La sepsis, un síndrome de disfunción orgánica aguda y
potencialmente mortal debido a una respuesta desregulada a una infección, es
una importante carga de salud mundial. Se estima que en todo el mundo se
producen anualmente 48,9 millones de casos de sepsis y 11 millones de muertes
relacionadas. 1 En los Estados Unidos, más de un tercio de las muertes
intrahospitalarias se atribuyen a la sepsis, 2 con costos que superaron los 38
mil millones de dólares en 2017, lo que convierte a la sepsis en la causa más
común de muerte intrahospitalaria y la causa más costosa de hospitalización. 3
La sepsis, que deriva de la palabra griega sepo (σηπω,
traducida como “me pudro”), ha sido una de las principales causas de enfermedad
y muerte durante milenios. Según la primera definición moderna, en 1992, la
sepsis se describía como una respuesta inflamatoria sobreabundante a una
infección, reconocida por la presencia del síndrome de respuesta inflamatoria
sistémica (SIRS), que se define como dos o más anomalías de temperatura,
frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria o recuento de glóbulos blancos. 4
Posteriormente, la sepsis se reconceptualizó como una disfunción orgánica aguda
potencialmente mortal debido a una respuesta desregulada del huésped a la
infección 5 ( Tabla 1 ). El SIRS ya no se incluye en la definición de sepsis,
ya que puede reflejar una respuesta no dañina del huésped, pero el
reconocimiento del síndrome sigue siendo útil para identificar la infección. 5
Tabla 1. Definiciones de sepsis a lo largo del tiempo.
Epidemiología global
Aunque la sepsis es un problema mundial, las causas,
la incidencia y los resultados difieren según la región geográfica y la edad.
Aproximadamente el 85% de los casos y un número desproporcionado de muertes
relacionadas con la sepsis ocurren en países de ingresos bajos y medios, 1 con
la mayor incidencia estandarizada por edad en las áreas de mayor vulnerabilidad
social. 1 El África subsahariana se ve particularmente afectada, con el 40% de los
casos en todo el mundo. 9 La considerable diversidad de los patógenos
involucrados, incluidos los patógenos que causan malaria, fiebre tifoidea y
dengue, así como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y su interacción
con la tuberculosis, también supone una presión para el África subsahariana y
otros países de ingresos bajos y medios. 1,9
Puntos Clave
Sepsis y shock séptico
- La sepsis es un síndrome de disfunción orgánica aguda
potencialmente mortal debido a una infección bacteriana, fúngica, parasitaria o
viral.
- Los factores que afectan el riesgo de sepsis incluyen
la edad, el estado inmunológico, la virulencia del patógeno y la carga de
patógenos.
- La sepsis se asocia con complicaciones a largo plazo
entre los sobrevivientes.
- Las características biológicas de la sepsis incluyen
inflamación desregulada, inmunosupresión y lesión vascular.
- El tratamiento de la sepsis se centra en el control
rápido de la infección y la reanimación hemodinámica.
- Se están realizando investigaciones para determinar si
se puede modular la respuesta inmunitaria del huésped y cómo hacerlo para
mejorar los resultados.
Los sitios más comunes de infección son los pulmones
(que representan el 40 a 60% de los casos), el abdomen (15 a 30%), el tracto
genitourinario (15 a 30%), el torrente sanguíneo y la piel o los tejidos
blandos, con variaciones geográficas. 10,11 Se identifica un patógeno en
aproximadamente el 60 a 70% de los casos, 10 y el porcentaje puede aumentar a
medida que se generalicen las pruebas moleculares de ácidos nucleicos de
patógenos. 12 La causa más común es la infección bacteriana grampositiva o
gramnegativa, seguida de la infección fúngica o viral, aunque la incidencia de
sepsis viral puede aumentar drásticamente durante las pandemias. 10 En los
Estados Unidos, las especies de Candida son el tercer tipo de patógeno más
común cultivado en sangre, después de las bacterias grampositivas y
gramnegativas. 13
Los factores de riesgo de candidemia incluyen
enfermedad crítica prolongada, colonización por cándida, catéteres permanentes,
mucositis, enfermedad hepática avanzada, recepción de nutrición parenteral
total e inmunodepresión. Otras causas comunes de sepsis fúngica son los hongos
endémicos y Pneumocystis jirovecii . Los factores de riesgo para estos
patógenos oportunistas incluyen inmunosupresión, neutropenia prolongada,
exposiciones ambientales y enfermedad pulmonar crónica. Los patógenos que
provocan sepsis varían a lo largo de la vida; tanto las infecciones virales
como las diarreicas son más comunes en la primera infancia que en etapas
posteriores de la vida. 14 En un estudio de prevalencia puntual global que
incluyó unidades de cuidados intensivos (UCI) pediátricas en 26 países, el 21%
de los casos de sepsis se atribuyeron a infección viral. 15
La sepsis puede ocurrir en pacientes de cualquier
edad, pero la incidencia varía notablemente a lo largo de la vida ( Figura 1 ).
La incidencia mundial es más alta entre los niños menores de 5 años de edad,
con el nadir comenzando en la niñez media y la adolescencia, y se produce un
aumento exponencial a partir de aproximadamente los 60 años de edad. 1 De 11
millones de muertes por sepsis en 2017, el 26% se produjo en niños menores de 5
años de edad. 1 La inmadurez del sistema inmunológico explica parte del exceso
de riesgo en el período neonatal y de la primera infancia, ya que el
inmunodeficiencia aumenta el riesgo de sepsis y mejora la patogenicidad de los
organismos oportunistas. La incidencia de sepsis también es alta entre las
personas con enfermedades crónicas que deterioran la función inmunológica, en
particular los pacientes con cáncer, inmunodeficiencia grave o enfermedad renal
que requiere hemodiálisis. Más del 20% de las hospitalizaciones por sepsis
entre adultos estadounidenses ocurren en pacientes con cáncer, 18 y la
incidencia de sepsis aumenta en un factor de aproximadamente 40 entre los
pacientes que reciben hemodiálisis a largo plazo.19
Figura 1. Características epidemiológicas de la sepsis en los
Estados Unidos según grupo de edad.
Todos los datos son de 2021 y se extrajeron de la
Muestra Nacional de Pacientes Hospitalizados con el uso de HCUPnet (una
herramienta en línea que utiliza datos del Proyecto de Costos y Utilización de
la Atención Médica) y se agruparon según el diagnóstico con el uso de
categorías del Software de Clasificaciones Clínicas Refinadas (CCSR) de la
Agencia de Investigación y Calidad de la Atención Médica. 16,17 Las barras de 𝙸 representan
errores estándar.
La evolución de las definiciones y el creciente
reconocimiento de la sepsis han complicado la evaluación epidemiológica del
trastorno. 20 Los mejores datos globales disponibles indican que la incidencia
de la sepsis y la mortalidad asociada disminuyeron aproximadamente un 35% y un
50%, respectivamente, entre 1990 y 2017. 1 En los Estados Unidos, las
hospitalizaciones por sepsis han aumentado en las últimas dos décadas, pero
este aumento parece explicarse en gran medida por un mayor reconocimiento y
codificación diagnóstica de la sepsis. 21 Los estudios basados en datos
clínicos sugieren que la incidencia y los resultados de la sepsis son
relativamente estables a lo largo del tiempo en los Estados Unidos. 22
Características biológicas
Desregulación inmunológica
La respuesta molecular bien regulada a la infección no
ha sido definida, pero la opinión predominante es que la sepsis es una
respuesta inmune desregulada que resulta en disfunción orgánica. La progresión
a la sepsis está influenciada por la virulencia y abundancia del patógeno, así
como por las características del huésped, incluyendo la activación inmune
innata, inmunosupresión relativa y mecanismos de tolerancia maladaptativos.
23,24 Muchas características de la respuesta inflamatoria esperada (elaboración
de citocinas, mielopoyesis excesiva y generación de trampas
neutrófilo-endoteliales [NET]) contribuyen a la lesión orgánica y perpetúan una
homeostasis inmune alterada ( Figura 2 ). 25 Además, el perfil molecular ha revelado múltiples patrones de respuesta en la
expresión genética, 26,27 proteínas secretadas y metabolitos, 28,29 y
poblaciones de leucocitos 30,31 entre los pacientes. Los subfenotipos
moleculares específicos de alto riesgo pueden tener respuestas diferenciales a
ciertas terapias 28,32 y son el foco de los ensayos clínicos. El síndrome
similar a la activación de macrófagos, un subtipo de alto riesgo, también tiene
características de hiperinflamación y se está investigando en ensayos clínicos.
33
Figura 2. Patobiología de la sepsis.
La patobiología de la sepsis está dominada por la
inflamación concurrente y la inmunidad hipofuncional, con una lesión
microvascular prominente. Los neutrófilos, macrófagos y células T citotóxicas
activadas elaboran péptidos inflamatorios y antimicrobianos y generan trampas
neutrófilo-endoteliales (NET), que se unen a los patógenos pero dañan aún más el
endotelio. La médula ósea responde generando más granulocitos (mielopoyesis de
emergencia) a expensas de la linfopoyesis, y la depleción de linfocitos se ve
exacerbada por la apoptosis linfocitaria acelerada. Los neutrófilos y
macrófagos tienen una producción deficiente de citocinas a nivel celular, y los
linfocitos expresan marcadores de agotamiento. La vasculatura es permeable y
activa, con una tendencia hacia el aumento de la trombosis y la reducción de la
fibrinólisis. Los factores del huésped y del patógeno influyen drásticamente en
las formas en que se introducen, detectan y responden a los patógenos, así como
en la respuesta de resolución. Dada esta variación en la respuesta, la
investigación activa se centra en identificar las características que mejor
indican una desregulación biológica específica y que, por lo tanto, pueden
predecir una respuesta terapéutica. El resultado del proceso patobiológico es
la lesión orgánica y, a menudo, la insuficiencia multiorgánica. ARDS denota
síndrome de dificultad respiratoria aguda y DAMP patrón molecular asociado al
daño
Junto con la inflamación excesiva, los pacientes con
sepsis presentan una supresión de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo
en diversos grados. Los neutrófilos, aunque más numerosos, son relativamente
hipofuncionales. 34 Los monocitos de sangre periférica, que son las principales
células efectoras inmunitarias, tienen una secreción alterada de citocinas, un
fenómeno denominado tolerancia a las endotoxinas. 35 Una subpoblación
específica de monocitos, las células MS1, se expande durante la sepsis y
aumenta la inmunosupresión. 31,36 La linfopenia absoluta (recuento absoluto de
linfocitos, <1000 por campo de gran aumento) es común durante la sepsis, y
la linfopenia persistente se asocia con un mayor riesgo de muerte. 37 El
recuento reducido de linfocitos se debe a la apoptosis de los linfocitos 38 y a
la linfopoyesis reducida, 30 y las células T reguladoras expandidas suprimen la
proliferación y las funciones efectoras de muchas otras células inmunitarias.
39
Aunque la hiperinflamación y la inmunosupresión
concurrentes durante la sepsis resaltan la complejidad de diseñar intervenciones
para restablecer la homeostasis, estos procesos aparentemente opuestos pueden
estar relacionados. Los neutrófilos inmaduros regulados positivamente y las
células MS1 estimulan la mielopoyesis en curso a expensas de la hematopoyesis
típica. 30,36 Las respuestas tempranas a los patógenos y las señales de daño
desencadenan un cambio en la producción de energía de la fosforilación
oxidativa a la glucólisis aeróbica. 40 Con la estimulación repetida con
citocinas, los monocitos obtenidos de pacientes con sepsis quedan “inmunemente
paralizados” y tienen una glucólisis, fosforilación oxidativa y beta-oxidación
deficientes. 40 Estas deficiencias metabólicas se revierten en gran medida en
los sobrevivientes de la sepsis, 40 lo que sugiere que la falla metabólica provocada
por las necesidades energéticas muy altas para la defensa temprana del huésped
puede ser la base de la inmunosupresión inducida por la sepsis. Los linfocitos
obtenidos de pacientes con sepsis a menudo expresan marcadores de agotamiento
inmunológico, 41,42 que podrían ser intrínsecos a la población específica de
células T o reflejar una alta activación de las células T. 43 La estimulación
crónica de las células T CD8+ puede producir células T agotadas e
hipofuncionales, y los estudios han demostrado que la activación dramática de
las células T en pacientes con sepsis está asociada con un mayor riesgo de
muerte. 44,45
Vasculatura desregulada
La vasculatura es un sitio clave de lesión en la
sepsis. El endotelio expresa abundantes receptores para citocinas, quimiocinas
y señales de daño y, por lo tanto, está preparado para responder rápidamente a
los patógenos y la lesión tisular. Aunque la vasculatura es difícil de estudiar
(las biopsias de vasos sanguíneos son raras), se han identificado múltiples
defectos. Los vasos pierden su glucocáliz, una barrera protectora que aísla el
endotelio de las células sanguíneas circulantes y las plaquetas, lo que resulta
en una predisposición a la formación de NET y la adhesión de leucocitos y
plaquetas. 46 La activación del sistema del complemento es fundamental para la
defensa del huésped, 47 sin embargo, la activación exuberante del complemento
incita un daño tisular sustancial y trombosis microvascular. 48 En el estado
saludable, la permeabilidad de la barrera endotelial se ajusta para reclutar
leucocitos y nutrientes al sitio de la infección, pero la regulación de la
permeabilidad endotelial a menudo se pierde durante la sepsis. Clínicamente,
esta desregulación vascular se manifiesta como hipotensión, pérdida de líquido
en el tercer espacio (pérdida de líquido intravascular hacia el intersticio) y,
en casos raros, coagulopatía intravascular diseminada franca. Los tratamientos
para mejorar la función de barrera vascular han aumentado la supervivencia en
modelos animales de sepsis, 49 pero faltan datos de ensayos clínicos de estos
tratamientos. Varios tratamientos que se dirigen tanto a la inflamación como a
la activación vascular, incluida la proteína C activada y las estatinas, han
demostrado ser prometedores; sin embargo, a menudo se han observado señales de
que la respuesta al tratamiento es heterogénea en los subgrupos de pacientes.
28,50
Presentación y evaluación clínica
Las múltiples combinaciones de lugar de infección,
patógeno, disfunción aguda de uno o más órganos y estado de salud de base dan
lugar a una heterogeneidad sustancial en la presentación clínica. Los pacientes
suelen presentar signos y síntomas generales de infección (p. ej., fiebre o
hipotermia y malestar) y síntomas específicos del lugar de la infección (p.
ej., tos, disuria o eritema), así como síntomas de disfunción orgánica aguda
(p. ej., confusión, oliguria o disnea).Sin embargo, el reconocimiento oportuno
de la sepsis puede ser un desafío porque las manifestaciones son heterogéneas,
evolucionan con el tiempo y pueden ser sutiles al comienzo del proceso de la
enfermedad. Además, los signos y síntomas comunes no son específicos de la
sepsis y pueden estar enmascarados por medicamentos (p. ej., betabloqueantes o
agentes antipiréticos).
Se debe considerar la posibilidad de sepsis en todos
los pacientes que presentan una infección grave o una disfunción orgánica aguda
que no se pueda atribuir claramente a una causa no infecciosa. En los pacientes
que presentan una infección, los médicos deben buscar evidencia clínica y de
laboratorio de disfunción orgánica aguda. La alteración del estado mental, la
hipotensión y la taquipnea son particularmente sugestivas de sepsis entre los
pacientes con infección, aunque la ausencia de estos signos no descarta la
sepsis. 5 Los hallazgos de laboratorio comunes que son característicos de la
sepsis incluyen leucocitosis o leucopenia, más del 10% de granulocitos
inmaduros, hiperglucemia y niveles elevados de creatinina y lactato. Incluso en
ausencia de fiebre o signos localizados de infección, se debe considerar la
posibilidad de sepsis en pacientes con alteración del estado mental,
hipotensión, disnea y descompensación aguda de una enfermedad crónica, como la
cetoacidosis diabética o la cirrosis descompensada.
La evaluación clínica se centra en confirmar el sitio
y la causa de la infección, así como en evaluar la función y la perfusión del
órgano. Las pruebas habituales para evaluar la infección incluyen estudios
radiológicos, cultivos microbianos, pruebas de antígenos (p. ej., pruebas para
detectar antígenos estreptocócicos y de legionela) y paneles de detección de
patógenos por reacción en cadena de la polimerasa múltiple, según el sitio
sospechoso. En los Estados Unidos se comercializan tres pruebas de diagnóstico
molecular que determinan la probabilidad de sepsis, pero aún no se han
incorporado a la práctica habitual. Se recomienda la medición del lactato en
todos los pacientes para buscar hipoperfusión oculta.
Gestión
El tratamiento de la sepsis se centra en el control de
la infección, la restauración de la perfusión y el apoyo a los órganos. La restauración de la homeostasis
inmunitaria también es un objetivo, pero es el foco de la investigación en
curso en lugar de un componente del tratamiento clínico actual. En esta
sección, nos centramos en los principios generales del tratamiento para el
control de la infección y la reanimación y destacamos las áreas de
investigación en curso.
Control de la infección
El tratamiento de la infección incluye la terapia
antimicrobiana, que está indicada para todas las infecciones bacterianas y
fúngicas y para muchas infecciones parasitarias y virales que causan sepsis, y
el control de la fuente de infección mediante procedimientos, que está indicado
en algunas situaciones. La terapia antimicrobiana inicial suele ser empírica,
ya que rara vez se conoce el patógeno causal al inicio del tratamiento. Se
justifica el inicio rápido de la terapia antimicrobiana porque los estudios
observacionales han indicado que la mortalidad aumenta con los retrasos en la
administración del tratamiento, en particular entre los pacientes en estado de
shock. 51 El régimen antimicrobiano empírico debe cubrir los patógenos más
probables sobre la base del sitio (o sitios) sospechosos de infección, los
factores epidemiológicos locales y los factores de riesgo para organismos
atípicos o resistentes. El conocimiento de los perfiles epidemiológicos locales
de los patógenos, incluidos los perfiles de resistencia a los antimicrobianos, es
útil para seleccionar la terapia inicial.
Además, los médicos deben considerar el perfil de
riesgo de cada paciente, incluidos los patógenos y susceptibilidades en
cultivos previos, condiciones o tratamientos que pueden conferir una
predisposición a infecciones específicas, antecedentes sociales que pueden
implicar exposición a patógenos atípicos y signos, síntomas y datos
diagnósticos que pueden sugerir el sitio o tipo de infección. Los pacientes con
exposición previa a antibióticos y contacto con el sistema de atención de la
salud tienen un mayor riesgo de infección con bacterias resistentes, por lo que
las pautas recomiendan una cobertura inicial más amplia para dichos pacientes.
52,53 Por el contrario, se debe suspender la cobertura para patógenos que es
poco probable que sean la causa de la infección para evitar efectos adversos
asociados con el uso de antibióticos. Por ejemplo, el uso de antibióticos
antianaeróbicos agota la microbiota intestinal entérica sana, se asocia con
resultados clínicos adversos, 54,55 y se puede evitar en muchos pacientes. 55
A medida que se disponga de más información
diagnóstica, se debe limitar la terapia antimicrobiana para cubrir el patógeno
(o los patógenos) identificados y eliminar la cobertura de los organismos
resistentes que no se han identificado. La duración de la terapia
antimicrobiana debe adaptarse al sitio y al tipo de infección y guiarse además
por la respuesta clínica, y se deben preferir los ciclos de terapia más cortos
en lugar de los ciclos de terapia más largos. 53
Incluso con una terapia antimicrobiana adecuada,
algunas infecciones requieren un control de la fuente para mejorar la
posibilidad de curación o minimizar el riesgo de complicaciones. El control de
la fuente abarca intervenciones quirúrgicas y de procedimiento para eliminar la
fuente de infección, reducir la carga de patógenos o corregir alteraciones
anatómicas que impiden la eliminación normal de la infección. Los
procedimientos comunes para el control de la fuente incluyen la extracción de
órganos infectados (p. ej., apendicectomía), la extracción de dispositivos
intravasculares infectados, el alivio del bloqueo anatómico proximal al sitio
de la infección (p. ej., estenosis biliares o genitourinarias) y el drenaje de
abscesos o acumulaciones de líquido infectadas. Al igual que la terapia
antimicrobiana, el control de la fuente es sensible al tiempo y las demoras se
asocian con un aumento de la mortalidad, en particular entre los pacientes en
estado de shock. 51,56 Dado que todas las intervenciones conllevan riesgos, la
consulta entre los equipos de cuidados críticos y de procedimientos es
importante para determinar el beneficio y la urgencia del control de la fuente
de procedimiento.
Restauración de la perfusión adecuada
En el caso de los pacientes con hipotensión o
evidencia de perfusión inadecuada (p. ej., niveles elevados de lactato), la
restauración oportuna de la perfusión es fundamental y es el foco de varios
ensayos clínicos previos o en curso ( Tabla 2 ). El líquido cristaloide
intravenoso es el tratamiento de primera línea para corregir la depleción del
volumen intravascular y restaurar la precarga, aunque el enfoque de la
reanimación ha evolucionado con el tiempo.
Tabla 2. Ensayos clínicos de referencia sobre sepsis desde
2015.
Las guías sugieren 30 ml por kilogramo de peso
corporal como un volumen de líquido inicial razonable para la mayoría de los
pacientes adultos. 53 El líquido debe administrarse en bolos seriados (p. ej.,
250 a 1000 ml para adultos), con un control estrecho de la respuesta clínica en
pacientes que pueden tener efectos secundarios inaceptables con un volumen de
30 ml por kilogramo. Se informó que la implementación prospectiva de paquetes
de reanimación que implican un bolo de líquido de 30 ml por kilogramo se asoció
con una mejor supervivencia entre los pacientes con sepsis, incluidos aquellos
con valores intermedios de lactato (2 a 4 mmol por litro), enfermedad renal
crónica o insuficiencia cardíaca. 76
Tanto la reanimación insuficiente como la reanimación
excesiva se asocian con daño, y los estudios observacionales muestran una
relación en forma de U entre el volumen de líquido y los resultados. 76,77 Los
daños de la reanimación excesiva pueden ser particularmente prominentes en
entornos con disponibilidad limitada de oxígeno o respirador. 78 Sin embargo,
los resultados de los ensayos que sugieren daño por volúmenes de reanimación
más altos generalmente han utilizado volúmenes de líquido que superan con
creces los 30 ml por kilogramo. 64 Por ejemplo, la aleatorización al protocolo
de reanimación en el ensayo Simplified Severe Sepsis Protocol 2 (SSSP-2)
resultó en una mediana de 3,5 litros de líquido (≥70 ml por kilogramo)
administrados en las primeras 6 horas, en comparación con 2,0 litros (≥50 ml
por kilogramo) en el grupo de atención habitual, y se asoció con un aumento de
la mortalidad. El uso de soluciones balanceadas, como la solución de Ringer
lactato, se prefiere a la solución salina normal al 0,9% en pacientes con sepsis,
sobre la base de la evidencia acumulada de reducción de la mortalidad, 66,79
particularmente cuando la solución se utiliza durante toda la reanimación. 68
En el caso de los pacientes con hipotensión y
depleción de volumen persistentes después de la reanimación inicial, los
enfoques de “liberación de líquidos” y “restricción de líquidos” para la
reanimación continua han producido resultados similares ( Tabla 2 ). 74,75 Los
enfoques personalizados para la reanimación que se basan en medidas
fisiológicas dinámicas pueden ser más eficaces que un enfoque de liberalización
de líquidos o de restricción de líquidos. La respuesta a los líquidos se puede
evaluar sobre la base de un cambio en el volumen sistólico con un pequeño bolo
de líquido (p. ej., 4 ml por kilogramo 80 ) o una maniobra pasiva de elevación
de piernas, 81 que causa un “autobolo” al aumentar el retorno de sangre al
ventrículo derecho. En un ensayo multicéntrico, aleatorizado que incluyó a 124
pacientes con shock séptico, los pacientes que fueron asignados para recibir un
ajuste de líquidos y vasopresores en función de un cambio en el volumen
sistólico (medido por un monitor de gasto cardíaco no invasivo) tuvieron menos
probabilidades que los pacientes asignados a la atención habitual de requerir
terapia de reemplazo renal (5% frente a 17%, P = 0,04) y ventilación mecánica
invasiva (18% frente a 34%, P = 0,04), hallazgos que respaldan la reanimación
fisiológicamente adaptada. 73 Sin embargo, se necesitan ensayos más grandes con
potencia para resultados clínicos importantes.
En los pacientes con hipotensión grave o persistente a
pesar de la administración inicial de líquidos, está justificada la terapia vasopresora
intravenosa. La noradrenalina, el vasopresor de primera línea, 53 se puede
administrar por medio de un acceso intravenoso central o con el uso de un
catéter intravenoso periférico de alta calidad, con monitoreo regular para la
extravasación. 82 Las pautas recomiendan apuntar a una presión arterial media
(PAM) inicial de 65 mmHg sobre objetivos de PAM más altos. 53 Sin embargo, el
ensayo 65 sugiere que un objetivo más bajo de 60 a 65 mmHg puede ser seguro en
algunos pacientes. 72 En este ensayo, que involucró a 2600 pacientes con shock
vasodilatador que tenían 65 años de edad o más, la aleatorización a hipotensión
permisiva (objetivo de PAM, 60 a 65 mmHg) resultó en un menor uso de terapia
vasopresora y una mortalidad ajustada a los 90 días más baja que la atención
habitual (odds ratio ajustado, 0,82; intervalo de confianza del 95% [IC], 0,68
a 0,98). 72
Además de la PAM, el nivel de lactato y el tiempo de
llenado capilar brindan información adicional para guiar la reanimación y la
dosificación de vasopresores. Un metaanálisis de cuatro ensayos pequeños mostró
que orientar la reanimación hacia una reducción del nivel de lactato sérico,
además de los objetivos de PAM, se asoció con una disminución de la mortalidad.
83 En el ensayo ANDROMEDA-SHOCK, 424 pacientes con choque séptico fueron
asignados aleatoriamente para someterse a reanimación guiada por llenado
capilar o reanimación guiada por lactato. Los pacientes para quienes el enfoque
de reanimación asignado fracasó a pesar de una PAM de 65 mmHg o más recibieron
líquidos adicionales, objetivos de PAM más altos e ionotrópicos. 70 Los
pacientes asignados a someterse a reanimación guiada por llenado capilar
tuvieron una mortalidad numéricamente menor que los pacientes asignados a
reanimación guiada por lactato (34,9% frente a 43,4%; P = 0,06), y un
reanálisis bayesiano mostró más de un 90% de probabilidad de menor mortalidad
con reanimación guiada por llenado capilar en múltiples distribuciones de
probabilidad asumidas. 71 Para los pacientes con una trayectoria clínica que
empeora a pesar del tratamiento con agentes antimicrobianos, líquidos y
vasopresores, es importante reconsiderar el control de infecciones y determinar
si se justifican agentes antimicrobianos más amplios, estudios de imágenes para
definir mejor el sitio de la infección o intervenciones de control de la
fuente.
En el caso de los pacientes que reciben apoyo
vasopresor continuo, se debe considerar la administración de glucocorticoides
adyuvantes en “dosis de estrés” (hidrocortisona a una dosis de 200 mg por día
con o sin fludrocortisona). Los metanálisis han llegado a conclusiones
contradictorias con respecto a la reducción de la mortalidad, pero muestran
sistemáticamente reducciones en la duración del shock, la ventilación mecánica
y la estancia en la UCI con glucocorticoides adyuvantes. 84,85 Una reciente
emulación de un ensayo de observación con diana mostró que la adición de
fludrocortisona a la hidrocortisona era superior a la hidrocortisona sola
(diferencia ajustada en la mortalidad, -3,7 puntos porcentuales; IC del 95 %,
-4,2 a -3,1; P < 0,001), sin una señal de daño, y la combinación se asoció
con una menor mortalidad por todas las causas que con la hidrocortisona sola en
un metanálisis de red bayesiana. 86,87 Aunque los glucocorticoides en dosis de
estrés son beneficiosos en el paciente promedio, el beneficio varía entre los
pacientes, por lo que los médicos deben sopesar la gravedad del shock frente al
riesgo de eventos adversos asociados a los glucocorticoides al decidir si
iniciar y continuar el tratamiento con glucocorticoides en dosis de estrés. 88
Para los pacientes con requerimientos crecientes de norepinefrina, se
recomienda la adición de vasopresina (un vasopresor no catecolámico) para
evitar la exposición a las catecolaminas. El umbral de dosis para agregar
vasopresina no está claro y actualmente se está evaluando en un ensayo
multicéntrico (número ClinicalTrials.gov, NCT06217562 ).
Recuperación y resultados a largo plazo
Además de ser un trastorno potencialmente mortal, la
sepsis contribuye al desarrollo de otras afecciones, como el deterioro
cognitivo, el deterioro funcional y la aparición o empeoramiento de afecciones
crónicas de salud. 89 Entre los adultos mayores, la hospitalización por sepsis
se asocia con el desarrollo de nuevas limitaciones funcionales (p. ej.,
incapacidad para bañarse o vestirse de forma independiente) y un gran aumento
en la prevalencia de deterioro cognitivo moderado a grave (6,1 % antes de la
hospitalización frente a 16,7 % después de la hospitalización). 90 Las
complicaciones a largo plazo también son comunes después de la sepsis
pediátrica. En una cohorte prospectiva de 389 niños con choque séptico, el 35 %
de los niños supervivientes no habían recuperado su calidad de vida relacionada
con la salud inicial un año después. 91
Como resultado de un deterioro de la salud a largo
plazo, muchos pacientes que estaban empleados antes de la sepsis no pueden
volver a trabajar. En un estudio en el que participaron 12.260 supervivientes
de la sepsis en Noruega que habían trabajado antes de ser hospitalizados por
sepsis entre 2010 y 2021, el 40% no había vuelto a trabajar a los 6 meses. 92
Además de los problemas de salud que se desarrollan
durante la hospitalización por sepsis, los pacientes tienen un mayor riesgo de
sufrir un mayor deterioro de la salud, reingresos hospitalarios y muerte en los
meses o años posteriores a la resolución de la sepsis, resultados que no se
explican completamente por la edad o las condiciones preexistentes. 89,93 Un
estudio longitudinal de sobrevivientes de la sepsis mostró una activación
persistente de marcadores inflamatorios e inmunosupresores en dos tercios de
los participantes del estudio, lo que se asoció con un aumento de la mortalidad
por todas las causas, 94 un hallazgo que sugiere que la incapacidad del sistema
inmunológico para volver a la homeostasis puede impulsar el riesgo de infección
recurrente o progresión de enfermedades crónicas. Faltan terapias dirigidas
para mejorar la recuperación de la sepsis, pero las intervenciones
multicomponentes con seguimiento de atención primaria y evaluación proactiva de
los síntomas se han asociado con una mejor supervivencia. 95
Áreas de controversia o incertidumbre e
investigaciones futuras
Diagnóstico
La sepsis se reconoce como un síndrome de disfunción
orgánica aguda debido a una respuesta desregulada del huésped a la infección.
Sin embargo, carecemos de una definición precisa de la respuesta desregulada
del huésped y de una prueba diagnóstica para confirmar su presencia. Además,
tenemos una capacidad limitada para confirmar o caracterizar la infección en
tiempo real. Hasta un tercio de los pacientes que han sido tratados por
presunta sepsis bacteriana tenían una enfermedad no infecciosa en
retrospectiva. 96 Incluso entre los pacientes con sepsis, la causa de la
infección no se determina en hasta un tercio de los casos. 10 Tanto las
herramientas basadas en proteínas como las basadas en transcriptomas han
recibido aprobación en Estados Unidos y Europa para predecir el riesgo de
sepsis, aunque aún no se sabe si su uso modifica los resultados. A medida que
se introducen nuevas herramientas, 97 se debe probar su implementación en el
flujo de trabajo clínico y su efecto en los resultados centrados en el
paciente.
Subtipos de sepsis
La heterogeneidad de la sepsis se ha citado durante
mucho tiempo como un impedimento para la traducción de estudios preclínicos y
la identificación de terapias dirigidas. 98,99 Durante la última década, varios
estudios han identificado y descrito nuevos subtipos de sepsis pediátrica y
adulta, incluidos subtipos basados en la expresión genética en leucocitos
sanguíneos 26,27 ; datos clínicos, incluidos patógenos 100,101 ; y
biomarcadores plasmáticos. 28 Además, en varias aplicaciones post hoc de estas
clasificaciones a datos de ensayos clínicos, se han identificado diferencias
cualitativas en la respuesta al tratamiento. 32,100 Se está trabajando para
traducir estos descubrimientos en un mejor manejo en la cama del paciente.
102,103
Heterogeneidad del efecto del tratamiento
Los ensayos clínicos arrojan un efecto promedio del
tratamiento, que puede reflejar de manera deficiente el efecto esperado del
tratamiento para un paciente individual con sepsis, dada la amplia
heterogeneidad del trastorno. Existe un gran interés en predecir los efectos
del tratamiento en pacientes individuales para mejorar el manejo en la cama del
paciente. En un análisis post hoc de los datos de ensayos clínicos que
utilizaron el aprendizaje automático para estimar los efectos individuales del
tratamiento, hubo una marcada variación en el beneficio de los glucocorticoides
para el choque séptico. 104 Se necesitan ensayos prospectivos para probar el
apoyo a la toma de decisiones clínicas a fin de guiar el manejo en función de
los efectos individuales del tratamiento.
Tratamiento dirigido
El tratamiento de la sepsis se centra en los agentes
antimicrobianos, el control de la fuente, la reanimación y el apoyo en caso de
insuficiencia orgánica. Faltan terapias dirigidas a abordar formas específicas
de desregulación del huésped, incluida la permeabilidad vascular. Se están
estudiando varios agentes y dispositivos farmacológicos y se están realizando
esfuerzos para identificar y caracterizar los rasgos de respuesta del huésped
en un marco temporal clínicamente viable.
Sepsis en países de ingresos bajos y medios
Aunque los países de ingresos bajos y medios tienen
una proporción desproporcionadamente alta de casos y muertes por sepsis, 1 la
mayoría de los ensayos clínicos se han realizado en países de ingresos altos.
Es arriesgado extrapolar los hallazgos a distintos entornos, dada la variación
geográfica sustancial en patógenos, enfermedades crónicas y recursos de
atención de salud. 78 Una oportunidad importante para mejorar los resultados
globales en materia de sepsis es mejorar la infraestructura de atención de
salud y la investigación en áreas que tienen la mayor carga de sepsis.
Conclusiones
La sepsis, definida como una disfunción orgánica aguda
potencialmente mortal debida a una respuesta desregulada del huésped a la
infección, es una de las principales causas de enfermedad y muerte en todo el
mundo. La enorme variedad de sitios de infección, patógenos causantes y órganos
en los que se produce la disfunción aguda complica tanto el reconocimiento de
la sepsis como la identificación de terapias dirigidas. La desregulación de la
respuesta inmunitaria del huésped es clave para la patogenia de la sepsis, pero
el enfoque actual del tratamiento se centra en el manejo de la infección y la
restauración de la perfusión. Se están realizando investigaciones para
identificar subtipos de sepsis que puedan ser objeto de acción y desarrollar
terapias dirigidas para la desregulación del huésped.
Traducción de:
Review Article
Sepsis and Septic Shock
Authors: Nuala J. Meyer, M.D.
https://orcid.org/0000-0003-4597-5584, and Hallie C. Prescott, M.D.Author Info
& Affiliations
Published December 4, 2024
N Engl J Med 2024;391:2133-2146
DOI: 10.1056/NEJMra2403213
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra2403213
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