Mujer de 75 años con edema, artritis y proteinuria

Una mujer de 75 años fue evaluada en este hospital debido a artritis, dolor abdominal, edema, malestar y fiebre.

Tres semanas antes de su ingreso actual, la paciente notó un dolor punzante que iba aumentando y disminuyendo en la parte superior derecha del abdomen, que calificó con 9 (en una escala de 0 a 10, donde 10 indica el dolor más severo) en su intensidad máxima. El dolor se asoció con náuseas y fiebre con una temperatura de hasta 39,0 °C. El dolor empeoró después de la ingestión de alimentos y se alivió con paracetamol. Durante las 3 semanas anteriores al ingreso actual, desarrolló edema en ambas piernas; había comenzado en los tobillos y progresado gradualmente hacia las caderas. Cuando el edema comenzó a afectar su deambulación, se presentó en el departamento de urgencias de este hospital.

En la revisión de los sistemas que se obtuvo de la paciente y su familia se observó fiebre intermitente, distensión abdominal, anorexia y fatiga que habían progresado durante las 3 semanas anteriores. La paciente refirió ortopnea nueva y tos no productiva. Aproximadamente 4 semanas antes, había tenido diarrea durante varios días. Durante las 6 semanas anteriores al ingreso actual, la paciente había perdido 9 kg de forma involuntaria; también había tenido dolor en las muñecas y las manos, 3 días de ardor y sequedad en los ojos y mialgias difusas. No había tenido sudores nocturnos, sequedad de boca, claudicación mandibular, cambios en la visión, síntomas urinarios ni úlceras orales, nasales o genitales.

La historia clínica de la paciente incluía mieloma múltiple (para el cual se había iniciado tratamiento con talidomida y melfalán 2 años antes y se había interrumpido aproximadamente 1 año antes del ingreso actual); hipotiroidismo; infección por el virus chikungunya (diagnosticada 7 años antes); artritis reumatoide erosiva seropositiva que afectaba las manos, las muñecas, los codos y los hombros (diagnosticada 3 años antes); vitíligo; y osteoartritis de la cadera derecha, para la que se había sometido a una artroplastia. Se informó de que se observaron evidencias de gastritis en una endoscopia que se había realizado 6 meses antes. Los medicamentos incluían un tratamiento diario con levotiroxina y paracetamol e hidrocloruro de pipazetato según fuera necesario para la tos. La paciente consumía infusiones de manzanilla y cola de caballo. No tenía alergias conocidas a medicamentos, pero se le había recomendado no tomar antiinflamatorios no esteroideos después de su diagnóstico de mieloma múltiple.

Aproximadamente 5 meses antes de su ingreso actual, la paciente había emigrado de América Central. Vivía con su hija y sus nietos en una zona urbana de Nueva Inglaterra. Anteriormente había trabajado en el sector sanitario. No tenía antecedentes de consumo de alcohol, tabaco u otras sustancias. No había antecedentes familiares de cáncer ni de enfermedades autoinmunes, renales, gastrointestinales, pulmonares o cardíacas.

En el examen, la temperatura temporal era de 37,1 °C, la frecuencia cardíaca de 106 latidos por minuto, la presión arterial de 152/67 mm Hg y la saturación de oxígeno del 100% mientras la paciente respiraba aire ambiente. Tenía un aspecto frágil y caquexia bitemporal. El peso era de 41 kg y el índice de masa corporal de 15,2. Su dentadura era pobre; faltaban la mayoría de los dientes, había caries presentes en los dientes restantes y las membranas mucosas estaban secas. Tenía dolor abdominal a la palpación en el lado derecho y distensión abdominal leve, sin organomegalia ni defensa. Se palpaban linfadenopatías axilares bilaterales. Se observaron sibilancias inspiratorias infrecuentes.

La paciente tenía deformidad en cuello de cisne, deformidad en ojal, desviación cubital e hiperextensibilidad distal de los pulgares ( Fig. 1 ). Se observaron nódulos subcutáneos en las articulaciones interfalángicas proximales del segundo y tercer dedo de la mano derecha y en la articulación interfalángica proximal del cuarto dedo de la mano izquierda. Se notó engrosamiento sinovial de las articulaciones metacarpofalángicas de los segundos dedos. Había hinchazón leve y dolor a la palpación en las muñecas. Tenía dolor con la flexión de los hombros y la cadera derecha, y había hinchazón sutil de los hombros y la rodilla derecha. Se notaron edema con fóvea (3+) y vitíligo en las piernas. No había esclerodactilia, fóvea digital, telangiectasias, calcinosis apreciable, nódulos, cambios ungueales (incluyendo fóvea) o tofos. El resto del examen fue normal.

 

Figura 1. Fotografía de las Manos.

La fotografía clínica muestra deformidad en cuello de cisne, deformidad en ojal, desviación cubital e hiperextensibilidad distal de los pulgares. Se observan nódulos subcutáneos en las articulaciones interfalángicas proximales del segundo y tercer dedo de la mano derecha y en la articulación interfalángica proximal del cuarto dedo de la mano izquierda. También se observa engrosamiento sinovial de las articulaciones metacarpofalángicas de los segundos dedos.

 

Los niveles sanguíneos de glucosa, alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, bilirrubina, globulina, lactato, lipasa, magnesio y fósforo eran normales, al igual que el tiempo de protrombina y el índice internacional normalizado; otros resultados de pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. El análisis de orina mostró proteína 3+ y sangre 3+, y el examen microscópico del sedimento reveló de 5 a 10 glóbulos rojos por campo de alto aumento y cilindros granulosos. Se obtuvieron orina y sangre para cultivo. Un electrocardiograma cumplió (en un nivel limítrofe) los criterios de voltaje para hipertrofia ventricular izquierda.

 

Tabla 1. Datos de laboratorio.

La tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis, realizada después de la administración intravenosa de material de contraste, reveló nódulos pulmonares subcentimétricos dispersos (incluidos cúmulos en el lóbulo medio derecho y opacidades irregulares y en vidrio esmerilado en el lóbulo superior izquierdo), trazas de derrame pleural en el pulmón izquierdo, calcificaciones coronarias y valvulares, y trazas de derrame pericárdico, ascitis y anasarca. Las exploraciones también mostraron un ligero agrandamiento de los ganglios linfáticos axilares (hasta 11 mm en el eje corto) bilateralmente y una fractura por compresión de aspecto crónico que afectaba el cuerpo vertebral T12.

Se le administró morfina y solución de Ringer lactato por vía intravenosa. El segundo día en el departamento de urgencias (también conocido como segundo día de hospitalización), los niveles sanguíneos de haptoglobina, folato y vitamina B 12 fueron normales; en la Tabla 1 se muestran otros resultados de pruebas de laboratorio . Una prueba rápida de antígenos para malaria fue positiva. La tinción de Wright-Giemsa de frotis gruesos y finos de sangre periférica fue negativa para parásitos; los frotis también mostraron cuerpos de Döhle y punteado basófilo. No se detectaron anticuerpos antigliadina ni anticuerpos antitransglutaminasa tisular. Las pruebas para anticuerpos de hepatitis A IgG y hepatitis C fueron positivas. Las pruebas para anticuerpos de superficie y del núcleo de hepatitis B fueron negativas. Una prueba para virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) y tipo 2 (VIH-2) fue negativa.

Los hallazgos en la ecografía abdominal realizada el segundo día ( Fig. 2A y 2B ) fueron notables por un pequeño volumen de ascitis y riñones con parénquima ecogénico. La ecografía de las piernas no mostró trombosis venosa profunda. Un ecocardiograma mostró tamaño y función ventricular normal, esclerosis aórtica con insuficiencia aórtica leve, insuficiencia tricuspídea moderada, una presión sistólica ventricular derecha de 39 mmHg y un pequeño derrame pericárdico circunferencial. Se administró hidromorfona intravenosa y el paciente fue ingresado en el hospital.

Figura 2. Estudios de imágenes del abdomen y las manos.

Se realizó una ecografía del abdomen el segundo día en el departamento de emergencias y una radiografía de las manos el tercer día. Una imagen ecográfica del cuadrante superior derecho (Panel A) muestra un pequeño volumen de ascitis (flecha). Una imagen ecográfica del riñón derecho (Panel B) muestra un aspecto parenquimatoso hiperecogénico (flechas) que sugiere una enfermedad renal crónica. Las radiografías frontales de las manos izquierda y derecha (Paneles C y D, respectivamente) muestran una desviación cubital de la tercera y quinta articulación interfalángica proximal de ambas manos, así como una desviación cubital de la cuarta articulación interfalángica proximal de la mano derecha (asteriscos). Las erosiones óseas que afectan las articulaciones interfalángicas proximales de ambas manos son más pronunciadas en las quintas articulaciones interfalángicas proximales (flechas blancas). Se presentan cambios erosivos con remodelación en la estiloides cubital de la mano derecha (Panel D, flecha amarilla). El estrechamiento del espacio articular de las articulaciones radiocarpianas está presente en ambas muñecas, pero es más pronunciado en la muñeca derecha (Panel D, flecha negra). Las radiografías laterales de las manos izquierda y derecha (Paneles E y F, respectivamente) son notables por la deformidad en cuello de cisne en múltiples dedos (flechas blancas), erosión y subluxación dorsal de la articulación interfalángica proximal del quinto dedo de la mano izquierda (Panel E, flecha amarilla), y erosión marcada y dislocación volar de la articulación interfalángica proximal del quinto dedo de la mano derecha (Panel F, asterisco).

El tercer día, las pruebas de ácido nucleico para citomegalovirus, virus de Epstein-Barr y virus de la hepatitis C dieron negativo, y una prueba de antígeno en heces para Helicobacter pylori dio negativo. Un ensayo de liberación de interferón-γ para Mycobacterium tuberculosis también dio negativo. Se administró paracetamol e ivermectina por vía oral e hidromorfona y furosemida por vía intravenosa.

Las radiografías de las manos ( Fig. 2C a 2F ) mostraron estrechamiento del espacio articular de ambas articulaciones radiocarpianas y erosiones interfalángicas proximales que afectaban ambas manos. Las radiografías de los hombros mostraron artritis de la articulación glenohumeral y alineación sugestiva de un desgarro del manguito rotador derecho. Una radiografía de la pelvis mostró un estrechamiento difuso del espacio articular de la cadera izquierda, sin osteofitosis, y una prótesis de cadera derecha intacta.

Se realizaron pruebas de diagnóstico y se tomaron decisiones de tratamiento.

 

Diagnóstico diferencial

Esta paciente es una mujer de 75 años que emigró recientemente de América Central. Se presentó en este hospital con una enfermedad multisistémica que afectaba los sistemas respiratorio, gastrointestinal, renal y musculoesquelético. Su historial médico es notable por artritis reumatoide erosiva seropositiva y mieloma múltiple, que había sido tratado con melfalán y talidomida. Las características clínicas relevantes en la presentación incluyen pérdida de peso involuntaria y caquexia, linfadenopatía axilar, serositis, citopenia en dos líneas celulares, hipocomplementemia y niveles elevados de cadenas ligeras kappa y lambda libres en suero (con una proporción normal de cadenas ligeras libres) sin pico monoclonal. El recuento de glóbulos blancos estaba elevado, pero no tenía eosinofilia. Las imágenes de TC del tórax mostraron nódulos pulmonares dispersos de subcentímetro. En cuanto a la anemia del paciente, no se detectaron esquistocitos, el nivel de haptoglobina era normal y los estudios de hierro no mostraron hallazgos destacables. Estos hallazgos, en combinación con el nivel elevado de ferritina, indican anemia por inflamación crónica. Los hallazgos renales son más destacados en el contexto de la hipertensión del paciente, anasarca, nivel elevado de cistatina C, sedimento urinario activo con proteinuria en el rango nefrótico y riñones pequeños y ecogénicos en la ecografía.

Al elaborar un diagnóstico diferencial, consideraré el uso de medicamentos, el cáncer, las enfermedades infecciosas y las enfermedades autoinmunes. Se pueden descartar los medicamentos como causa de la enfermedad de esta paciente, ya que solo estaba tomando levotiroxina, paracetamol y el agente antitusivo pipazetato.

 

Cáncer

El paciente tiene antecedentes de mieloma múltiple, que puede manifestarse con una enfermedad multisistémica que afecta los riñones, pero la electroforesis de proteínas séricas no mostró proteína monoclonal. Dada la presencia de síndrome nefrótico en el contexto de mieloma múltiple, la amiloidosis sistémica de cadenas ligeras de inmunoglobulina sería la más importante en el diagnóstico diferencial con respecto al cáncer; sin embargo, la relación normal de cadenas ligeras del paciente hace que este diagnóstico sea poco probable. Es importante considerar el desarrollo de neoplasias mieloides, como leucemia mieloide aguda, síndromes mielodisplásicos y neoplasias mieloproliferativas, en el contexto del tratamiento previo con agentes alquilantes, 1 que este paciente había recibido. Sin embargo, el frotis de sangre periférica no mostró hallazgos que indicaran un cáncer hematológico, y dicho diagnóstico no explicaría la lesión renal aguda del paciente con proteinuria en rango nefrótico.

 

Enfermedad infecciosa

Varias características del caso de esta paciente merecen una consideración especial, incluyendo su historia de inmunosupresión debido a artritis reumatoide y mieloma tratado previamente, junto con el hecho de que había emigrado de América Central, donde ciertas infecciones pueden ser prevalentes. La infección por virus de hepatitis A, virus de hepatitis B, virus de hepatitis C, VIH-1 y VIH-2, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, H. pylori y M. tuberculosis se puede descartar sobre la base de estudios de laboratorio. Se informó que una prueba rápida de antígenos para especies de plasmodium fue positiva, pero este ensayo tiene una reactividad cruzada conocida con el factor reumatoide. 2 Además, los frotis de sangre periférica gruesos y finos fueron negativos. Por lo tanto, la malaria sería un diagnóstico poco probable.

El paciente tiene antecedentes de infección por el virus chikungunya, un arbovirus transmitido por un mosquito vector que ha sido responsable de grandes epidemias en las Américas desde 2013. 3 Los síntomas agudos incluyen fiebre, exantema, artralgia y mialgia. El desarrollo de una artritis crónica que puede cumplir con los criterios de clasificación de la artritis reumatoide, según la definición del Colegio Americano de Reumatología y la Alianza Europea de Asociaciones de Reumatología, se ha informado en hasta el 60% de los pacientes infectados por el virus chikungunya. 4,5 En el contexto de esta discusión, consideré si la infección por el virus chikungunya podría ser la causa de los síntomas de este paciente, ya que esta infección ocurrió antes del diagnóstico de artritis reumatoide. Sin embargo, el grado de erosión y pérdida de espacio articular que era visible en las radiografías sería más inusual para la artritis asociada con la infección por el virus chikungunya y no explicaría las manifestaciones renales.

La estrongiloidiasis es una infección por helmintos (causada por Strongyloides stercoralis ) que está muy extendida en los países en desarrollo. La infección suele producirse a través del contacto con el suelo y la mayoría de las personas afectadas son asintomáticas. Sin embargo, en personas inmunodeprimidas, puede desarrollarse un síndrome de hiperinfección por strongyloides o una infección diseminada como consecuencia de una autoinfección acelerada. 6 La presentación clínica del síndrome de hiperinfección por strongyloides puede incluir síntomas gastrointestinales (diarrea, estreñimiento, náuseas o vómitos), síntomas respiratorios (tos, disnea o sibilancias) y exantema debido a la migración de larvas a través de los tejidos subcutáneos. Cabe destacar que solo una minoría de los pacientes presentan eosinofilia. Varios informes de casos describen el desarrollo de proteinuria en rango nefrótico, microangiopatía trombótica y vasculitis por IgA en pacientes con síndrome de hiperinfección por strongyloides. 7-9 Sin embargo, la estrongiloidiasis no explicaría las citopenias ni la hipocomplementemia de este paciente.

 

Enfermedad autoinmune

La paciente tiene antecedentes de artritis reumatoide de 3 años de duración, aunque sus características clínicas de deformidad en cuello de cisne, deformidad en ojal e inestabilidad articular sugieren una mayor duración de la enfermedad. No sabemos si había recibido tratamiento previo con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad o agentes biológicos, pero el posible uso de dichos tratamientos puede ser una consideración con respecto a la progresión de la enfermedad y el grado general de inmunosupresión. Los niveles sanguíneos de factor reumatoide y anticuerpos antipéptido citrulinado cíclico estaban elevados, y las radiografías de las manos mostraron enfermedad erosiva, aunque hubo una relativa escasez de hallazgos metacarpofalángicos. Una revisión de aparatos y sistemas fue negativa para boca seca, pero su examen físico mostró mala dentadura y boca seca, hallazgos que hacen que se considere el síndrome de Sjögren secundario.

La enfermedad renal puede ocurrir en pacientes con síndrome de Sjögren. Las dos presentaciones más típicas son la nefritis tubulointersticial y, con menos frecuencia, el síndrome nefrítico (glomerulonefritis membranoproliferativa relacionada con crioglobulinemia). La nefritis tubulointersticial puede manifestarse con enfermedad renal de gravedad variable, generalmente con un sedimento urinario blando y a menudo con anomalías de la función tubular, como acidosis tubular renal distal. La glomerulonefritis membranoproliferativa causada por crioglobulinemia es la enfermedad glomerular más común asociada con el síndrome de Sjögren. Aunque la proteinuria en rango nefrótico puede ocurrir con el síndrome de Sjögren, es relativamente poco común. 10 La enfermedad renal es poco común en pacientes con artritis reumatoide y generalmente está relacionada con enfermedades cardiovasculares coexistentes. Los medicamentos utilizados en el tratamiento de enfermedades autoinmunes (principalmente antiinflamatorios no esteroides) pueden estar asociados con enfermedad renal, pero no esperaría la presencia de un sedimento urinario activo, como se observó en este paciente.

La amiloidosis por amiloide A (AA), una afección poco frecuente en la era del tratamiento agresivo de la artritis reumatoide, se ha descrito en pacientes con artritis reumatoide erosiva seropositiva grave y de larga duración. El amiloide sérico A (SAA) es una proteína que se produce en el hígado en respuesta a la inflamación crónica asociada con la interleucina-1, la interleucina-6 y el factor de necrosis tumoral α (TNF- α ) en el contexto de infecciones crónicas, enfermedades autoinmunes (clásicamente, artritis reumatoide), enfermedades autoinflamatorias y cánceres, incluido el carcinoma de células renales y el linfoma no Hodgkin. 11 Los signos y síntomas de la amiloidosis AA están relacionados con el depósito de la proteína en los órganos, y los pacientes a menudo presentan signos y síntomas multisistémicos. El riñón es el órgano que se ve afectado con mayor frecuencia, pero el depósito puede ocurrir en el corazón, el tracto gastrointestinal, el sistema nervioso, el sistema musculoesquelético y los pulmones. La proteinuria es la primera manifestación clínica en casi el 95% de los pacientes con amiloidosis AA, y el 50% de los pacientes afectados presentan síndrome nefrótico. 12 El sedimento urinario es generalmente blando y los niveles de complemento en sangre son normales. La amiloidosis AA sigue siendo parte del diagnóstico diferencial en esta paciente, pero no explicaría completamente su enfermedad renal.

 

Hipocomplementemia

La clave de este caso es comprender la causa de la hipocomplementemia de esta paciente. La hipocomplementemia puede deberse a una disminución de la producción de complemento en el contexto de una enfermedad hepática, una deficiencia congénita del complemento o un mayor consumo de complemento como resultado de la activación del sistema inmunitario innato. Esta paciente no tiene antecedentes de enfermedad hepática crónica y los resultados de sus pruebas de laboratorio indicaron una buena función de síntesis hepática. La deficiencia clásica del complemento (incluida la deficiencia de C4) que comienza en etapas tempranas de la vida se asocia con enfermedades autoinmunes, y la deficiencia temprana de C3 se caracteriza por infecciones piógenas graves. Sería inusual que un paciente de esta edad tuviera deficiencia tanto de C3 como de C4 sin consecuencias clínicas tempranas. Por lo tanto, concluí que la hipocomplementemia en este caso estaba relacionada con el consumo de complemento.

Las enfermedades reumáticas que pueden estar asociadas con manifestaciones renales prominentes incluyen vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos, esclerosis sistémica con crisis renal, vasculitis crioglobulinémica, enfermedad de la membrana basal glomerular y lupus eritematoso sistémico (LES). De estas afecciones, el LES sería el que probablemente se manifestaría por un sedimento urinario activo y proteinuria en rango nefrótico con consumo tanto de C3 como de C4 en el contexto de fiebre, trombocitopenia y serositis . La fiebre, la trombocitopenia y la serositis de este paciente también encajan con este diagnóstico. 13

Debido a que el paciente padece de artritis reumatoide erosiva seropositiva de larga data, se sospecha firmemente un diagnóstico de amiloidosis AA. Además, dada la presencia de trombocitopenia, hipocomplementemia y sedimento urinario activo, recomendaría una biopsia renal para evaluar la nefritis lúpica y la amiloidosis AA.

Diagnóstico Presuntivo:

Síndrome de superposición de artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico con amiloidosis por amiloide A (AA)

 

Discusión patológica

Se realizaron pruebas de anticuerpos autoinmunes. Una prueba de anticuerpos antinucleares dio positivo con un título de 1:5120 con un patrón homogéneo, y una prueba de anticuerpos anti-ADN bicatenario dio positivo con un título de 1:2560.

El procedimiento diagnóstico en este caso fue una biopsia con aguja gruesa del riñón. El examen de la muestra con microscopía óptica reveló 20 glomérulos, el 45% de los cuales estaban esclerosados ​​globalmente, junto con fibrosis que afectaba aproximadamente al 60% del intersticio y atrofia tubular. Los glomérulos difusamente agrandados con paredes capilares engrosadas y un mesangio expandido fueron débilmente positivos en la tinción de ácido peryódico-Schiff; los glomérulos se tiñeron de azul pálido en la tinción tricrómica de Masson. La tinción con rojo Congo reveló un depósito metacromático de color salmón que afectaba a los glomérulos, las paredes de los vasos sanguíneos y el intersticio, que se asoció con birrefringencia verde manzana cuando se observó bajo luz polarizada ( Fig. 3A ). Además, se identificó hipercelularidad mesangial y endocapilar en aproximadamente el 30% de los glomérulos no esclerosados ​​y se asoció con cariorrexis ( Fig. 3B ). También se detectó una semiluna celular, características propias de la glomerulonefritis proliferativa activa.

 

Figura 3. Muestra de biopsia del riñón.

La tinción con rojo Congo (Panel A) resalta los depósitos birrefringentes metacromáticos de color verde manzana bajo la luz polarizada, un hallazgo característico de la amiloidosis. La tinción con hematoxilina y eosina (Panel B) muestra glomérulos con expansión mesangial que involucra material amorfo (flechas amarillas) mezclado con hipercelularidad mesangial (flechas blancas) e hipercelularidad endocapilar segmentaria con cariorrexis (flecha negra). La microscopía de inmunofluorescencia muestra depósitos inmunes que se tiñen para IgG (Panel C) y C1q (Panel D) a lo largo de las membranas basales glomerulares y dentro del mesangio. Un estudio de inmunofluorescencia adicional (Panel E) muestra una fuerte tinción de amiloide A sérico dentro de las paredes de los vasos sanguíneos y el intersticio. La microscopía electrónica (Panel F) muestra depósitos electrodensos subendoteliales (flecha negra) y mesangiales (flecha amarilla) adyacentes a fibrillas (flecha roja) que son característicos de los depósitos amiloides.

 

La microscopía de inmunofluorescencia reveló una tinción granular prominente para IgG (4+), IgM (4+), C3 (3+), C1q (3+), IgA (1+), kappa (3+) y lambda (3+) a lo largo de las membranas basales glomerulares y dentro del mesangio, así como depósitos granulares focales de IgG y C3 a lo largo de la membrana basal tubular ( Fig. 3C y 3D ). Estudios de inmunofluorescencia adicionales mostraron una fuerte positividad (4+) para SAA dentro de los glomérulos, las paredes de los vasos sanguíneos y el intersticio ( Fig. 3E ), mientras que la tinción para beta 2 -microglobulina, transtiretina y apolipoproteína A1 fue débil.

La microscopía electrónica reveló la presencia de depósitos electrodensos subendoteliales y mesangiales (sin subestructura identificada) adyacentes a fibrillas dispuestas aleatoriamente (que miden entre 8,2 y 10,6 nm de diámetro) dentro de las membranas basales glomerulares y el mesangio ( Fig. 3F ). Las células endoteliales glomerulares parecían reactivas y contenían inclusiones tubuloreticulares, características que sugerían una activación mediada por interferón.

Los hallazgos en la tinción con rojo Congo fueron característicos de la amiloidosis con material birrefringente típico. La fuerte positividad de SAA dentro de los depósitos en comparación con la tinción tenue de otros reactantes identificó el tipo de amiloide como SAA, lo que es consistente con la historia del paciente de artritis reumatoide. La biopsia también mostró una glomerulonefritis proliferativa mediada por complejos inmunes con un patrón de "casa llena" (definido como positividad para las tres clases de inmunoglobulina IgG, IgM e IgA y los dos componentes del complemento C3 y C1q, en referencia a la mano de "casa llena" en un juego de póquer). Se ha informado de glomerulonefritis proliferativa mediada por complejos inmunes en pacientes con artritis reumatoide que estaban recibiendo terapia anti-TNF- α , 14 lo que no fue el caso en este paciente. La prueba positiva para anticuerpos de hepatitis C provocó la consideración de glomerulonefritis membranoproliferativa relacionada con la hepatitis C. Sin embargo, en conjunto, la prueba de ácidos nucleicos negativa para el virus de la hepatitis C, el patrón full house en la inmunofluorescencia, los depósitos en la membrana basal tubular y la prueba positiva para anticuerpos anti-ADN bicatenario favorecen un diagnóstico de nefritis lúpica de al menos clase III (definida como glomerulonefritis proliferativa focal), según los criterios de la Sociedad Internacional de Nefrología y la Sociedad de Patología Renal, superpuesta a la amiloidosis AA.

Diagnóstico patológico

Nefritis lúpica proliferativa de clase III de la Sociedad Internacional de Nefrología y Patología Renal, superpuesta a amiloidosis amiloide A.

 

Discusión sobre la gestión

Basándonos en el hallazgo de riñones ecogénicos en la ecografía y los hallazgos de fibrosis intersticial extensa y atrofia tubular en la biopsia renal, sabemos que este paciente tiene una enfermedad renal crónica avanzada que es poco probable que sea reversible. También se observa que el paciente tiene una tasa de filtración glomerular (TFG) notablemente inferior a la prevista por el nivel de creatinina en sangre debido a la presencia de caquexia, y esto se corrobora por la TFG basada en cistatina C y un aclaramiento de creatinina de 24 horas de 22 ml por minuto por 1,73 m2 de superficie corporal. La terapia de inducción típica para la nefritis lúpica en estadio III o IV consiste en glucocorticoides en dosis altas y micofenolato de mofetilo o ciclofosfamida. Otras alternativas razonables para la terapia inicial incluyen micofenolato de mofetilo en combinación con un inhibidor de la calcineurina o belimumab, o ciclofosfamida en combinación con belimumab. 15 También se recomienda la hidroxicloroquina como parte de la terapia, ya que ha demostrado beneficios en la mejora de la respuesta al tratamiento y la reducción de los brotes de la enfermedad. 16 El micofenolato de mofetilo y la ciclofosfamida tienen una eficacia similar con respecto a la respuesta clínica, que incluye una reducción de la proteinuria y una mejora de la función renal o la estabilización de la función renal; los riesgos de infecciones y eventos adversos asociados con estos medicamentos también son similares. 17,18

Dada la gravedad de la nefritis lúpica con amiloidosis AA suprayacente a la artritis reumatoide activa, las opciones de tratamiento propuestas fueron glucocorticoides en dosis altas y rituximab con micofenolato de mofetilo o ciclofosfamida. 19 Después de discusiones con consultores multidisciplinarios de reumatología, enfermedades infecciosas y nefrología, surgieron inquietudes persistentes sobre la infección y la fragilidad del paciente; finalmente, se tomó la decisión de iniciar una terapia con glucocorticoides en dosis altas en combinación con micofenolato de mofetilo, rituximab e hidroxicloroquina.

La pauta posológica de micofenolato de mofetilo de la paciente fue inconsistente debido a efectos secundarios gastrointestinales, y el tratamiento finalmente se suspendió debido a pancitopenia y fiebre. Desafortunadamente, su función renal empeoró y se inició terapia de reemplazo renal dentro de las 3 semanas posteriores al inicio de la terapia de inducción. Se pensó que la causa de su insuficiencia renal fue la progresión de la enfermedad, agravada por una lesión tubular mediada hemodinámicamente en el contexto de una infección. Si bien se interrumpió la administración de micofenolato de mofetilo, se continuó el tratamiento con rituximab, con una reducción gradual lenta de la dosis de glucocorticoides según las indicaciones del reumatólogo. Siguió dependiendo de la diálisis y se consideró que tenía enfermedad renal terminal después de 3 meses de diálisis.

El paciente tiene LES con nefritis, artritis reumatoide erosiva seropositiva y amiloidosis AA sistémica. La amiloidosis AA es poco frecuente debido a la disponibilidad de terapias efectivas para la artritis reumatoide y se controla mediante un tratamiento agresivo de la inflamación debida a la artritis reumatoide. Los informes que abordan el tratamiento de la amiloidosis AA inducida por artritis reumatoide generalmente citan la estabilidad del daño en los órganos diana causado por el amiloide AA como evidencia del tratamiento eficaz de la afección (a través del tratamiento de la inflamación de la artritis reumatoide). El metotrexato, la piedra angular del tratamiento de la artritis reumatoide, está contraindicado en este caso debido a la presencia de enfermedad renal. Se ha informado que el agente alquilante ciclofosfamida es eficaz para el tratamiento de la amiloidosis AA de la artritis reumatoide 20 y tiene una eficacia conocida en pacientes con nefritis lúpica, lo que lo convierte en una opción de tratamiento viable. También se ha informado que el rituximab es eficaz para el manejo de la amiloidosis AA inducida por artritis reumatoide 21 , está aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide y se utiliza para las manifestaciones del LES, incluidas la trombocitopenia y la nefritis. Aunque se ha informado que los agentes anti-TNF- α , abatacept e inhibidores de la cinasa Janus son eficaces para el tratamiento de la amiloidosis AA en pacientes con artritis reumatoide, 22 publicaciones recientes han coincidido en la capacidad de la terapia anti-interleucina-6 para bloquear la producción hepática de SAA inducida por interleucina-6. 23-25

La superposición de artritis reumatoide erosiva seropositiva y LES (a veces denominada “rhupus”) generalmente se parece más a la artritis reumatoide que al LES; las manifestaciones incluyen trombocitosis, leucocitosis, una velocidad de sedimentación globular elevada, un nivel elevado de proteína C reactiva en sangre y la presencia de erosiones marginales en las radiografías. 26 En contraste, el LES sin artritis reumatoide erosiva seropositiva se manifiesta característicamente con trombocitopenia, leucopenia y una velocidad de sedimentación globular elevada, pero generalmente no un nivel elevado de proteína C reactiva; además, se observa comúnmente artritis inflamatoria no erosiva con deformidades reversibles. Este paciente tenía un perfil de laboratorio mixto, sobre la base de los resultados de las pruebas de anticuerpos antinucleares y anticuerpos anti-ADN de doble cadena. El desafío de tratar un síndrome de superposición de artritis reumatoide y LES es elegir fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad que sean eficaces y seguros en ambas afecciones. La manifestación más grave de la enfermedad en este paciente es la nefritis lúpica; por lo tanto, el régimen de tratamiento debe apuntar a la nefritis junto con la amiloidosis AA y la artritis inflamatoria.

Como se señaló anteriormente, la terapia de inducción actual para la nefritis lúpica incluye micofenolato de mofetilo o ciclofosfamida. El micofenolato de mofetilo puede proporcionar un tratamiento inadecuado de la artritis reumatoide y la amiloidosis, mientras que la ciclofosfamida trataría la nefritis lúpica, tiene una posible eficacia para el tratamiento de la amiloidosis AA y trataría la artritis reumatoide. Se podría agregar rituximab a la ciclofosfamida o al micofenolato de mofetilo para tratar la artritis reumatoide y la amiloidosis AA resultante y también podría ayudar a tratar la nefritis lúpica. La adición de terapia anti-interleucina-6 al micofenolato de mofetilo o la ciclofosfamida es una opción interesante que puede tratar eficazmente la artritis reumatoide y la amiloidosis AA posterior. Se ha informado que la adición de belimumab al micofenolato de mofetilo o ciclofosfamida mejora la respuesta renal en pacientes con nefritis lúpica, 27 al igual que la adición de voclosporina al micofenolato de mofetilo.28 Sin embargo, el belimumab es ineficaz para el tratamiento de la artritis reumatoide, y la voclosporina no se ha estudiado en pacientes con artritis reumatoide o en aquellos con una TFG de 45 mililitros por minuto o menos. Los glucocorticoides en dosis altas que se utilizan en la terapia de inducción para la nefritis lúpica controlarán eficazmente la artritis inflamatoria de este paciente y probablemente también la amiloidosis AA posterior. Por último, es importante que todos los pacientes con nefritis lúpica reciban hidroxicloroquina, que mejora la respuesta al tratamiento de inducción.29

 

Seguimiento

La evolución de la paciente en el hospital se complicó aún más por una presunta trombocitopenia inmunomediada, por la que recibió inmunoglobulina intravenosa. La pancitopenia y la artritis finalmente remitieron. Lamentablemente, no se recuperó de la función renal y continúa recibiendo hemodiálisis. Después de una estancia hospitalaria prolongada, recibió el alta y se fue a su casa.

Diagnóstico final

Síndrome de superposición de artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico complicado con nefritis lúpica proliferativa, superpuesta a amiloidosis amiloide A.

 

Traducido de: 

Case 28-2024: A 75-Year-Old Woman with Edema, Arthritis, and Proteinuria

Authors: Beth L. Jonas, M.D., Rene Balza Romero, M.D., Lisa G. Criscione-Schreiber, M.D., Pui W. Cheung, M.D., and Claire Trivin-Avillach, M.D.Author Info & Affiliations

Published September 11, 2024

N Engl J Med 2024;391:942-953

VOL. 391 NO. 10

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2402483

 

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