Un niño de 30 meses fue ingresado en este hospital por
tercera vez en cuatro semanas debido a fiebre recurrente.
El paciente había estado bien hasta 4 semanas antes de
la presentación actual, cuando presentó fiebre, tos seca, congestión nasal y
disminución de la ingesta de alimentos sólidos. Al día siguiente, mientras
jugaba en un parque con sus hermanos, comenzó a cojear. Ningún traumatismo
había precedido al inicio de la cojera. Los padres del paciente lo llevaron al
departamento de emergencias de este hospital para evaluación.
El paciente estaba afebril. Interactuaba pero parecía
cansado y caminaba cojeando, favoreciendo la pierna izquierda. Los pulmones
estaban limpios en la auscultación. El recuento de glóbulos blancos fue de
28.440 por microlitro (rango de referencia, 4500 a 11.000), la velocidad de
sedimentación globular de 63 mm por hora (rango de referencia, 9 a 14) y el
nivel de proteína C reactiva de 31,3 mg por litro (rango de referencia, 0,0 a
8,0). El análisis de orina fue normal. Otros resultados de pruebas de
laboratorio se muestran en la Tabla 1. Se obtuvo sangre para cultivo y se obtuvieron
estudios de imágenes.
Tabla 1. Datos de laboratorio.
La ecografía de la cadera y la radiografía de la
pelvis no mostraron anomalías. La radiografía del tórax ( Figura 1A ) reveló un
ensanchamiento peribronquial y opacidades perihiliares irregulares.
Figura 1. Estudios de imágenes del tórax y el abdomen.
Una radiografía de tórax frontal obtenida durante el
primer ingreso del paciente (Panel A) muestra un engrosamiento peribronquial
bilateral leve y opacidades perihiliares mal definidas (flechas). Una ecografía
abdominal obtenida durante el segundo ingreso del paciente (Panel B) muestra
múltiples lesiones hipoecoicas subcentimétricas (flechas) en el bazo. Una TC
axial con contraste del tórax que también se obtuvo durante el segundo ingreso
(Panel C) muestra una linfadenopatía mediastínica paratraqueal y subcarinal
extensa (flechas). Una TC axial con contraste del tórax obtenida durante el
tercer ingreso del paciente (Panel D) muestra nuevas opacidades de predominio
basilar en ambos pulmones (flechas).
El paciente fue ingresado en el hospital. El segundo
día de internación, permaneció afebril, tenía un nivel de energía normal y
caminaba con normalidad. Los hemocultivos no mostraron crecimiento. Fue dado de
alta y enviado a su casa.
Dos días después del alta, reapareció la fiebre. La
madre del paciente lo llevó de nuevo al servicio de urgencias de este hospital.
El paciente estaba afebril, pero persistían la leucocitosis y los niveles
elevados de marcadores inflamatorios. Las pruebas de un hisopado nasofaríngeo
dieron positivo para coronavirus (no para el coronavirus 2 del síndrome
respiratorio agudo severo) y para rinovirus y enterovirus humanos. Otros
resultados de pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Se obtuvo
nuevamente sangre para cultivo y se obtuvieron estudios de imágenes
adicionales.
La ecografía del abdomen ( Figura 1B ) reveló
múltiples lesiones esplénicas hipoecoicas, que medían hasta 6 mm de diámetro.
No se observó colelitiasis, engrosamiento de la pared de la vesícula biliar ni dilatación
de los conductos biliares. La tomografía computarizada (TC) del tórax ( Figura
1C ), el abdomen y la pelvis, realizada después de la administración
intravenosa de material de contraste, mostró una linfadenopatía mediastínica
que afectaba principalmente a las estaciones de ganglios linfáticos
paratraqueales y subcarinales, así como una linfadenopatía hiliar derecha.
El paciente fue readmitido en el hospital. Durante los
tres días siguientes, tuvo fiebre intermitente, que remitió tras la administración
de ibuprofeno. Los hemocultivos no mostraron crecimiento. El cuarto día de
hospitalización, el paciente fue dado de alta y se le recomendó continuar con
los cuidados paliativos y someterse a más pruebas de laboratorio y estudios de
diagnóstico por imágenes.
Durante las 3 semanas siguientes, el paciente continuó
con fiebre intermitente. El día de la presentación actual, se le realizaron los
análisis de laboratorio ambulatorios programados. El recuento de glóbulos
blancos fue de 42.390 por microlitro y se le pidió a la madre del paciente que
lo llevara de nuevo al departamento de emergencias para una evaluación.
La madre del paciente informó que el paciente tenía
fiebre una o dos veces al día. Los episodios de fiebre se asociaban con
escalofríos y el paciente parecía reacio a que lo alzaran o lo tocaran. Cuando
no tenía fiebre, era juguetón y se comportaba con normalidad. Tenía tos seca
persistente, congestión nasal y una ingesta reducida de alimentos sólidos. No
había vómitos, diarrea ni sangre o moco en las heces.
El paciente había tenido un crecimiento normal y había
alcanzado hitos de desarrollo normales. Tenía anemia por deficiencia de hierro.
No tomaba medicamentos y no tenía alergias conocidas a medicamentos. Las
vacunas estaban al día. Sus padres habían inmigrado a los Estados Unidos desde
América Central. El paciente y sus hermanos habían nacido en los Estados
Unidos, vivían en un área suburbana de Nueva Inglaterra y no habían viajado
fuera de la región. Sus padres y su hermana mayor estaban sanos. Un hermano mayor
tenía retraso en el desarrollo y pérdida auditiva neurosensorial de causa
desconocida. Tres años y medio antes de la presentación actual del paciente,
otro hermano mayor había recibido un diagnóstico de infección diseminada por
complejo Mycobacterium avium a los 31 meses de edad.
En el examen, la temperatura axilar era de 40,2 °C, la
presión arterial de 131/61 mm Hg, el pulso de 180 latidos por minuto, la
frecuencia respiratoria de 55 respiraciones por minuto y la saturación de
oxígeno del 88% mientras el paciente respiraba aire ambiente. El paciente
lloraba pero era consolable. La respiración era normal, sin gruñidos ni
retracciones intercostales, y los pulmones estaban limpios en la auscultación.
El abdomen estaba blando y no doloroso. Había linfadenopatía axilar derecha
palpable; se resistió al examen de la axila izquierda. No se observó
linfadenopatía cervical o inguinal. No había dolor focal a la palpación de los
brazos, piernas o articulaciones, y no había erupción cutánea.
La radiografía de tórax reveló una opacidad en el
lóbulo inferior derecho. La TC de tórax posterior, realizada después de la
administración intravenosa de material de contraste ( Figura 1D ), reveló
opacidades pulmonares multifocales con predominio basilar en ambos pulmones, junto
con linfadenopatía que no había cambiado mucho con respecto a la observada en
la TC anterior.
Se inició la administración de oxígeno suplementario a
través de una cánula nasal a un ritmo de 1 litro por minuto. El paciente fue
readmitido en el hospital.
Se realizó una prueba diagnóstica.
Diagnóstico diferencial
Este niño de 30 meses, previamente sano y
completamente vacunado, presentó un historial de 4 semanas de fiebre recurrente
en el contexto de tos persistente y cojera intermitente. Se encontró que tenía
hipoxemia y leucocitosis que empeoraba progresivamente (con un recuento de
glóbulos blancos de 42.390 por microlitro el día de la presentación actual), y
tenía antecedentes de anemia por deficiencia de hierro. Los estudios de
imágenes revelaron opacidades difusas del parénquima pulmonar, linfadenopatía
multifocal y múltiples lesiones esplénicas hipoecoicas.
Fiebre de origen desconocido
Este paciente tenía el síndrome conocido como fiebre
de origen desconocido, que se define como una temperatura superior a 38,3 °C al
menos diariamente durante más de 8 días. En los países desarrollados, se
identifica un diagnóstico en la mayoría de los niños con fiebre de origen
desconocido después de una evaluación exhaustiva. La infección es la causa más
común de fiebre de origen desconocido en niños de todas las edades, pero en los
niños mayores de 1 año de edad, las afecciones inflamatorias, malignas y
diversas representan un porcentaje sustancial de los casos en los países
desarrollados. En general, el cáncer es una causa menos común de fiebre de
origen desconocido en niños que en adultos. En los países con recursos
limitados, la infección es la causa más común de este síndrome en niños de
cualquier edad, y las causas no infecciosas son menos frecuentes en los países
con recursos limitados que en los países desarrollados. 1,2
El diagnóstico diferencial de fiebre de origen
desconocido en este paciente se puede limitar centrándose en enfermedades que
típicamente afectan los pulmones, dada la tos del paciente, la hipoxemia y los
hallazgos de imagen de linfadenopatía y opacidades difusas del parénquima
pulmonar. El cáncer que afecta el tracto respiratorio o el linfoma con
afectación del mediastino son poco probables en este paciente, dada su edad.
Además, no tenía pérdida de peso, fatiga o citopenias, hallazgos que serían
indicativos de cáncer. Los niños con lupus eritematoso sistémico, enfermedad
pulmonar intersticial linfocítica granulomatosa, vasculitis asociada a
anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos, enfermedad pulmonar asociada con
enfermedad inflamatoria intestinal, otras enfermedades pulmonares
intersticiales inmunomediadas o enfermedad de Castleman pueden presentar fiebre
y afectación pulmonar. Sin embargo, estos diagnósticos serían poco probables en
un niño de la edad de este paciente.
Artritis idiopática juvenil sistémica
La artritis idiopática juvenil sistémica (AIJ) puede
presentarse a cualquier edad, pero la edad pico de presentación es entre 1 y 5
años. 3 La mayoría de los pacientes con AIJ sistémica tienen fiebre, artritis y
un exantema macular evanescente de color salmón. Las infecciones virales
complicadas por artritis posinfecciosa también pueden estar asociadas con
fiebre; por lo tanto, la AIJ sistémica no es una posibilidad a menos que la
fiebre haya estado presente durante más de 2 semanas. La fiebre en pacientes
con AIJ sistémica generalmente ocurre a diario y se caracteriza por un pico
alto de temperatura con un retorno a una temperatura normal o subnormal durante
el resto del día. La artritis puede ocurrir en cualquier articulación, y
algunos pacientes tienen artralgias sin evidencia de artritis; cualquiera de
estas afecciones podría explicar la cojera de este paciente. 4 La
linfadenopatía ocurre en aproximadamente un tercio de los pacientes afectados.
5
Este paciente tenía un recuento de glóbulos blancos de
más de 20.000 por microlitro con predominio de polimorfonucleares, una
velocidad de sedimentación globular y un nivel elevado de proteína C reactiva,
y trombocitosis inicial, todo lo cual es compatible con la artritis idiopática
juvenil sistémica. No se proporcionó el nivel de ferritina en sangre para este
paciente, pero se pueden observar niveles marcadamente elevados en pacientes
con artritis idiopática juvenil sistémica. Algunas características de la
presentación de este paciente no son compatibles con la artritis idiopática
juvenil sistémica, incluida la ausencia de exantema y la presencia de hallazgos
de imagen que no serían típicos de la enfermedad pulmonar asociada a la
artritis idiopática juvenil sistémica; sin embargo, el espectro de
manifestaciones de la artritis idiopática juvenil sistémica es amplio, y este
paciente podría tener una enfermedad temprana y leve. 6,7 No tenía hipocratismo
digital con eritema en las puntas de los dedos, que a menudo se observa en
pacientes con enfermedad pulmonar asociada a la artritis idiopática juvenil
sistémica. Sin embargo, la artritis idiopática juvenil sistémica sigue siendo
un posible diagnóstico en este caso.
Enfermedad de Kawasaki
La enfermedad de Kawasaki es causada por una
inflamación generalizada de las arterias de tamaño mediano y se diagnostica
típicamente en niños de entre 1 y 3 años de edad. La enfermedad de Kawasaki es
un factor importante a considerar en este paciente porque se asocia comúnmente
con fiebre y linfadenopatía. Sin embargo, este paciente no tenía las
características mucocutáneas clásicas de la enfermedad de Kawasaki, como
conjuntivitis, mucositis con labios agrietados y lengua de fresa, y exantema
polimorfo. 8 Además, aunque los pacientes con enfermedad de Kawasaki pueden
tener edema pulmonar debido a disfunción cardíaca, la enfermedad pulmonar
parenquimatosa sería atípica. 8
Infección
La infección es la causa más probable de fiebre de
origen desconocido en este paciente, dada su edad. Sus síntomas y hallazgos de
imagen son más consistentes con una infección del tracto respiratorio inferior.
Las infecciones bacterianas típicas son poco probables debido al curso
prolongado e indolente. La evolución temporal de la enfermedad de este paciente
es más consistente con una infección bacteriana atípica (p. ej., neumonía por
micoplasma), infección micobacteriana (p. ej., tuberculosis o infección por una
micobacteria no tuberculosa), infección viral (p. ej., infección por
citomegalovirus o infección por el virus de Epstein-Barr) o infección fúngica
(p. ej., blastomicosis, criptococosis, coccidioidomicosis, histoplasmosis o
aspergilosis). Durante el segundo ingreso del paciente al hospital, las pruebas
de coronavirus y rinovirus y enterovirus humanos fueron positivas; sin embargo,
sospecho que probablemente se trataron de "pistas falsas", dado que
sus síntomas progresaron durante las siguientes 3 semanas.
Errores innatos de inmunidad
Una característica inusual de la historia familiar del
paciente es que su hermano mayor había recibido un diagnóstico de infección
diseminada por el complejo M. avium a los 31 meses de edad. Su hermano no tenía
otros antecedentes que sugirieran ninguna condición que pudiera conferir una
predisposición a una infección micobacteriana atípica, como anomalías
estructurales de los pulmones y las vías respiratorias (p. ej., fibrosis
quística o bronquiectasia), afecciones adquiridas que conducen a
inmunodeficiencia (p. ej., infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
o el uso de medicamentos inmunosupresores) o dificultades en la limpieza de las
vías respiratorias (p. ej., debilidad neuromuscular o anomalías torácicas o
esqueléticas). 9 Esta historia sugiere que el hermano del paciente tenía un
error innato de inmunidad con susceptibilidad a infecciones micobacterianas
atípicas. ¿Podría este paciente tener el mismo error innato de inmunidad?
Los errores innatos de inmunidad deben considerarse en
pacientes con infecciones graves, complicadas, recurrentes, que ocurren en
múltiples ubicaciones anatómicas, resistentes al tratamiento o causadas por
patógenos inusuales. 10 Incluso si este paciente no hubiera tenido antecedentes
familiares que incluyeran una infección con un patógeno inusual, los errores
innatos de inmunidad deben considerarse porque había sido hospitalizado tres
veces con una presunta infección que involucraba múltiples ubicaciones,
incluidos los pulmones, los ganglios linfáticos y el bazo.
Los errores innatos de la inmunidad comprenden un
grupo de casi 500 trastornos. 11 La identificación del organismo que está
causando la infección puede proporcionar una pista que conduzca al tipo
específico de error innato de la inmunidad. 12 La infección con una
micobacteria atípica en un niño por lo demás sano justifica la investigación de
anomalías en el número y la función de las células T, defectos en la
señalización del interferón-γ o defectos en la función de los macrófagos. La
susceptibilidad mendeliana a la enfermedad micobacteriana (MSMD) es un grupo de
trastornos genéticos que resultan en una producción deficiente de interferón-γ
o una respuesta deficiente de los fagocitos al interferón-γ. La infección
micobacteriana diseminada puede desarrollarse en pacientes con MSMD después de
la administración de la vacuna del bacilo de Calmette-Guérin. Además, estos
pacientes pueden comenzar a tener infecciones locales y sistémicas recurrentes
con organismos ambientales débilmente virulentos, incluyendo micobacterias,
organismos fúngicos y virus (en particular, herpesvirus). 13
Dada la presentación de este paciente con fiebre de
origen desconocido, opacidades difusas del parénquima pulmonar, linfadenopatía
multifocal, múltiples lesiones esplénicas hipoecoicas y leucocitosis, me
preocupa que pueda tener una infección micobacteriana atípica como la observada
en su hermano mayor. Para establecer este diagnóstico, realizaría una
broncoscopia y un lavado broncoalveolar para obtener un diagnóstico
microbiológico. Sobre la base de su historia familiar, sospecho que el paciente
y su hermano tienen un error innato de inmunidad, específicamente MSMD. Para
establecer este diagnóstico, los siguientes pasos serían la
inmunofenotipificación y las pruebas genéticas para MSMD.
Curso Hospitalario e Impresión Clínica
Múltiples estudios radiológicos obtenidos durante las
tres admisiones del paciente mostraron lesiones multifocales en los pulmones y
el bazo, así como linfadenopatía difusa, hallazgos compatibles con una
infección micótica o micobacteriana diseminada. La sospecha de tuberculosis
diseminada era baja, dada la ausencia de antecedentes de viajes, convivencia en
grupo o contacto con personas con tuberculosis.
Cuando el hermano mayor del paciente recibió un
diagnóstico de infección diseminada por el complejo M. avium, también recibió
un diagnóstico de MSMD después de que la secuenciación genética revelara
mutaciones patógenas homocigóticas en el gen que codifica la subunidad 2 del
receptor de interferón-γ ( IFNGR2 ). Los padres no habían aceptado realizar
pruebas genéticas a otros miembros de la familia en ese momento y nuevamente
rechazaron las pruebas genéticas tanto cuando la madre del paciente estaba
embarazada del paciente como después de que este naciera. En este paciente era
posible que existiera una inmunodeficiencia similar a la del hermano del
paciente, y se consideró que la infección micobacteriana atípica era la causa
más probable de su infección del tracto respiratorio inferior.
Dado que se desconocía la carga bacilar y la extensión
de la enfermedad, era crucial evaluar tantos sitios como fuera posible para
aumentar el rendimiento diagnóstico y la probabilidad de contar con datos
suficientes para tomar decisiones terapéuticas. Se obtuvieron numerosas
muestras, incluidas sangre, orina, heces, líquido de lavado broncoalveolar,
aspirados gástricos y muestras de biopsia de un ganglio linfático axilar
izquierdo y de médula ósea.
Diagnóstico clínico presuntivo:
Infección micobacteriana atípica en el contexto de una
probable susceptibilidad mendeliana a la enfermedad micobacteriana.
Pruebas de diagnóstico
La tinción de Gram de la muestra de biopsia del
ganglio linfático axilar izquierdo reveló bacilos acidorresistentes. En los
cultivos de sangre, la muestra de biopsia de médula ósea, el líquido de lavado
broncoalveolar y las muestras de aspirado gástrico, y la muestra de biopsia del
ganglio linfático axilar izquierdo, finalmente se desarrolló M. kansasii, lo
que confirmó el diagnóstico de infección micobacteriana diseminada. Esta
especie rara vez es patógena en personas inmunocompetentes, pero puede causar
infecciones graves en pacientes con inmunodeficiencia subyacente.
Un diagnóstico de infección micobacteriana diseminada
debe hacer pensar en una inmunodeficiencia subyacente ( Figura 2 ). 14 Se
consideraron las causas de inmunodeficiencia secundaria y, en este paciente, no
se identificó ninguna; las pruebas de detección del virus de inmunodeficiencia
humana fueron negativas, no se identificaron cánceres y el paciente no estaba
recibiendo ninguna forma iatrogénica de inmunosupresión, como el tratamiento
con un inhibidor del factor de necrosis tumoral α . 15 Por lo tanto, se realizaron
pruebas para errores innatos de inmunidad, como se detalla a continuación.
Figura 2. Mecanismos de enfermedad en pacientes con
susceptibilidad mendeliana a la enfermedad micobacteriana.
Se compara la susceptibilidad mendeliana a la
enfermedad micobacteriana debida a una deficiencia autosómica recesiva completa
del receptor 2 del interferón gamma (IFNGR2), que se diagnosticó en este
paciente (panel derecho), con una deficiencia autosómica dominante parcial del
IFNGR2 (panel izquierdo). GAS denota sitio activado por interferón gamma,
quinasas Janus 1 y 2 de JAK1 y JAK2, fosforilación de P y transductor de señal
STAT1 y activador de la transcripción 1.
Al considerar el tipo de error innato de inmunidad que
podría estar presente en este paciente con infección micobacteriana diseminada,
nos centramos en las vías inmunitarias que protegen contra la infección
micobacteriana en huéspedes inmunocompetentes, principalmente la vía que
involucra a las células T auxiliares CD4+ tipo 1 y los fagocitos efectores. Las
células T auxiliares tipo 1 responden a antígenos extraños y producen
interferón-γ. Los fagocitos efectores responden al interferón-γ, inician el
estallido oxidativo bactericida y estimulan aún más a las células T auxiliares
tipo 1 a través de la producción de interleucina-12.
Se encontró que este paciente tenía un recuento normal
de células T CD4+ en sangre periférica, junto con una función intacta de
células T CD4+ según se evaluó mediante la proliferación de células T in vitro
en respuesta al anticuerpo anti-CD3 solo y en asociación con la estimulación
con interleucina-2. Estos hallazgos descartan un defecto primario en el
compartimento de células T o una inmunodeficiencia combinada. Además, se
encontró que el paciente tenía una función de explosión oxidativa bactericida
intacta en los fagocitos según se midió con el uso de la prueba de
dihidrorodamina después de la estimulación in vitro con acetato de miristato de
forbol, un hallazgo que descartó un diagnóstico de enfermedad granulomatosa
crónica. Sin embargo, en la estimulación in vitro de monocitos de sangre
periférica con interferón-γ, la respuesta celular medida con el uso de la
fosforilación de STAT1 (transductor de señal y activador de la transcripción 1)
estuvo completamente ausente. Estos datos fueron consistentes con un
diagnóstico de MSMD, en el que los fagocitos del paciente no pudieron responder
adecuadamente al interferón-γ.
Aunque se ofreció la secuenciación genética para MSMD,
los padres del paciente no aceptaron dicha prueba. A la luz de los resultados
de inmunofenotipado del paciente y los hallazgos de la secuenciación genética
anterior en el hermano mayor del paciente, se realizó un diagnóstico de MSMD
debido a una deficiencia completa de IFNGR2 autosómica recesiva.
Diagnóstico microbiológico e inmunológico
Infección diseminada por Mycobacterium kansasii debido
a susceptibilidad mendeliana a la enfermedad micobacteriana.
Discusión sobre la gestión
Cuando se trata una enfermedad micobacteriana, se
utiliza una combinación de agentes para mitigar el desarrollo de resistencia.
La inclusión de terapia parenteral se basa en los patrones de resistencia y la
extensión de la infección. 16 En este paciente, después de que la tinción de
Gram de la muestra de biopsia del ganglio linfático identificara bacilos
acidorresistentes y el cultivo desarrollara M. kansasii , se inició el
tratamiento con amikacina parenteral más rifampicina oral, etambutol y
azitromicina. Este régimen de tratamiento se basó en patrones de resistencia
típicos, dado el largo tiempo de respuesta esperado necesario para realizar
pruebas de susceptibilidad antimicobacteriana en un aislado de M. kansasii . Es
notable que 2 meses después del diagnóstico inicial, el cultivo de la muestra
de biopsia de médula ósea desarrolló M. abscessus ; posteriormente se agregó
imipenem intravenoso al régimen de tratamiento.
El paciente se sometió a un control de rutina para
detectar posibles efectos tóxicos de cada uno de los medicamentos de forma individual
y en combinación, y los resultados fueron tranquilizadores. Los problemas con
la administración oral de medicamentos son especialmente comunes en los niños,
y el control terapéutico de los medicamentos en este paciente confirmó que
estaba recibiendo las dosis previstas. Los problemas con el mantenimiento del
acceso venoso central también son frecuentes; este paciente tuvo tres breves
ingresos hospitalarios para la reparación y el reemplazo de un catéter central
de inserción periférica.
La duración del tratamiento de la enfermedad
micobacteriana atípica depende de la respuesta clínica y radiológica a la
terapia, junto con los cambios en los resultados de las pruebas de laboratorio,
y se prevén ciclos más prolongados en el contexto de una inmunodeficiencia
subyacente. El pronóstico a largo plazo en pacientes con enfermedad
micobacteriana atípica y MSMD y las recomendaciones de tratamiento para dichos
pacientes dependen del defecto inmunológico específico y su gravedad.
Las características epidemiológicas de la MSMD se han
descrito en cohortes de pacientes a los que se les hizo un seguimiento
predominantemente en grandes centros de referencia. Estos datos se han
utilizado para determinar la frecuencia de las causas genéticas de la MSMD. La deficiencia
autosómica recesiva completa de IFNGR2 (como la que se diagnosticó en este
paciente) es un trastorno extremadamente raro, que representa aproximadamente
entre el 3 y el 7 % de los casos de MSMD. 17,18 Este nivel de claridad
inmunodiagnóstica, hasta el factor genético específico que desencadena la
enfermedad, tiene implicaciones clínicas directas para la atención del
paciente.
Los pacientes que tienen MSMD con deficiencia completa
autosómica recesiva del receptor de interferón-γ tienen peores resultados
clínicos que aquellos con deficiencia parcial autosómica dominante, incluyendo
una edad más temprana en la primera presentación, un mayor riesgo general de
muerte y episodios agudos más frecuentes y graves de infección micobacteriana.
19 En pacientes que tienen MSMD con deficiencia completa autosómica recesiva
del receptor de interferón-γ, existe una capacidad limitada para aumentar aún
más la señalización con la terapia con interferón-γ; este fue el caso
particularmente en este paciente, en quien la respuesta celular evaluada con el
uso de la fosforilación de STAT1 no solo estaba reducida sino completamente
ausente.
Participamos en un debate con colegas de los
Institutos Nacionales de Salud sobre este paciente en particular. La
recomendación fue considerar el trasplante de médula ósea después de la
estabilización clínica para el tratamiento definitivo de su enfermedad, dada la
naturaleza de alto riesgo de la mutación subyacente y la falta de estrategias
de refuerzo inmunitario disponibles para mitigar el riesgo de infección.
Debido a las disparidades en materia de salud, los
factores demográficos, incluido el origen étnico del paciente, pueden conferir
un mayor riesgo independiente de complicaciones y muerte. La familia de este
paciente se identificó como hispana y ambos padres nacieron en América Central.
Los datos de las últimas cuatro décadas han demostrado que no conocemos la
verdadera prevalencia mundial de MSMD, incluida específicamente la frecuencia
en América Central, debido a la escasez de datos de registros nacionales sobre
errores innatos de inmunidad, así como la falta de acceso a técnicas de
diagnóstico avanzadas, como las pruebas genéticas. 20 Por lo tanto, no se
conoce la verdadera frecuencia de MSMD entre las personas del origen étnico específico
de este paciente. Además, los pacientes con errores innatos de inmunidad que se
identifican como hispanos tienen un mayor riesgo de muerte temprana (antes de
los 24 años de edad) que los pacientes no hispanos con errores innatos de
inmunidad. 21 Estos datos resaltan una necesidad urgente e insatisfecha de
garantizar una atención equitativa para la familia de este paciente
específicamente y, de manera más amplia, para todos los pacientes con errores
innatos de inmunidad.
Una vez que el paciente complete su régimen de
tratamiento agudo para la infección micobacteriana atípica, el trasplante de
células madre sería curativo. Sin embargo, varios factores han influido en gran
medida en la atención de esta familia. Las conversaciones médicas, en
particular las que abordan consideraciones a largo plazo, se complican por el
bajo nivel de alfabetización sanitaria de los padres. Además, los padres son
profundamente religiosos y a menudo priorizan poner la salud de sus hijos
"en manos de Dios" en lugar de colaborar con el equipo médico. La
pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 comenzó 4 meses después del
diagnóstico del hermano del paciente, un factor que disminuyó la supervisión en
persona. En ese momento, los padres decidieron suspender la medicación del
hermano; esto provocó un empeoramiento de la enfermedad, y continúa recibiendo
terapia casi 5 años después de su diagnóstico. Los cambios en la
infraestructura de atención médica han provocado una disminución de la atención
médica domiciliaria y la disponibilidad de personal; su madre ahora necesita
viajar semanalmente para llevar a los niños a una clínica de atención médica
para realizar pruebas de laboratorio (para controlar los efectos tóxicos
relacionados con los medicamentos) y para el cuidado del catéter central.
Se han hecho esfuerzos creativos para involucrar al
pediatra de atención primaria de la familia, al personal hispanohablante, a la
capellanía, al personal de cuidados paliativos y a los subespecialistas médicos
en conversaciones con la familia sobre la importancia de la terapia
antimicrobiana y de las visitas regulares para el seguimiento durante un
período indeterminado. Los padres siguen reacios a intensificar la atención y
ha sido difícil avanzar en las conversaciones sobre el trasplante curativo de
células madre.
Un año después del diagnóstico inicial, el paciente
continúa recibiendo amikacina e imipenem por vía intravenosa y rifampicina,
azitromicina y etambutol por vía oral. Ha permanecido afebril y no ha
presentado síntomas respiratorios, excepto los relacionados con las
enfermedades virales respiratorias identificadas. Los niveles de marcadores
inflamatorios se han normalizado. La enfermedad del sistema nervioso central
recidivante que se produjo en el hermano del paciente 4 años y 4 meses después
de su diagnóstico inicial dio lugar a la reanudación del tratamiento con
amikacina, además de su régimen de terapia oral anterior; continúa recibiendo
amikacina por vía intravenosa y rifampicina, azitromicina y moxifloxacino por vía
oral. Aunque el paciente y su hermano se encuentran actualmente en condición
clínica estable y han tenido pocos efectos tóxicos inaceptables relacionados
con los fármacos, sus pronósticos a largo plazo están lejos de ser
tranquilizadores.
Diagnóstico final
Infecciones diseminadas por Mycobacterium kansasii y
Mycobacterium abscessus debido a la susceptibilidad mendeliana a la enfermedad
micobacteriana.
Traducción de:
Authors: Alicia Casey, M.D., Vandana L. Madhavan,
M.D., M.P.H., Evan J. Zucker, M.D., and Jocelyn R. Farmer, M.D., Ph.D.Author
Info & Affiliations
Published December 11, 2024
N Engl J Med 2024;391:2256-2265
VOL. 391 NO. 23
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2402490
Referencias
1. Trapani S,
Fiordelisi A, Stinco M,
Resti M. Update on fever of unknown
origin in children: focus on etiologies
and clinical approach. Children (Basel)
2023;11:20.
2. Chien Y-L,
Huang F-L, Huang C-M,
Chen P-Y. Clinical approach to fever of
unknown origin in children. J Microbiol
Immunol Infect 2017;50:893-8.
3. Behrens EM,
Beukelman T, Gallo L,
et al. Evaluation of the presentation of
systemic onset juvenile rheumatoid ar
thritis: data from the Pennsylvania Sys
temic Onset Juvenile Arthritis Registry
(PASOJAR). J Rheumatol 2008; 35: 343-8.
2264
4. Case Records
of the Massachusetts
General Hospital (Case 29-2021). N Engl
J Med 2021;385:1220-9.
5. Ravelli A,
Martini A. Juvenile idio
pathic arthritis. Lancet 2007; 369: 767-78.
6. Saper VE,
Chen G, Deutsch GH, et al.
Emergent high fatality lung disease in
systemic juvenile arthritis. Ann Rheum
Dis 2019;78:1722-31.
7.
Schulert GS, Yasin S, Carey B, et al.
Systemic juvenile idiopathic arthritis-
associated lung disease: characterization
and risk factors. Arthritis Rheumatol
2019;71:1943-54.
8. Rife E,
Gedalia A. Kawasaki disease:
an update. Curr Rheumatol Rep 2020; 22:
75.
9. Marras TK,
Daley CL. Epidemiology
of human pulmonary infection with non
tuberculous mycobacteria. Clin Chest Med
2002;23:553-67.
10. Bush A.
Recurrent respiratory infec
tions. Pediatr Clin North Am 2009; 56:
67-100.
11. Akalu YT,
Bogunovic D. Inborn er
rors of immunity: an expanding universe
of disease and genetic architecture. Nat
Rev Genet 2024;25:184-95.
12. Lehman HK,
Yu KOA, Towe CT, Ris
ma KA. Respiratory infections in patients with primary
immunodeficiency. J Aller
gy Clin Immunol Pract 2022; 10(3): 683
691.e1.
13. Dalvi A,
Bargir UA, Natraj G, Shah I,
Madkaikar M. Diagnosis and manage
ment of infections in patients with men
delian susceptibility to mycobacterial
disease. Pathogens 2024;13:203.
14. Wu U-I,
Holland SM. A genetic per
spective on granulomatous diseases
with an emphasis on mycobacterial in
fections. Semin Immunopathol 2016; 38:
199-212.
15. Winthrop
KL, Chang E, Yamashita S,
Iademarco MF, LoBue PA. Nontubercu
lous mycobacteria infections and anti
tumor necrosis factor-α therapy. Emerg
Infect Dis 2009;15:1556-61.
16. Griffith
DE, Aksamit T, Brown-Elliott
BA, et al. An official ATS/IDSA statement:
diagnosis, treatment, and prevention of
nontuberculous mycobacterial diseases.
Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 367
416.
17. Bustamante
J, Boisson-Dupuis S,
Abel L, Casanova J-L. Mendelian suscep
tibility to mycobacterial disease: genetic,
immunological, and clinical features of
inborn errors of IFN-γ immunity. Semin
Immunol 2014;26:454-70.
18. Bustamante
J. Mendelian suscepti
bility to mycobacterial disease: recent
discoveries. Hum Genet 2020; 139: 993
1000.
19. Dorman SE,
Picard C, Lammas D, et
al. Clinical features of dominant and re
cessive interferon gamma receptor 1 de
ficiencies. Lancet 2004;364:2113-21.
20. Abolhassani
H, Azizi G, Sharifi L, et
al. Global systematic review of primary
immunodeficiency registries. Expert Rev
Clin Immunol 2020;16:717-32.
21. Ong M-S,
Rider NL, Stein S, et al. Ra
cial and ethnic disparities in early mor
tality among patients with inborn errors
of immunity. J Allergy Clin Immunol
2024;153(1):335-340.e1.
