Una mujer de 45 años fue evaluada en la clínica de oncología de este hospital debido a un cáncer de mama metastásico triple negativo.
La paciente se encontraba bien hasta 6 años antes de
la presentación actual, cuando notó una masa en la mama derecha. Fue evaluada
en la clínica de oncología de otro hospital, y la mamografía y la ecografía de
la mama derecha confirmaron la presencia de una masa. Se realizó una biopsia
con aguja gruesa y el examen patológico de la muestra reveló un carcinoma
ductal invasivo sin invasión linfovascular. Se realizó tumorectomía de mama
derecha, junto con biopsia de ganglio centinela de axila derecha.
El examen patológico de la muestra obtenida mediante
lumpectomía confirmó el diagnóstico de carcinoma ductal invasivo. El tumor de
la paciente era de grado 3 (medía 2,5 cm de diámetro), negativo para el receptor
de estrógeno, débilmente positivo (<5% de las células tumorales) para el
receptor de progesterona y negativo para el receptor 2 del factor de
crecimiento epidérmico humano (HER2), hallazgos consistentes con un Diagnóstico
de cáncer de mama triple negativo. Tres ganglios linfáticos centinela fueron
negativos para carcinoma y no hubo invasión linfovascular. Las pruebas
genéticas no revelaron variantes patogénicas en BRCA1 y BRCA2.
La paciente recibió quimioterapia adyuvante con
adriamicina, ciclofosfamida y paclitaxel, seguida de radioterapia en la mama
derecha. Durante los siguientes 3,5 años, las imágenes de vigilancia no
mostraron evidencia de recurrencia de la enfermedad.
Dieciocho meses antes de la presentación actual, se
desarrolló debilidad y entumecimiento en el brazo izquierdo y se resolvieron
espontáneamente después de 15 minutos. Durante las siguientes 4 semanas, el
paciente tuvo episodios similares de debilidad y entumecimiento del brazo
izquierdo, que ocurrieron 1 o 2 veces por semana. Cuando los episodios no
remitieron, buscó evaluación en el servicio de urgencias del otro hospital. Se
obtuvieron estudios de imagen.
La resonancia magnética (MRI) de la cabeza ( Figura 1A
), realizada antes y después de la administración de material de contraste
intravenoso, reveló una masa parcialmente quística en la circunvolución
precentral derecha. La masa medía 3,5 cm de diámetro, con realce periférico y
efecto de masa local.
FIGURA 1. Estudios de Imagen de Cabeza y Tórax.
Se realizaron resonancia magnética de cabeza y
tomografía computarizada de tórax 17 meses antes de la presentación actual. Una
imagen axial ponderada en T2 de la cabeza (Panel A) muestra una masa
parcialmente quística en la circunvolución precentral derecha, que mide 3,5 cm
de diámetro (flecha). Una imagen axial del tórax (Panel B) muestra una masa
ganglionar perihiliar derecha que encierra el bronquio del lóbulo superior
derecho (flecha). Una imagen correspondiente de tomografía por emisión de
positrones (PET)-TC con corrección de atenuación (Panel C) muestra una intensa
captación de 18 F-fluorodesoxiglucosa (FDG) en la masa perihiliar derecha
(flecha).
El paciente fue trasladado a este hospital para
tratamiento neuroquirúrgico. Los episodios de debilidad y entumecimiento del
brazo se atribuyeron a convulsiones; Se inició tratamiento con dexametasona y
levetiracetam. Se realizó craneotomía frontal derecha y se resecó la masa.
El examen patológico del tejido obtenido de la masa
resecada ( Figura 2A, 2B y 2C ) reveló un carcinoma poco diferenciado con
extensa actividad mitótica y apoptótica. Las células tumorales tenían una
positividad irregular para GATA-3, un factor de transcripción expresado por el
tejido mamario, lo que respaldaba un diagnóstico de carcinoma metastásico con
origen en la mama. Estudios adicionales revelaron que el tumor tenía receptores
de estrógeno negativos y receptores de progesterona negativos, con una
puntuación de HER2 en el análisis inmunohistoquímico (IHC) de 1+ (tinción de
membrana débil e incompleta en >10 % de las células tumorales) y muerte
programada. expresión del ligando 1 de menos del 1%, hallazgos que son consistentes
con cáncer de mama metastásico triple negativo. La secuenciación de próxima
generación reveló variantes en FOXL2 , CCND3 , TP53 y FLT3 . Un ensayo de
fusión de ARN no mostró transcripciones de fusión.
FIGURA 2. Muestras de biopsia de masa cerebral y
pulmonar.
La tinción con hematoxilina y eosina del tejido de la
masa cerebral que se resecó del lóbulo frontal derecho (Panel A) muestra un
carcinoma poco diferenciado con mitosis extensas (flechas negras) y apoptosis
(flechas amarillas). La tinción inmunohistoquímica de la muestra muestra una
positividad irregular para GATA-3 (Panel B) y HER2 muestra una tinción de
membrana débil e incompleta (Panel C), en general compatible con una puntuación
de 1+. La tinción con hematoxilina y eosina de una muestra de pulmón del lóbulo
medio derecho que se obtuvo aproximadamente 2,5 años después (Panel D) muestra
un carcinoma poco diferenciado, lo que concuerda con los hallazgos en la masa
cerebral. HER2 denota el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico
humano.
La tomografía por emisión de positrones-tomografía
computarizada (PET-CT) ( Figura 1B y 1C ), realizada después de la
administración del trazador 18 F-fluorodesoxiglucosa (FDG), mostró una masa
ganglionar conglomerada en la región perihiliar derecha con intensa avidez por
FDG.
Después de la cirugía, el paciente se recuperó sin
incidentes y los episodios de debilidad y entumecimiento se resolvieron. Fue
dada de alta a su domicilio con seguimiento planificado en la consulta de
oncología. Se administró radioterapia al cerebro y se inició tratamiento con
capecitabina. Sin embargo, 11 meses antes de la presentación actual, los
episodios recurrieron. Se aumentó la dosis de levetiracetam y se obtuvieron
estudios de imagen adicionales.
La resonancia magnética de la cabeza, realizada antes
y después de la administración de material de contraste intravenoso, reveló
múltiples lesiones nuevas que realzan con características compatibles con
metástasis, incluida una lesión en el lóbulo occipital derecho que medía 3 mm
de diámetro. También estuvieron presentes cambios posquirúrgicos relacionados
con la craneotomía del lado derecho y la resección de la masa en la
circunvolución precentral derecha.
Se realizó radiocirugía estereotáctica en la
metástasis occipital derecha.
Siete meses antes de la presentación actual, la
PET-CT, realizada después de la administración del trazador de FDG, mostró un
aumento en el tamaño de la masa perihiliar derecha con intensa avidez de FDG,
así como nueva avidez de FDG en una masa paratraqueal inferior derecha. ganglio
linfático.
Se suspendió el tratamiento con capecitabina. El
paciente se inscribió en un ensayo clínico y se inició el tratamiento con
paclitaxel oral (número de ClinicalTrials.gov, NCT03326102 ).
Cinco meses antes de la presentación actual, la
resonancia magnética de la cabeza reveló una nueva lesión realzada en la
circunvolución frontal superior derecha, que medía 7 mm de diámetro. No se observó
lesión occipital derecha.
El paciente se sometió a radiocirugía estereotáxica en
la metástasis frontal derecha. Durante los 5 meses siguientes se continuó el
tratamiento con paclitaxel oral.
Dos semanas antes de la presentación actual, desarrolló
tos no productiva. No hubo dificultad para respirar, ortopnea ni dolor en el
pecho. El paciente no había tenido episodios adicionales de debilidad y
entumecimiento en el brazo izquierdo, y no se habían producido dolores de
cabeza ni cambios en la visión.
Otros antecedentes médicos incluyeron depresión. Los
medicamentos incluyeron paclitaxel oral, levetiracetam, paroxetina,
proclorperazina según sea necesario para las náuseas, lorazepam según sea
necesario para la ansiedad y acetaminofén según sea necesario para el dolor
musculoesquelético. La penicilina le había causado sarpullido. La paciente era
profesora y vivía con su marido y sus dos hijos en una zona rural de Nueva
Inglaterra. Ella fue una no fumadora de toda la vida y no bebía alcohol ni consumía
drogas ilícitas. Su abuela materna había muerto de leucemia y su abuelo paterno
había muerto de cáncer de próstata.
En la presentación actual, la temperatura temporal era
de 36,2 °C, la presión arterial de 116/73 mm Hg, la frecuencia cardíaca de 67 latidos
por minuto y la saturación de oxígeno del 98 % mientras el paciente respiraba
aire ambiente. Había cicatrices de craneotomía y lumpectomía bien curadas. Los
senos no tenían cambios en la piel, masas o sensibilidad. No se palparon
linfadenopatías cervicales, supraclaviculares, axilares o inguinales. El resto
del examen era normal. El hemograma completo y los resultados de las pruebas de
función renal fueron normales, al igual que los niveles sanguíneos de
electrolitos, alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, fosfatasa
alcalina, proteínas totales, albúmina y globulinas. Se obtuvieron estudios de
imagen.
La resonancia magnética de la cabeza reveló una nueva
lesión que realza periféricamente en la circunvolución precentral izquierda,
que mide 6 mm de diámetro, así como una nueva lesión que realza en la
circunvolución frontal superior derecha, que mide 1 mm de diámetro. La PET-CT
de cuerpo completo, realizada después de la administración del trazador FDG,
mostró un agrandamiento de la masa conglomerada de ganglios linfáticos en la
región perihiliar derecha, que envolvía el bronquio del lóbulo superior derecho
y ocluyeba el bronquio del lóbulo medio derecho. Además, hubo un estrechamiento
severo de la vena pulmonar superior derecha.
Se suspendió el tratamiento con paclitaxel oral y el
paciente se sometió a radiocirugía estereotáxica en la metástasis que afectaba
el lóbulo frontal izquierdo.
Se tomaron decisiones de gestión.
Discusión de la gestión
Participé en la atención de este paciente. Esta mujer
de 45 años con cáncer de mama triple negativo fue tratada inicialmente con
lumpectomía, quimioterapia y radiación para la enfermedad en etapa temprana sin
recurrencia durante 3,5 años. Desafortunadamente, a pesar de estas
intervenciones, se desarrollaron síntomas neurológicos y recibió un diagnóstico
de cáncer de mama triple negativo metastásico en el cerebro y el pulmón. El
paciente se sometió a resección de la metástasis cerebral, seguida de radiación
al cerebro y quimioterapia con capecitabina. Varios meses después se
desarrollaron metástasis cerebrales progresivas y agrandamiento de los ganglios
perihiliares. Se realizó radiocirugía estereotáxica a las metástasis cerebrales
y se inició tratamiento con otra línea de quimioterapia. Sin embargo, varios
meses después, se desarrollaron metástasis cerebrales progresivas y el tamaño
de los ganglios perihiliares derechos aumentó aún más, lo que resultó en la
compresión de la vena pulmonar superior derecha.
El paciente fue evaluado en la clínica de oncología de
este hospital para considerar otra terapia para controlar la actividad de la
enfermedad metastásica extracraneal e intracraneal. La base del tratamiento del
cáncer de mama triple negativo metastásico es la quimioterapia. Sin embargo, en
el momento de la presente presentación, se había aprobado recientemente un
nuevo conjugado anticuerpo-fármaco ( Figura 3 ), sacituzumab govitecan, para el
tratamiento de pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico
progresivo que habían recibido al menos dos líneas previas de quimioterapia.
FIGURA 3. Mecanismo de acción de los conjugados
anticuerpo-fármaco Sacituzumab Govitecan y Trastuzumab Deruxtecan.
Los conjugados anticuerpo-fármaco sacituzumab
govitecan y trastuzumab deruxtecan consisten cada uno en un anticuerpo que se
dirige a un antígeno canceroso y está vinculado a una carga citotóxica. 1-4
Estos conjugados anticuerpo-fármaco unen el antígeno diana a la superficie de
la célula cancerosa, lo que da como resultado la internalización. 1-4 Al catabolismo
de los anticuerpos en el lisosoma le sigue la liberación de la carga
citotóxica, que luego puede desencadenar daño en el ADN (a través de la acción
de la topoisomerasa I) y provocar la muerte celular. 1-4 El agente citotóxico
libre permeable a la membrana puede abandonar la célula e inducir efectos
anticancerígenos en las células cancerosas vecinas a través del efecto
espectador. 1,2,4 También puede ocurrir un efecto espectador con sacituzumab
govitecan debido a la liberación de la carga citotóxica en el microambiente del
cáncer, que ocurre antes de la internalización a través de la hidrólisis del
conector, seguida de la liberación de la carga citotóxica en las células
cancerosas vecinas. 2 Los conjugados anticuerpo-fármaco también pueden desencadenar
efectos citotóxicos mediados por células dependientes de anticuerpos. 4
SACITUZUMAB GOVITECÁN
El antígeno 2 de la superficie celular del trofoblasto
(Trop-2) es una glicoproteína transmembrana que se expresa altamente en todos
los subtipos de cáncer de mama, incluido el cáncer de mama triple negativo. 5,6
También es una molécula de adhesión epitelial y marcador de células madre. 7
Sacituzumab govitecan es un conjugado anticuerpo-fármaco que combina un
anticuerpo Trop-2, un conector y SN-38 (un inhibidor de la topoisomerasa I
derivado del irinotecán) ( Figura 3 ). 8
En 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos
(FDA) concedió la aprobación acelerada a sacituzumab govitecan para el cáncer
de mama triple negativo avanzado sobre la base de los hallazgos de un estudio
de fase 1-2 en el que participaron pacientes pretratados, que mostró una
mediana de supervivencia libre de progresión de 5,5 meses y una supervivencia
global de 13,0 meses. 8 En 2021, la FDA otorgó la aprobación total de
sacituzumab govitecan sobre la base de los resultados del ensayo ASCENT, en el
que pacientes con cáncer de mama metastásico triple negativo que habían
recibido al menos dos agentes de quimioterapia previos para la enfermedad
avanzada recibieron tratamiento con sacituzumab govitecan. o quimioterapia.
9,10 Entre los pacientes sin metástasis cerebrales, la mediana de supervivencia
libre de progresión fue significativamente mayor con sacituzumab govitecan que
con quimioterapia (5,6 meses frente a 1,7 meses), y la mediana de supervivencia
general también fue significativamente mayor con sacituzumab govitecan (12,1
meses frente a 1,7 meses). 6,7 meses). 10 También se observó una mediana de
supervivencia libre de progresión más prolongada con sacituzumab govitecan que
con quimioterapia en la población general del ensayo (4,8 meses frente a 1,7
meses), que incluía pacientes con metástasis cerebrales. 10 Sobre la base de
estos datos, se determinó que sacituzumab govitecan sería una opción de
tratamiento potencialmente eficaz para esta paciente que había recibido dos
agentes de quimioterapia previamente para el cáncer de mama metastásico triple negativo.
¿Cómo afectó la presencia de metástasis cerebrales en
este paciente a las recomendaciones de tratamiento? Este paciente ya había
recibido capecitabina, que tiene cierta penetración en el sistema nervioso
central, 11 aunque la quimioterapia a menudo tiene una actividad limitada en
las metástasis cerebrales. 12 Sacituzumab govitecan tiene actividad potencial
en las metástasis cerebrales porque el SN-38 cruza la barrera hematoencefálica.
13 Un análisis de subgrupos de supervivencia libre de progresión en 61
pacientes que tenían metástasis cerebrales estables en el ensayo ASCENT mostró
una mediana de supervivencia libre de progresión ligeramente más larga con
sacituzumab govitecan que con quimioterapia (2,8 meses frente a 1,6 meses). 14
En esta cohorte de pacientes con metástasis cerebrales, el porcentaje de
pacientes que tuvieron un beneficio clínico (definido como una respuesta
completa o parcial o enfermedad estable) fue del 9,4 % con sacituzumab
govitecan y del 3,4 % con quimioterapia. 14 Aunque las diferencias entre los
tratamientos fueron modestas, se seleccionó el tratamiento con sacituzumab
govitecan para este paciente, dada la eficacia potencial de sacituzumab
govitecan en pacientes con metástasis cerebrales.
Las pruebas de biomarcadores no son una práctica
estándar al seleccionar sacituzumab govitecan como tratamiento para pacientes
con cáncer de mama triple negativo avanzado. Un análisis de biomarcadores que
se realizó para evaluar la expresión IHC de Trop-2 en un subgrupo de pacientes
en el ensayo ASCENT confirmó el beneficio de sacituzumab govitecan en tumores
con expresión alta y media de Trop-2. 15 No se pudieron sacar conclusiones
definitivas en la cohorte con baja expresión de Trop-2 debido al pequeño número
de tumores con baja expresión de Trop-2. 15 Por lo tanto, sacituzumab govitecan
es actualmente una opción de tratamiento estándar para el cáncer de mama
metastásico triple negativo independientemente del nivel de expresión de
Trop-2, y en este caso no se evaluó la expresión de Trop-2.
Este paciente recibió asesoramiento sobre los efectos
tóxicos asociados con sacituzumab govitecan, que incluyen neutropenia, anemia,
leucopenia, diarrea, náuseas y vómitos, estreñimiento, fatiga, alopecia,
anorexia y neuropatía. 10 También recibió asesoramiento sobre el manejo de los
efectos tóxicos con medidas de apoyo como factor estimulante de colonias de
granulocitos, medicamentos antidiarreicos, agentes antieméticos y ablandadores
de heces; Puede ser necesaria una interrupción o modificación de la dosis para
controlar los efectos tóxicos. 16 El paciente optó por continuar con
tratamiento con sacituzumab govitecan. Se obtuvieron estudios de imágenes antes
del tratamiento y luego cada 3 o 4 meses mientras recibía el tratamiento.
Antes de que el paciente comenzara el tratamiento con
sacituzumab govitecan, la PET-CT que se realizó después de la administración
del trazador FDG reveló una masa conglomerada de ganglios linfáticos en la
región perihiliar derecha que envolvía el bronquio del lóbulo superior derecho
y mostraba intensa Captación de FDG. Después de 3 meses de tratamiento se
administró trazador FDG y se realizó nuevamente PET-CT; Se observó una marcada
disminución en el tamaño de la masa ganglionar perihiliar derecha y una
disminución de la captación de FDG ( Figura 4A y 4B ). Seis meses después de
comenzar con sacituzumab govitecan, el paciente se sometió a radiocirugía
estereotáxica en tres nuevas metástasis intracraneales (en los lóbulos
occipital derecho, frontal derecho y parietal izquierdo), pero continuó el
tratamiento con sacituzumab govitecan en ausencia de progresión de las
metástasis extracraneales. Sin embargo, tras 10 meses de tratamiento con
sacituzumab govitecan, la PET-TC, realizada tras la administración del trazador
de FDG, reveló un aumento del tamaño de la masa ganglionar perihiliar derecha y
un aumento de la captación de FDG. La resonancia magnética de la cabeza mostró
múltiples metástasis cerebrales nuevas y pequeñas ( Figura 4C ).
FIGURA 4. Estudios de imagen tras el tratamiento con
conjugados anticuerpo-fármaco.
Una imagen de TC axial del tórax, obtenida después de
3 meses de tratamiento con sacituzumab govitecan (Panel A), muestra una
disminución en el tamaño de la masa ganglionar perihiliar derecha que encierra
el bronquio del lóbulo superior derecho (flecha). Una imagen PET-CT
correspondiente con corrección de atenuación (Panel B) muestra una captación
disminuida de FDG en la masa perihiliar derecha (flecha). Una imagen axial de
resonancia magnética de la cabeza, obtenida después de 11 meses de tratamiento
con sacituzumab govitecan (Panel C), muestra una pequeña lesión que realza en
el lóbulo occipital derecho (flecha). Las imágenes axiales de TC de tórax,
obtenidas después de 9 semanas de tratamiento con trastuzumab deruxtecan
(Paneles D y E), muestran una gran masa ganglionar perihiliar derecha que
encierra el bronquio del lóbulo superior derecho (Panel D, flechas) y nuevos
grupos nódulos en el lóbulo inferior derecho basal (Panel E, flecha).
Se realizó radiocirugía estereotáxica a cinco nuevas
metástasis cerebrales. Dada la progresión de la enfermedad a pesar del
tratamiento con sacituzumab govitecan, el siguiente paso fue considerar una
nueva terapia sistémica. Las opciones incluían quimioterapia o trastuzumab
deruxtecan, un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido a HER2. Dado que el examen
patológico de una muestra obtenida de la resección previa de una masa cerebral
había confirmado cáncer de mama triple negativo metastásico con una puntuación
IHC de HER2 de 1+, a continuación consideramos si esta paciente podría
beneficiarse del tratamiento con trastuzumab deruxtecan.
TRASTUZUMAB DERUXTECÁN
HER2 es un receptor del factor de crecimiento epidérmico
que se sobreexpresa en algunos cánceres de mama. 17 Históricamente, el estado
de HER2 se describió con un sistema de dos niveles en el que los pacientes con
puntuaciones IHC de HER2 de 0, 1+ o 2+ con hibridación in situ no amplificada
(ISH) se consideraban que tenían enfermedad HER2 negativa, y los pacientes con
IHC HER2 se consideraban con enfermedad negativa. Se consideró que las
puntuaciones de 3+ o 2+ con ISH amplificada tenían enfermedad HER2 positiva.
18,19 Una reclasificación del estado de HER2 dio como resultado un sistema de
tres niveles en el que una puntuación IHC de 0 denota enfermedad con HER2
negativo, una puntuación IHC de HER2 de 1+ o 2+ con ISH no amplificada denota
enfermedad con HER2 bajo y una puntuación IHC de HER2 una puntuación de 3+ o 2+
con ISH amplificada denota enfermedad HER2 positiva. 20,21 Esta reclasificación
permite la identificación de cánceres con niveles bajos de HER2 en
aproximadamente el 50 % de los pacientes con cáncer de mama, cuya enfermedad
puede responder a las terapias dirigidas a HER2. 20,21
Trastuzumab deruxtecan es un conjugado
anticuerpo-fármaco que consiste en un anticuerpo dirigido a HER2 unido al
inhibidor de la topoisomerasa I deruxtecan (derivado del exatecan) a través de
un conector escindible ( Figura 3 ). 1 La aprobación inicial de trastuzumab
deruxtecan para el tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo avanzado fue
otorgada por la FDA en 2022.22
El ensayo de fase 3 DESTINY-Breast04 comparó
trastuzumab deruxtecan con quimioterapia en pacientes con cáncer de mama
metastásico con nivel bajo de HER2 que habían recibido una o dos líneas previas
de quimioterapia para la enfermedad metastásica. 1,23 En la población general,
que incluía pacientes con cáncer de mama metastásico con receptor hormonal positivo
y triple negativo, la mediana de supervivencia libre de progresión fue
significativamente mayor con trastuzumab deruxtecan que con quimioterapia (9,9
meses frente a 5,1 meses), y la la mediana de supervivencia general también fue
significativamente mayor con trastuzumab deruxtecan (23,4 meses frente a 16,8
meses). 23 En un análisis exploratorio que involucró a 58 pacientes con cáncer
de mama metastásico triple negativo, la mediana de supervivencia libre de
progresión pareció ser más larga con trastuzumab deruxtecan que con
quimioterapia (8,5 meses frente a 2,9 meses), y la mediana de supervivencia
general también pareció ser más tiempo con trastuzumab deruxtecan (18,2 meses
frente a 8,3 meses). 1 Sobre la base de los resultados de este ensayo, la FDA aprobó
trastuzumab deruxtecan en agosto de 2022 para el tratamiento del cáncer de mama
metastásico con HER2 bajo en pacientes que habían recibido al menos una línea
previa de quimioterapia. 24 El potencial para mejorar la supervivencia hizo de
trastuzumab deruxtecan una opción de tratamiento potencialmente eficaz para
este paciente.
Nuevamente consideramos la presencia de metástasis
cerebrales en este paciente al hacer recomendaciones de tratamiento. Según los
resultados de un estudio preliminar de xenoinjertos derivados de pacientes con
metástasis cerebrales de cáncer de mama HER2 positivo o HER2 bajo y los
resultados de ensayos clínicos en cáncer de mama HER2 positivo, trastuzumab
deruxtecan puede tener actividad en las metástasis cerebrales. 25 Los análisis
de subgrupos de supervivencia libre de progresión en los estudios
DESTINY-Breast01 y DESTINY-Breast03 mostraron el beneficio de trastuzumab
deruxtecan en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo y metástasis
cerebrales estables. 26,27 El ensayo TUXEDO-1, 28 que evaluó trastuzumab
deruxtecan en 15 pacientes con cáncer de mama HER2 positivo y metástasis
cerebrales, mostró una respuesta intracraneal del 73%, y el estudio DEBBRAH 29
mostró actividad potencial de trastuzumab deruxtecan en pacientes con HER2.
-cáncer de mama positivo y metástasis cerebrales después de la terapia local.
La quimioterapia tiene una actividad limitada en las metástasis cerebrales, 12
por lo que hubo un beneficio potencial del tratamiento con trastuzumab
deruxtecan en esta paciente con cáncer de mama con niveles bajos de HER2 y
metástasis cerebrales.
TRATAMIENTO SECUENCIAL CON CONJUGADOS
ANTICUERPO-FÁRMACO
La resistencia a los conjugados anticuerpo-fármaco
puede incluir alteraciones en los objetivos de anticuerpos y de carga útil. 30,31
En el momento de la presente presentación, había datos limitados disponibles
para guiar el uso secuencial de conjugados anticuerpo-fármaco en este paciente
que ya había recibido tratamiento con un conjugado anticuerpo-fármaco Trop-2,
sacituzumab govitecan. En el ensayo TROPION-PanTumor01, una cohorte de
pacientes con cáncer de mama triple negativo recibió tratamiento con
datopotamab deruxtecan (un conjugado de anticuerpo-fármaco Trop-2) con una
carga útil de inhibidor de la topoisomerasa I. 32 La respuesta objetiva con
datopotamab deruxtecan fue del 34% en esta cohorte; También se observaron
respuestas en una pequeña cohorte de pacientes que recibieron previamente un
conjugado anticuerpo-fármaco, incluidos sacituzumab govitecan y conjugados
anticuerpo-fármaco a base de deruxtecan. 32
Al extrapolar estos datos, parecía razonable
administrar trastuzumab deruxtecan como un segundo conjugado anticuerpo-fármaco
en este paciente; aunque sacituzumab govitecan y trastuzumab deruxtecan tienen
diferentes objetivos antigénicos, comparten el mismo objetivo de carga útil (
Tabla 1 ). Discutimos con la paciente que los datos son limitados con respecto
al uso de conjugados secuenciales anticuerpo-fármaco, pero también le
informamos que el tratamiento con trastuzumab deruxtecan como segundo conjugado
anticuerpo-fármaco era razonable dado el diferente objetivo del antígeno. Desde
entonces, un análisis retrospectivo ha sugerido una resistencia cruzada
potencialmente menor con el uso secuencial de conjugados anticuerpo-fármaco
cuando el conjugado anticuerpo-fármaco posterior se dirige a un antígeno de
célula cancerosa diferente, como fue el caso de este paciente. 38
TABLA 1. Características clave de sacituzumab govitecan y trastuzumab deruxtecan para el tratamiento del cáncer de mama metastásico triple negativo.
Se informó al paciente sobre los efectos tóxicos
asociados con trastuzumab deruxtecan, que incluyen citopenias, náuseas,
vómitos, diarrea, estreñimiento, transaminitis, fatiga, anorexia, alopecia y,
en raras ocasiones, disfunción del ventrículo izquierdo. 22,23 Se le informó
que la enfermedad pulmonar intersticial (EPI) y la neumonitis ocurrieron en 10
a 15 % de los pacientes que habían sido tratados con trastuzumab deruxtecan en
los ensayos DESTINY-Breast, 22,36,37 aunque los eventos fatales relacionados
con la enfermedad pulmonar intersticial La enfermedad (EPI) y la neumonitis
ocurrieron en menos del 3% de los pacientes. 22,36,37 Optó por iniciar
tratamiento con trastuzumab deruxtecan.
Nueve semanas después de iniciar el tratamiento con
trastuzumab deruxtecan, la tos crónica del paciente se mantuvo sin cambios. Sin
embargo, la TC de tórax se realizó de acuerdo con la recomendación 37 de la
Sociedad Europea de Oncología Médica para detectar EPI y neumonitis cada 9 a 12
semanas durante el tratamiento, incluso en pacientes asintomáticos.
La tomografía computarizada del tórax,
realizada después de la administración de material de contraste intravenoso,
mostró que la gran masa ganglionar perihiliar derecha no había cambiado y que
había nuevas opacidades circundantes en vidrio esmerilado. Además, se
observaron nuevos nódulos agrupados en el lóbulo inferior derecho basal (
Figura 4D y 4E ).
Dada la alta incidencia conocida de
efectos tóxicos pulmonares entre los pacientes tratados con trastuzumab
deruxtecan, se interrumpió este tratamiento. Luego el paciente fue evaluado en
la clínica pulmonar.
Discusión sobre el manejo pulmonar
Entre los pacientes que
reciben trastuzumab deruxtecan, existe una incidencia relativamente alta de
anomalías pulmonares intersticiales, estimada en hasta un 17%. 39 En
comparación, se estima que la incidencia de neumonitis asociada con la terapia
con inhibidores de puntos de control es aproximadamente del 5%. 40
Los síntomas de la neumonitis inducida por fármacos
son inespecíficos e incluyen tos, dificultad para respirar y, ocasionalmente,
fiebre e hipoxemia. El examen físico puede ser normal. Los resultados de los
estudios de imagen son inespecíficos y las anomalías pueden ser unilaterales o
bilaterales, pueden tener una apariencia de vidrio esmerilado o consolidada y
pueden incluir opacidades difusas o en parches. 41 Los resultados de las
pruebas de función pulmonar pueden ser normales o mostrar una capacidad de
difusión reducida de los pulmones para el monóxido de carbono y la restricción.
El papel de la broncoscopia en el contexto de sospecha de neumonitis es
principalmente descartar otras causas de los hallazgos radiológicos, como
infecciones, hemorragia alveolar o diseminación linfangítica del cáncer.
El paciente tuvo tos seca intermitente que comenzó
varias semanas antes del tratamiento con sacituzumab govitecan y no cambió
después de 11 meses de tratamiento con sacituzumab govitecan y 9 semanas de
tratamiento con trastuzumab deruxtecan. Cuando la evalué en la clínica
pulmonar, también refirió 2 meses de disnea leve de esfuerzo. Los signos
vitales eran normales y no presentaba desaturación de oxígeno al caminar. Hubo
sibilancias focales en el campo pulmonar superior derecho. Una revisión de las
imágenes de tórax mostró un estrechamiento progresivo del bronquio del lóbulo
medio derecho con consolidación distal, estrechamiento de la vena pulmonar
superior derecha y engrosamiento del tabique interlobular. Nuevos nódulos
agrupados estaban presentes en el lóbulo inferior derecho basal. Los resultados
de la espirometría fueron sugestivos de la presencia de una obstrucción con
evidencia de hiperinflación; la capacidad de difusión de monóxido de carbono de
los pulmones era normal. El siguiente paso en nuestra evaluación fue realizar
una broncoscopia.
Cuando al paciente se le realizó una broncoscopia, el
lóbulo medio derecho estaba completamente obstruido por efecto de masa. Las muestras
obtenidas del líquido de lavado broncoalveolar no sugirieron hemorragia
alveolar difusa. Además, las pruebas citológicas y el cultivo del líquido
fueron negativos. Las muestras de biopsia transbronquial que se obtuvieron del
lóbulo inferior derecho en un intento de apuntar a los nódulos agrupados en el
lóbulo inferior derecho no incluían tejido pulmonar alveolado. El paciente no
era candidato para la colocación de stents en las vías respiratorias
obstruidas. Se realizó una biopsia de la masa del lóbulo superior derecho.
El examen patológico de la muestra de
biopsia que se obtuvo del lóbulo superior derecho del pulmón mostró un
carcinoma poco diferenciado, como se había observado en la masa cerebral
resecada ( Figura 2 ). En la tinción inmunohistoquímica, las células tumorales
tuvieron una positividad irregular para GATA-3, lo que confirmó la metástasis
de la mama; las células fueron negativas para los receptores de estrógeno y
progesterona, y la puntuación de HER2 fue 1+.
Seguimiento
Se creía que los hallazgos radiológicos de los nódulos
del lóbulo inferior derecho eran secreciones o sangre de la masa primaria del
lóbulo medio derecho. En ausencia de evidencia clara de neumonitis y progresión
radiológica, el paciente no fue tratado con glucocorticoides y se reinició
trastuzumab deruxtecan. No se desarrollaron nuevos síntomas pulmonares y el
tratamiento con trastuzumab deruxtecan continuó durante 3 meses más, pero
posteriormente se suspendió cuando se desarrolló una nueva metástasis en la
circunvolución orbitaria frontal izquierda, que medía 1,4 cm de diámetro, y la
masa perihiliar se agrandó. Se sometió a radiocirugía estereotáxica en la
metástasis cerebral, seguida de quimioterapia adicional.
En total, este paciente recibió terapia con
sacituzumab govitecan durante 10 meses, seguida de terapia con trastuzumab
deruxtecan durante 6 meses, con una calidad de vida aceptable durante este
período, lo que resalta el papel potencial del uso de conjugados secuenciales
anticuerpo-fármaco en algunos pacientes con triple metástasis. -cáncer de mama
negativo; Este enfoque de tratamiento se está estudiando más a fondo.
Luego, la paciente recibió líneas adicionales de
terapia sistémica que incluían quimioterapia, y fue inscrita en un ensayo
clínico en el que recibió inmunoterapia, un inhibidor de la poli(adenosina
difosfato-ribosa) polimerasa (PARP) y radiación a la masa hiliar
(ClinicalTrials. número de gobierno, NCT04837209 ). Posteriormente recibió
radioterapia de todo el cerebro por el empeoramiento de las metástasis
cerebrales. Su curso postradiación se complicó por una caída que requirió
cirugía por una fractura de cadera. Aunque se demostró que las metástasis
cerebrales tenían una marcada regresión en la radiografía 2 meses después de la
radioterapia de todo el cerebro, se desarrolló una progresión extracraneal
generalizada, por lo que recibió otra línea de quimioterapia. Lamentablemente,
8 años después del diagnóstico inicial de cáncer, la paciente falleció a causa
de la enfermedad por coronavirus en 2019, en el contexto de una inmunosupresión
inducida por la quimioterapia.
Diagnostico final
Cáncer de mama triple negativo con metástasis a pulmón
y cerebro.
Traducido de:
A 45-Year-Old Woman with Metastatic Breast Cancer
Authors: Neelima Vidula, M.D., Karen Rodriguez, M.D.,
Alexandra K. Wong, M.D., and Baris Boyraz, M.D., Ph.D.Author Info &
Affiliations
Published June 5, 2024
N Engl J Med 2024;390:2011-2022
VOL. 390 NO. 21
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2309499
REFERENCIAS
1.Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab
deruxtecan (T-DXd) versus tratamiento de elección del médico (TPC) en pacientes
(pts) con cáncer de mama (mBC) irresecable y/o metastásico con HER2 bajo:
resultados de DESTINY-Breast04, un estudio aleatorizado de fase 3. J Clin Oncol
2022;40:Suplemento 17:LBA3-LBA3. resumen (
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2022.40.17_su
1. Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al.
Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus
treatment of physician’s choice (TPC) in
patients (pts) with HER2-low unresect[1]able
and/or metastatic breast cancer
(mBC): results of DESTINY-Breast04, a
randomized, phase 3 study. J Clin Oncol
2022;40:Suppl 17:LBA3. abstract (https://
ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2022.40
.17_suppl.LBA3).
2. Rugo HS, Bardia A, Tolaney SM, et al.
TROPiCS-02: a phase III study investigat[1]ing
sacituzumab govitecan in the treat[1]ment
of HR+/HER2- metastatic breast
cancer. Future Oncol 2020;16:705-15.
3. Fu Z, Li S, Han S, Shi C, Zhang Y. An[1]tibody
drug conjugate: the “biological
missile” for targeted cancer therapy. Sig[1]nal
Transduct Target Ther 2022;7:93.
4. Indini A, Rijavec E, Grossi F. Trastu[1]zumab
deruxtecan: changing the destiny
of HER2 expressing solid tumors. Int J
Mol Sci 2021;22:4774.
5. Vidula N, Yau C, Rugo H. Trophoblast
cell surface antigen 2 gene (TACSTD2) ex[1]pression
in primary breast cancer. Breast
Cancer Res Treat 2022;194:569-75.
6. Dum D, Taherpour N, Menz A, et al.
Trophoblast cell surface antigen 2 expres[1]sion
in human tumors: a tissue microar[1]ray
study on 18,563 tumors. Pathobiology
2022;89:245-58.
7. Shvartsur A, Bonavida B. Trop2 and
its overexpression in cancers: regulation
and clinical/therapeutic implications.
Genes Cancer 2015;6:84-105.
8. Bardia A, Mayer IA, Vahdat LT, et al.
Sacituzumab govitecan-hziy in refractory
metastatic triple-negative breast cancer.
N Engl J Med 2019;380:741-51.
9. Bardia A, Tolaney SM, Loirat D, et al.
LBA17 ASCENT: a randomized phase III
study of sacituzumab govitecan (SG) vs
treatment of physician’s choice (TPC) in
patients (pts) with previously treated
metastatic triple-negative breast cancer
(mTNBC). Ann Oncol 2020;31:Suppl 4:
S1149-S1150.
10. Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM, et
al. Sacituzumab govitecan in metastatic
triple-negative breast cancer. N Engl J
Med 2021;384:1529-41.
11. Ekenel M, Hormigo AM, Peak S,
Deangelis LM, Abrey LE. Capecitabine
therapy of central nervous system metas[1]tases
from breast cancer. J Neurooncol
2007;85:223-7.
12. Nieder C, Grosu AL, Astner S, Thamm
R, Molls M. Integration of chemotherapy
into current treatment strategies for brain
metastases from solid tumors. Radiat On[1]col
2006;1:19.
13. Brenner AJ, Pandey R, Chiou J, et al.
373MO Delivery and activity of SN-38 by
sacituzumab govitecan in CNS tumours.
Ann Oncol 2020;31:Suppl 4:S401. abstract
(https://www.annalsofoncology.org/
article/S0923-7534(20)40478-8/fulltext).
14. Diéras V, Weaver R, Tolaney SM, et al.
Abstract PD13-07: subgroup analysis of
patients with brain metastases from the
phase 3 ASCENT study of sacituzumab
govitecan versus chemotherapy in meta[1]static
triple-negative breast cancer. Can[1]cer
Research 2021;81:Suppl 4:PD13-07. ab[1]stract
(https://aacrjournals.org/cancerres/
article/81/4_Supplement/PD13-07/647975/
Abstract-PD13-07-Subgroup-analysis-of
-patients).
15. Bardia A, Tolaney SM, Punie K, et al.
Biomarker analyses in the phase III
ASCENT study of sacituzumab govitecan
versus chemotherapy in patients with met[1]astatic
triple-negative breast cancer. Ann
Oncol 2021;32:1148-56.
16. Rugo HS, Tolaney SM, Loirat D, et al.
Safety analyses from the phase 3 ASCENT
trial of sacituzumab govitecan in meta[1]static
triple-negative breast cancer. NPJ
Breast Cancer 2022;8:98.
17. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG,
Levin WJ, Ullrich A, McGuire WL. Human
breast cancer: correlation of relapse and
survival with amplification of the HER-2/
neu oncogene. Science 1987;235:177-82.
18. Wolff AC, Hammond MEH, Allison
KH, et al. Human epidermal growth fac[1]tor
receptor 2 testing in breast cancer:
American Society of Clinical Oncology/
College of American Pathologists clinical
practice guideline focused update. J Clin
Oncol 2018;36:2105-22.
19. National Comprehensive Cancer Net[1]work.
NCCN guidelines: breast cancer
(https://www.nccn.org/guidelines/
guidelines-detail?category=1&id=1419).
20. Tarantino P, Hamilton E, Tolaney SM,
et al. HER2-low breast cancer: pathologi[1]cal
and clinical landscape. J Clin Oncol
2020;38:1951-62.
21. Zhang H, Peng Y. Current biological,
pathological and clinical landscape of
HER2-low breast cancer. Cancers (Basel)
2022;15:126.
22. Cortés J, Kim S-B, Chung W-P, et al.
Trastuzumab deruxtecan versus trastuzu[1]mab
emtansine for breast cancer. N Engl J
Med 2022;386:1143-54.
23. Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al.
Trastuzumab deruxtecan in previously
treated HER2-low advanced breast cancer.
N Engl J Med 2022;387:9-20.
24. Food and Drug Administration. FDA
approves fam-trastuzumab deruxtecan[1]nxki
for HER2-low breast cancer. August 5,
2022 (https://www.fda.gov/drugs/resources
-information-approved-drugs/fda-approves
-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2
-low-breast-cancer).
25. Kabraji S, Ni J, Sammons S, et al. Pre[1]clinical
and clinical efficacy of trastuzu[1]mab
deruxtecan in breast cancer brain
metastases. Clin Cancer Res 2023;29:174-
82.
26. Jerusalem G, Park YH, Yamashita T,
et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-
positive metastatic breast cancer pa[1]tients
with brain metastases: a DESTINY[1]Breast01
subgroup analysis. Cancer Dis[1]cov
2022;12:2754-62.
27. Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, et al.
Trastuzumab deruxtecan versus trastu[1]zumab
emtansine in patients with HER2-
positive metastatic breast cancer: updated
results from DESTINY-Breast03, a ran[1]domised,
open-label, phase 3 trial. Lancet
2023;401:105-17.
28. Bartsch R, Berghoff AS, Furtner J, et
al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-
positive breast cancer with brain metasta[1]
ses: a single-arm, phase 2 trial. Nat Med
2022;28:1840-7.
29. Pérez-García JM, Vaz Batista M, Cor[1]tez
P, et al. Trastuzumab deruxtecan in
patients with central nervous system in[1]volvement
from HER2-positive breast can[1]cer:
the DEBBRAH trial. Neuro Oncol
2023;25:157-66.
30. Loganzo F, Sung M, Gerber H-P.
Mechanisms of resistance to antibody[1]drug
conjugates. Mol Cancer Ther 2016;
15:2825-34.
31. Coates JT, Sun S, Leshchiner I, et al.
Parallel genomic alterations of antigen
and payload targets mediate polyclonal
acquired clinical resistance to sacituzu[1]mab
govitecan in triple-negative breast
cancer. Cancer Discov 2021;11:2436-45.
32. Krop IE, Juric D, Shimizu T, et al.
Datopotamab deruxtecan in advanced/
metastatic HER2-breast cancer: results
from the phase 1 TROPION-PanTumor01
study. Cancer Res 2022;82:4 Suppl:GS1-
05. abstract.
33. Starodub AN, Ocean AJ, Shah MA, et
al. First-in-human trial of a novel anti[1]trop-2
antibody-SN-38 conjugate, sacituz[1]umab
govitecan, for the treatment of di[1]verse
metastatic solid tumors. Clin Cancer
Res 2015;21:3870-8.
34. Kunte S, Abraham J, Montero AJ. Novel
HER2-targeted therapies for HER2-posi[1]tive
metastatic breast cancer. Cancer 2020;
126:4278-88.
35. Barroso-Sousa R, Tolaney SM. Clini[1]cal
development of new antibody-drug
conjugates in breast cancer: to infinity
and beyond. BioDrugs 2021;35:159-74.
36. Modi S, Saura C, Yamashita T, et al.
Trastuzumab deruxtecan in previously
treated HER2-positive breast cancer. N Engl
J Med 2020;382:610-21.
37. Rugo HS, Bianchini G, Cortes J, Hen[1]ning
J-W, Untch M. Optimizing treatment
management of trastuzumab deruxtecan
in clinical practice of breast cancer. ESMO
Open 2022;7:100553.
38. Abelman RO, Spring L, Fell GG, et al.
Sequential use of antibody-drug conju[1]gate
after antibody-drug conjugate for
patients with metastatic breast cancer:
ADC after ADC (A3) study. J Clin Oncol
2023;41:Suppl 16: 1022. abstract (https://
ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2023.41
.16_suppl.1022).
39. Tarantino P, Modi S, Tolaney SM, et
al. Interstitial lung disease induced by
anti-ERBB2 antibody-drug conjugates: a
review. JAMA Oncol 2021;7:1873-81.
40. Naidoo J, Wang X, Woo KM, et al.
Pneumonitis in patients treated with anti[1]programmed
death-1/programmed death
ligand 1 therapy. J Clin Oncol 2017;35:
709-17.
41. Swain SM, Nishino M, Lancaster LH,
et al. Multidisciplinary clinical guidance
on trastuzumab deruxtecan (T-DXd)–relat[1]ed
interstitial lung disease/pneumonitis
— Focus on proactive monitoring, diag[1]nosis,
and management. Cancer Treat Rev
2022;106:102378.
