. En combinación con los
hallazgos de las imágenes, que fueron compatibles con cáncer de pulmón
primario, los hallazgos fueron más sugestivos de carcinoma de células pequeñas
metastásico de origen pulmonar.
Figura 4. Muestra de sangre periférica.
La tinción de Wright-Giemsa de un frotis de sangre
periférica muestra evidencia de una reacción leucoeritroblástica en la que la
infiltración de la médula ósea por carcinoma metastásico ha dado lugar a la
expulsión prematura de elementos de la médula ósea en maduración. Los hallazgos
incluyen glóbulos rojos policromáticos (flechas negras), glóbulos rojos
nucleados (flecha amarilla) y precursores granulocíticos desplazados hacia la
izquierda, incluidos neutrófilos en banda (flechas blancas), metamielocitos y
mielocitos.
Diagnóstico patológico
Carcinoma metastásico de células pequeñas de pulmón
con mieloptisis asociada.
Discusión sobre la gestión
El cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC, por sus
siglas en inglés) es un cáncer neuroendocrino agresivo que representa
aproximadamente entre el 10 y el 15 % de los diagnósticos de cáncer de pulmón.
Conocido por su alto índice de proliferación, el SCLC se diagnostica con mayor
frecuencia como enfermedad metastásica, también conocida como enfermedad en
etapa extensa. Durante varias décadas, el tratamiento de primera línea para el
SCLC en etapa extensa fue la quimioterapia doble basada en platino (la
combinación de un agente basado en platino y etopósido), un régimen asociado
con altas tasas de respuesta inicial. En dos ensayos aleatorizados de fase 3
realizados en los últimos años, 26,27 la adición de inhibición de puntos de
control inmunitario a la quimioterapia aumentó la supervivencia general y, por
lo tanto, la quimioterapia basada en platino más inmunoterapia se convirtió en
el estándar actual de atención para el SCLC en etapa extensa.
Aunque la mayoría de los pacientes con SCLC en estadio
extenso presentan una reducción inicial de la carga tumoral con la
quimioterapia doble basada en platino de primera línea más un inhibidor del
punto de control inmunitario, el régimen no es curativo en el contexto de la
enfermedad metastásica. La recaída ocurre en la mayoría de los pacientes en el
plazo de 1 año. Los enfoques de tratamiento para la enfermedad recidivante o
refractaria incluyen agentes quimioterapéuticos únicos, como inhibidores de la
topoisomerasa 1 28,29 y lurbinectedina, 30 pero desafortunadamente, estos
regímenes rara vez conducen a una respuesta duradera. Más recientemente,
tarlatamab, un activador de células T biespecífico dirigido a DLL3, recibió la
aprobación acelerada de la Administración de Alimentos y Medicamentos para el tratamiento
del SCLC en estadio extenso recidivante. El tarlatamab se ha asociado con una
tasa de respuesta objetiva del 40% y tiene el potencial de un beneficio
sostenido, con una duración media de la respuesta de 14,9 meses entre los
pacientes que podrían evaluarse para una respuesta. 31,32 Estos hallazgos
sugieren una nueva clase prometedora de tratamiento para el SCLC en estadio
extenso.
Los pacientes con SCLC suelen presentar una carga
clínicamente significativa de enfermedad metastásica. Los pacientes suelen
tener linfadenopatía hiliar y mediastínica voluminosa y sitios distantes de
enfermedad, con frecuencia en ausencia de una lesión pulmonar primaria
dominante visible en los estudios de diagnóstico por imágenes. La biopsia de
médula ósea rara vez es necesaria para el diagnóstico de SCLC en estadio
extenso; sin embargo, en algunos pacientes (<5 %), la enfermedad metastásica
afecta solo la médula ósea en el momento del diagnóstico. 33 La biopsia de
médula ósea todavía se incluye en las pautas de estadificación para pacientes
con evidencia de enfermedad en estadio limitado en los estudios de diagnóstico
por imágenes y con hallazgos sugestivos de infiltración de médula ósea en un
frotis de sangre periférica.
En pacientes con SCLC, la quimioterapia doble basada
en platino de primera línea puede producir una respuesta rápida de la
enfermedad y una disminución de los síntomas en cuestión de días o semanas. Por
lo tanto, a menudo administramos dicha quimioterapia incluso a pacientes con un
estado funcional deficiente si se considera que su descompensación clínica está
relacionada principalmente con la enfermedad (y, por lo tanto, es reversible al
menos temporalmente con terapia sistémica). Sin embargo, uno de los principales
efectos tóxicos de la quimioterapia doble basada en platino es la supresión de
la médula ósea y las citopenias resultantes. En este paciente, que presentó
citopenias profundas previas al tratamiento derivadas de la infiltración
maligna de la médula ósea, el riesgo del tratamiento superó incluso el
beneficio paliativo. Aunque los inhibidores de puntos de control inmunitarios
únicos generalmente no causan citopenias clínicamente significativas y han sido
aprobados como tratamiento de primera línea para otros tumores sólidos,
incluido el cáncer de pulmón de células no pequeñas, los datos de los ensayos
aleatorizados de fase 3 no han demostrado un beneficio con respecto a la
supervivencia general para los inhibidores de puntos de control inmunitarios
únicos en pacientes con SCLC en etapa extensa. 34 Por lo tanto, para los
pacientes que no son elegibles para la quimioterapia doble basada en platino de
primera línea, los tratamientos de apoyo suelen ser la estrategia de
tratamiento más adecuada.
Seguimiento
El primer día de hospitalización, la paciente sufrió
múltiples episodios de melena profunda con una disminución del nivel de
hemoglobina hasta 5,7 g por decilitro, por lo que recibió transfusiones de
glóbulos rojos. Al mismo tiempo, sufría un empeoramiento de la fatiga, la falta
de atención y la confusión, así como signos cada vez más frecuentes de
malestar. Después de largas conversaciones con los hijos y hermanos de la
paciente, el objetivo de la atención se modificó y se limitó a medidas de
confort. Aunque esta transición final se basó en una decisión tomada por la
familia de la paciente, la paciente había dado instrucciones claras en una
etapa anterior de su vida de que no quería vivir en un estado de impotencia o
dolor, una percepción que había adquirido como cuidadora y asistente de salud a
domicilio. La paciente murió el sexto día de hospitalización, rodeada de sus
hijos y hermanos. La familia consintió en que se le hiciera una autopsia.
Autopsia
Poco después de la muerte del paciente, se realizó una
autopsia ( Figura 5 ). En el examen macroscópico, se pudieron identificar
depósitos tumorales en numerosos órganos. El pulmón derecho estaba afectado por
relativamente pocos depósitos intraparenquimatosos y pleurales pequeños y
dispersos, mientras que el pulmón izquierdo estaba afectado predominantemente
por nódulos de base pleural, un hallazgo consistente con la propagación
linfangítica. Los ganglios linfáticos torácicos estaban afectados por depósitos
tumorales que medían hasta 6,5 cm en su mayor dimensión. Se identificó un
depósito aislado que era relativamente grande (3,5 cm en su mayor dimensión) en
la cola del páncreas, y el hígado estaba ampliamente afectado por el tumor, al
igual que los cuerpos vertebrales. Otras áreas afectadas por el tumor incluían
la glándula suprarrenal izquierda y la mama izquierda. El examen microscópico
de los depósitos tumorales reveló células atípicas con cromatina moteada y
escaso citoplasma que eran similares a las identificadas en la biopsia de
médula ósea. También había áreas llamativas de hemorragia y necrosis. La
tinción inmunohistoquímica reveló nuevamente un inmunofenotipo neuroendocrino y
fue negativa para otros marcadores de melanoma (S100 y MART-1), además de los
evaluados en la médula ósea. En combinación con el historial de tabaquismo y el
patrón de afectación observado en las imágenes, las características
histológicas fueron compatibles con el cáncer de pulmón primario. Sin embargo,
los depósitos tumorales más grandes fueron extrapulmonares y no se pudieron
descartar por completo otros sitios de origen primario, especialmente el
páncreas.
Figura 5. Ejemplares de autopsia.
Se observan depósitos tumorales dispersos en el pulmón
derecho (panel A, flechas). Se observa afectación tumoral extensa en los
cuerpos vertebrales (panel B, flechas) y el hígado (panel C, flechas). La
tinción con hematoxilina y eosina de un depósito tumoral muestra células atípicas
con moldeado nuclear y áreas de necrosis (panel D). La tinción
inmunohistoquímica para sinaptofisina es positiva en las células atípicas
(panel E), un hallazgo compatible con la diferenciación neuroendocrina.
Diagnóstico final
Carcinoma metastásico de células pequeñas del pulmón.
Traducido de:
Case 7-2025: A 65-Year-Old Woman with Weakness, Back
Pain, and Pancytopenia
Authors: Rebecca K. Leaf, M.D., Brandon H. Messick,
D.O., Catherine B. Meador, M.D., Ph.D., and Derek Loneman, M.D.Author Info
& Affiliations
Published February 26, 2025 N Engl J Med
2025;392:903-914
DOI: 10.1056/NEJMcpc2412515 VOL. 392 NO. 9
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2412515
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