miércoles, 23 de octubre de 2024

Mujer de 45 años con lesiones renales y óseas líticas.

Presentación del caso

Una mujer de 45 años fue derivada a la clínica de reumatología de este hospital debido a fibrosis retroperitoneal y la posibilidad de enfermedad relacionada con IgG4.

Siete años antes de la presentación actual, se había sometido a una biopsia de médula ósea en otro hospital debido a una policitemia persistente leve y leucocitosis. El examen de la muestra de biopsia mostró médula normocelular con hematopoyesis trilinaje en maduración. No se detectó evidencia de una neoplasia mieloproliferativa ni de una mutación V617F en el gen que codifica la cinasa Janus 2 ( JAK2 ).

Cinco años después (dos años antes de la presentación actual), la paciente fue evaluada por su médico de atención primaria debido a policitemia y dolor en el flanco del lado izquierdo. Se informó que se observó una banda monoclonal IgG kappa tenue en la inmunoelectroforesis. Los niveles sanguíneos de IgG, IgA, IgM, eritropoyetina y lactato deshidrogenasa fueron normales.

La ecografía realizada en el primer hospital reveló un quiste complicado, de 24 mm de diámetro, en el polo superior del riñón izquierdo con engrosamiento mural y ecos internos. El paciente también tenía un quiste parapélvico de 18 mm en la porción media del riñón izquierdo, un cálculo no obstructivo de 4 mm en el riñón izquierdo y una cicatrización parenquimatosa leve en el riñón derecho. Siete semanas después, una resonancia magnética del abdomen y la pelvis, realizada después de la administración de gadolinio, permitió una caracterización más detallada de las lesiones. La lesión en el polo superior del riñón izquierdo tenía un realce homogéneo y era sugestiva de carcinoma de células renales.

Aproximadamente 17 meses antes de la presentación actual, el paciente fue evaluado en la clínica de urología de un segundo hospital. La tomografía computarizada (TC) del abdomen y la pelvis, realizada después de la administración de material de contraste, mostró una masa de 24 mm que se realzaba en el polo superior del riñón izquierdo que era sugestiva de carcinoma de células renales. No había evidencia de enfermedad metastásica. La masa de 18 mm en el medio del riñón izquierdo parecía mal delimitada e hipoatenuante.

Se realizó una nefrectomía parcial laparoscópica para extirpar la masa en el polo superior del riñón izquierdo. El examen histopatológico de la muestra de tejido reveló glomeruloesclerosis global focal leve, fibrosis intersticial leve y arteriosclerosis leve. No se observó ningún tumor.

Cuatro meses después, una resonancia magnética de seguimiento del abdomen y la pelvis realizada en el primer hospital no mostró recurrencia de una masa en el lecho quirúrgico. Tres meses después, una ecografía realizada en el primer hospital reveló una nueva lesión hipoecoica de 19 mm en el polo inferior del riñón derecho y mostró una masa estable de 18 mm en el medio del riñón izquierdo. Una resonancia magnética con gadolinio realizada un mes después mostró que la lesión de 19 mm en el polo inferior del riñón derecho era exofítica y se realzaba ( Figura 1A ). La apariencia de esta lesión en las imágenes fue similar a la apariencia de la lesión de 24 mm que se había resecado del riñón izquierdo.

 


Figura 1. Estudios de imagen iniciales.

Una imagen axial ponderada en T1 obtenida mediante resonancia magnética con gadolinio (panel A) y una imagen coronal reformateada obtenida durante una biopsia guiada por TC (panel B) muestran una lesión exofítica que se realza y que surge del polo inferior del riñón derecho (flechas). La grasa perirrenal y retroperitoneal parece normal (asteriscos). Las imágenes axiales fusionadas de PET-TC obtenidas a través de la parte superior del tórax y la pelvis (paneles C y D, respectivamente) muestran lesiones con captación de 18 F-fluorodesoxiglucosa (FDG) en la cabeza humeral izquierda y ambos acetábulos (en un círculo). Un foco adicional de captación de FDG en los tejidos blandos de la hemipelvis derecha (flecha) indica un promedio de volumen de la actividad normal de FDG dentro de la vejiga urinaria. Una imagen axial ponderada en T1 y una imagen sagital ponderada en T1 con supresión de grasa obtenidas mediante resonancia magnética con gadolinio (paneles E y F, respectivamente) muestran una lesión que se realza con una intensidad de señal baja en T1 en la cabeza humeral izquierda (asteriscos), un hallazgo que corresponde a una lesión con avidez por FDG observada en la tomografía por emisión de positrones (PET-CT). Se observan numerosas lesiones adicionales que se realzan en todo el cuerpo humeral (flechas).

 

Aproximadamente 7 meses antes de la presentación actual, el paciente tuvo una consulta con un urólogo en un tercer hospital. Se realizó una biopsia percutánea guiada por TC dirigida a la lesión exofítica en el polo inferior del riñón derecho ( Figura 1B ). En el examen histopatológico, no había parénquima renal; se asumió que solo se había obtenido tejido retroperitoneal cerca del riñón. La muestra de biopsia mostró tejido fibroso atípico con un patrón estoriforme de fibrosis e inflamación linfoplasmocítica. Se observó tinción politípica kappa y lambda dentro de las células plasmáticas. Había más de 10 células plasmáticas IgG4+ por campo de alto aumento, pero estas células constituían menos del 40% de las células IgG+ generales. Se realizó citometría de flujo en la muestra de tejido obtenida durante el intento de biopsia renal y no se mostró ninguna población de células B monotípicas. El recuento de glóbulos blancos, el recuento diferencial y los niveles sanguíneos de electrolitos y lactato deshidrogenasa fueron normales, al igual que los resultados de las pruebas de función hepática y renal; los resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Una prueba de detección de los tipos 1 y 2 del virus de la inmunodeficiencia humana fue negativa.



Tabla 1. Datos de laboratorio.


Dos meses después, la tomografía por emisión de positrones (PET)-TC con 18 F-fluorodesoxiglucosa (FDG) de cuerpo entero realizada en el primer hospital mostró que el esqueleto tenía una apariencia difusamente heterogénea, con captación de FDG en ambos húmeros, el radio izquierdo y ambos acetábulos ( Figura 1C y 1D ). La resonancia magnética con gadolinio realizada un mes después mostró múltiples lesiones que reemplazaban la médula ósea en el húmero izquierdo ( Figura 1E y 1F ), el íleon izquierdo y ambos acetábulos ( Figura 2A y 2B ). Estos hallazgos eran sugestivos de mieloma múltiple, metástasis o un proceso infiltrativo. Las lesiones en el riñón derecho no habían cambiado desde la resonancia magnética anterior.

 



Figura 2. Estudios de imagen adicionales.

Una imagen axial ponderada en T2 con supresión de grasa y una imagen axial ponderada en T1 obtenidas en una resonancia magnética con gadolinio (paneles A y B, respectivamente) muestran lesiones realzadas con una alta intensidad de señal en T2 en los acetábulos (asteriscos), hallazgos que corresponden a lesiones ávidas de FDG observadas en la PET-CT. Una radiografía del hombro izquierdo (panel C) muestra una lesión lítica en la cabeza humeral (asterisco) que corresponde a una lesión identificada en la resonancia magnética y la PET-CT. Una imagen coronal ponderada en T1 y una imagen coronal ponderada en T2 con supresión de grasa obtenidas en la resonancia magnética (paneles D y E, respectivamente) muestran numerosas lesiones de los fémures distales y las tibias proximales (frentes) con baja intensidad de señal en T1 y alta intensidad de señal en T2.

Tres meses después, la paciente fue evaluada en la clínica de reumatología de este hospital. En la revisión por sistemas, informó fatiga, así como dolor en el hombro y brazo izquierdos que había durado varios meses. No informó cambios de peso, fiebre, escalofríos o síntomas cardíacos, respiratorios, gastrointestinales o genitourinarios. Su historial médico era notable por una menopausia temprana, que había ocurrido a los 40 años de edad y que se había atribuido a una insuficiencia ovárica primaria, así como enfermedad celíaca, hiperlipidemia, hipertensión, hernia hiatal, cálculos renales y migrañas. Los medicamentos que tomaba incluían atorvastatina, espironolactona, topiramato y un multivitamínico. Informó haber tenido reacciones adversas a la meperidina, la metilprednisolona y el níquel.

La paciente trabajaba por cuenta propia y vivía en un pueblo pequeño con su marido. Tenía un hijo adulto. Había fumado un tercio de un paquete de cigarrillos al día durante 10 años, pero había dejado de fumar más de 15 años antes de esta evaluación. No tenía antecedentes de consumo de alcohol ni de otras sustancias. Su madre había muerto a los 50 años de carcinoma de células renales. Una tía materna tenía cáncer de ovario y de útero, y otra tenía cáncer de ovario. El estado de mutación BRCA de la paciente era negativo.

En el examen, la temperatura temporal era de 36,7 °C, la frecuencia cardíaca de 63 latidos por minuto, la presión arterial de 134/61 mm Hg y la saturación de oxígeno del 97% mientras la paciente respiraba aire ambiente. El peso era de 90 kg y el índice de masa corporal (el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) era de 30,1. No tenía proptosis, agrandamiento de las glándulas lagrimales ni agrandamiento de las glándulas salivales mayores (submandibular o parótida). No había linfadenopatía presente. Los exámenes cardíaco, pulmonar y abdominal no revelaron nada destacable. El examen musculoesquelético reveló dolor a la palpación y abducción marcadamente limitada en el hombro izquierdo, pero por lo demás no mostró nada destacable. El recuento de glóbulos blancos, el recuento diferencial y los niveles sanguíneos de electrolitos, calcio y albúmina fueron normales, al igual que los resultados de las pruebas de función hepática y renal; los resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1 .

Una radiografía del hombro izquierdo mostró una lesión lítica en la tuberosidad mayor que correspondía a lesiones que se habían identificado en la tomografía por emisión de positrones (PET-CT) y la resonancia magnética (MRI) ( Figura 2C ). Tres meses después, una nueva tomografía por emisión de positrones (PET-CT) de cuerpo entero realizada en el primer hospital mostró captación de FDG en ambos húmeros y ambos acetábulos. No se observaron ganglios linfáticos hipermetabólicos ni lesiones óseas líticas en la TC.

Una biopsia ósea guiada por TC del húmero izquierdo realizada en el primer hospital mostró fragmentos de hueso trabecular. La médula ósea contenía un infiltrado linfohistiocítico con muchas células plasmáticas y fibrosis. La inmunotinción mostró un alto nivel de fondo de cadenas ligeras de inmunoglobulina kappa y lambda, sin una población clonal, así como células IgG4+ dispersas.

Cinco meses después de la presentación inicial, el paciente regresó a la clínica de reumatología de este hospital. Los resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Las pruebas para el antígeno de superficie de la hepatitis B y el anticuerpo de la hepatitis C fueron negativas, al igual que un ensayo de liberación de interferón-γ para Mycobacterium tuberculosis . Se prescribieron dos dosis de rituximab, pero el paciente tuvo una reacción a la infusión mientras se administraba la segunda dosis y no pudo completar el ciclo.

Cuatro meses después, la resonancia magnética de cuerpo entero realizada en el primer hospital mostró múltiples lesiones de 2 a 3 cm en los húmeros y acetábulos que no habían cambiado sustancialmente con respecto a los estudios de imágenes anteriores. Se observaron lesiones adicionales de 3 cm en los fémures distales, las tibias proximales y los peronés proximales ( Figuras 2D y 2E ); estos hallazgos no se habían observado anteriormente.

En el primer hospital se realizó un examen histopatológico de una muestra de biopsia y aspirado de una lesión tibial izquierda. Se observó una expresión politípica de cadenas ligeras, con más de 30 células plasmáticas IgG4+ por campo de gran aumento y una relación IgG4:IgG superior al 40%.

Se realizaron pruebas diagnósticas y se tomaron decisiones de manejo.

 

Diagnóstico diferencial

Esta mujer de 45 años se presentó a la clínica de reumatología de este hospital con antecedentes de 2 años de lesiones bilaterales en los riñones y los huesos. Refirió fatiga y dolor en el hombro izquierdo, pero no fiebre, escalofríos ni pérdida de peso. Una muestra de tejido excisional del riñón izquierdo y muestras de biopsia con aguja gruesa del retroperitoneo, el húmero izquierdo y la tibia izquierda obtenidas durante el curso de su enfermedad mostraron infiltrados linfoplasmocíticos, fibrosis y niveles variablemente elevados de células plasmáticas IgG4+. Los hallazgos de laboratorio notables incluyeron niveles normales repetidos de proteína C reactiva e hipergammaglobulinemia policlonal leve persistente con un nivel de IgG4 levemente elevado.

El paciente había sido derivado a la clínica de reumatología por lo que se pensaba que era una enfermedad relacionada con IgG4, específicamente fibrosis retroperitoneal relacionada con IgG4, y fue tratado con rituximab. Sin embargo, muchos aspectos de este caso son atípicos para la enfermedad relacionada con IgG4, y varias enfermedades pueden imitar o ser imitadas por una enfermedad relacionada con IgG4, incluidas vasculitis, enfermedad granulomatosa, cáncer y varias afecciones hematológicas. 1

Una característica de este caso que puede utilizarse para formular un diagnóstico diferencial amplio pero adecuadamente enfocado es la hipergammaglobulinemia policlonal. La hipergammaglobulinemia policlonal con un nivel elevado de IgG puede dividirse en ocho categorías principales ( Tabla 2 ). 2 La historia, los hallazgos en el examen físico y los resultados de las pruebas de laboratorio de rutina (como la medición de los niveles de enzimas hepáticas, las pruebas de autoanticuerpos y las pruebas serológicas virales) pueden ayudar a identificar la categoría apropiada.

 


Tabla 2. Causas de hipergammaglobulinemia policlonal.

 

El diagnóstico diferencial se puede refinar aún más considerando el nivel de proteína C reactiva. La hipergammaglobulinemia policlonal es impulsada en gran medida por la interleucina-6 en procesos inflamatorios, 3 que se caracterizan por un alto nivel de proteína C reactiva. Cuando el nivel de proteína C reactiva es normal, la hipergammaglobulinemia policlonal puede estar impulsada por otro proceso. Por ejemplo, la pérdida de filtración hepática conduce a una mayor exposición a antígenos entéricos y endotoxinas, lo que puede resultar en hipergammaglobulinemia policlonal; la hipergammaglobulinemia policlonal también puede ser resultado de una desregulación inmunitaria compleja en el contexto de una enfermedad relacionada con IgG4 o errores innatos de la inmunidad.

Los niveles de subclases de IgG pueden ser una pista útil. Las subclases de IgG se nombran en orden de abundancia natural, y un nivel elevado de IgG1 se observa comúnmente en pacientes con enfermedades autoinmunes, infecciones o enfermedades hepáticas. 2,4 Un nivel sérico de IgG4 marcadamente elevado (>500 mg por decilitro) es aproximadamente 90% específico para la enfermedad relacionada con IgG4, pero los niveles levemente elevados (como el nivel observado en este paciente, 297 mg por decilitro) se pueden ver en muchos estados patológicos diferentes.


Causas improbables o descartadas

En este caso, se puede descartar la presencia de enfermedad hepática y causas iatrogénicas, ya que no se encontraron evidencias de estas afecciones en la historia clínica ni en el examen físico, las pruebas de laboratorio ni los estudios de imagen. Es muy poco probable que se trate de inmunodeficiencias hereditarias o adquiridas, ya que el paciente tenía 45 años de edad en el momento de la presentación y no tenía fiebre, ni niveles elevados de proteína C reactiva, ni evidencia de infección. Además, la presentación prolongada (más de 2 años), la ausencia de un diagnóstico histológico a pesar de cuatro biopsias, la ausencia de dolor óseo a pesar de numerosas lesiones óseas y la ausencia de destrucción ósea cortical en los estudios de imagen hacen que sea muy poco probable que se trate de un cáncer no hematológico.


Enfermedad autoinmune o autoinflamatoria

Una enfermedad autoinmune que comúnmente causa hipergammaglobulinemia policlonal es el síndrome de Sjögren. Sin embargo, el paciente no tenía síntomas de sequedad, artritis o sinovitis, autoanticuerpos u otras características de la enfermedad autoinmune típica, lo que hace improbable el diagnóstico. Se deben considerar las enfermedades autoinflamatorias que afectan el hueso, como el síndrome SAPHO (caracterizado por sinovitis, acné, pustulosis, hiperostosis y osteítis) y la osteomielitis multifocal crónica recurrente. Sin embargo, los pacientes con síndrome SAPHO casi siempre tienen afectación del esternón y las clavículas, lo que no se observó en este paciente, y otras afecciones autoinflamatorias que afectan el hueso generalmente están mediadas por interleucina-1, interferonopatías tipo I o factor nuclear κB (factor de necrosis tumoral) y, por lo tanto, se caracterizan por fiebre y un nivel elevado de proteína C reactiva. 5,6


Enfermedad relacionada con IgG4

La enfermedad relacionada con IgG4 se describió por primera vez en 2001 y es una causa importante de fibrosis retroperitoneal. 7 El nivel sérico de IgG4 está elevado en aproximadamente el 65 al 70 % de los pacientes afectados. Aunque la hipergammaglobulinemia policlonal con un nivel normal de proteína C reactiva, el nivel sérico de IgG4 levemente elevado (297 mg por decilitro), la fibrosis retroperitoneal y el nivel aumentado de células plasmáticas IgG4+ en el tejido observados en este paciente son características sospechosas de enfermedad relacionada con IgG4, varias características de este caso no son consistentes con este diagnóstico. En primer lugar, la afectación ósea es extremadamente rara en la enfermedad relacionada con IgG4, excepto la afectación de los huesos maxilofaciales (fibrosis angiocéntrica eosinofílica), y no se ha informado de una afectación extensa del esqueleto apendicular. En segundo lugar, la mayoría de los pacientes con enfermedad relacionada con IgG4 avanzada tienen afectación de otros órganos, como los ganglios linfáticos, el páncreas y las glándulas lagrimales, salivales y parótidas. En tercer lugar, más del 95% de los pacientes con enfermedad relacionada con IgG4 tienen una respuesta clínicamente significativa al rituximab, pero en esta paciente se desarrollaron nuevas lesiones poco después de haber recibido 1 g de rituximab. 8

Además, los hallazgos de la biopsia en este paciente no respaldan el diagnóstico de enfermedad relacionada con IgG4. Los Criterios de Consenso Internacional (ICC) de 2012 describen los umbrales para el diagnóstico de enfermedad relacionada con IgG4 en órganos diana típicos, que varían desde 10 células plasmáticas IgG4+ por campo de gran aumento en las meninges hasta 100 células plasmáticas IgG4+ por campo de gran aumento en las glándulas salivales. Independientemente del órgano, la proporción de células plasmáticas IgG4+ a IgG+ es superior al 40%. El examen del tejido retroperitoneal de este paciente mostró más de 10 células plasmáticas IgG4+ por campo de gran aumento con una proporción IgG4:IgG de menos del 40%, resultados que no alcanzan los umbrales establecidos para la biopsia con aguja de tejido retroperitoneal (30 células plasmáticas IgG4+ por campo de gran aumento y una proporción IgG4:IgG de >40%). 9 La muestra de biopsia tibial tuvo un mayor enriquecimiento (más de 30 células plasmáticas IgG4+ por campo de alto aumento con una relación IgG4:IgG de más del 40 %), pero los umbrales del ICC de 2012 no incluyen umbrales para el hueso y, de hecho, los criterios de diagnóstico de 2019 del Colegio Americano de Reumatología y la Liga Europea contra el Reumatismo enumeran la afectación de los huesos largos como un criterio de exclusión para la enfermedad relacionada con IgG4. 10 Por lo tanto, la enfermedad relacionada con IgG4 es un diagnóstico poco probable en este paciente.


Trastornos hematológicos

Tres enfermedades hematológicas deben incluirse en el diagnóstico diferencial: linfoma, enfermedad de Castleman y trastornos histiocíticos. El linfoma óseo primario causado por linfoma difuso de células B grandes es generalmente un cáncer agresivo asociado con dolor y evidencia de destrucción ósea en las imágenes, y no es probable que pase desapercibido en cuatro biopsias separadas. El linfoma no Hodgkin con metástasis ósea también tendría un curso más agresivo que el observado en este caso y estaría asociado con dolor, linfadenopatía y evidencia de destrucción ósea en las imágenes. El linfoma de Hodgkin puede tener afectación renal y retroperitoneal y puede eludir el diagnóstico histológico, dado que las células patognomónicas de Reed-Sternberg pueden ser raras dentro del tejido afectado. Sin embargo, el linfoma de Hodgkin casi siempre se manifiesta con linfadenopatía, y la afectación ósea y renal es rara.

La enfermedad de Castleman es un factor importante a tener en cuenta en un paciente con hipergammaglobulinemia policlonal. Aunque la enfermedad de Castleman unicéntrica suele manifestarse como una masa retroperitoneal y puede estar asociada a un nivel normal de proteína C reactiva, no causaría numerosas lesiones óseas. En la enfermedad de Castleman multicéntrica, la linfadenopatía y un nivel elevado de proteína C reactiva son características casi obligatorias, y la enfermedad ósea extensa es muy poco probable. Por lo tanto, la enfermedad de Castleman puede descartarse esencialmente en este caso.

La prominencia de las lesiones óseas en este paciente hace muy probable un trastorno histiocítico. 11 Tanto la enfermedad de Erdheim-Chester (ECD) como la enfermedad de Rosai-Dorfman-Destombes (RDD) pueden manifestarse con hipergammaglobulinemia policlonal. 12 Las lesiones óseas están presentes en más del 95% de los casos de ECD, y se producen con mayor frecuencia en los huesos largos del esqueleto apendicular que en el esqueleto axial. Las lesiones óseas en la ECD son típicamente simétricas y escleróticas, tienen una mayor captación del trazador en la gammagrafía con tecnecio-99m o la PET-CT, y suelen estar asociadas con dolor en los sitios afectados. El diagnóstico histológico de la ECD es notoriamente difícil. Los hallazgos pueden variar de un sitio anatómico a otro, y el infiltrado clásico de histiocitos espumosos, que es positivo para CD68, CD163 y FXIII, con células gigantes de Touton; negativo para CD1a; y negativo o débilmente positivo para S100, puede pasarse por alto en la biopsia con aguja. En muchos casos, solo se ven cambios inflamatorios o fibróticos inespecíficos. La ECD puede causar fibrosis retroperitoneal, típicamente en forma de infiltración de grasa perinefrítica con una apariencia de "riñón piloso" en la TC o la RMN. La extensa afectación esquelética apendicular y la fibrosis retroperitoneal de esta paciente hacen que la ECD sea una de las principales causas de diagnóstico diferencial. Sin embargo, sus lesiones óseas son líticas en lugar de escleróticas y, aunque tiene muchas lesiones óseas, ha informado de dolor solo en el hombro izquierdo. Se han descrito hipergammaglobulinemia policlonal y niveles elevados de células plasmáticas IgG4+ en los tejidos en pacientes con ECD, pero estos hallazgos son relativamente raros.

Por lo tanto, se debería considerar el RDD. La RDD es una histiocitosis del grupo R que afecta típicamente a los ganglios linfáticos y al tejido blando. Las histiocitosis se dividen en cinco grupos, y el grupo R incluye el espectro de trastornos de la RDD, que se caracterizan por una desregulación inmunitaria frecuente, así como por mutaciones en la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) en aproximadamente el 40 % de los casos. En el examen histológico, la RDD se caracteriza por histiocitos grandes con citoplasma pálido y emperipolesis frecuente de células plasmáticas y linfocitos. La emperipolesis es un proceso biológico en el que se encuentra una célula intacta dentro del citoplasma de otra célula y, a diferencia de la fagocitosis, no se destruye. Los histiocitos son positivos para CD68 y S100 y negativos para CD1a. En informes anteriores, se observó afectación ósea en menos del 10 % de los casos de RDD. Sin embargo, la afectación ósea en la RDD se ha subestimado porque a menudo es subclínica y la TC carece de la sensibilidad para detectarla. La PET-TC y la MRI son más sensibles que la TC sola. Las lesiones óseas son ávidas de FDG y la RMN a menudo revela lesiones óseas líticas o mixtas de líticas y escleróticas. Un estudio reciente realizado con el uso de PET-CT mostró afectación ósea en 18 de 64 pacientes (28%). 13 Se ha informado de dolor en pacientes con enfermedad de la columna y la pelvis, pero no en aquellos con afectación esquelética apendicular. 13

Mientras que entre el 50 y el 60% de los pacientes con ECD son positivos para la mutación BRAF V600E, la mayoría de los pacientes con RDD no tienen mutaciones. Un subconjunto de pacientes con RDD tienen mutaciones impulsoras en genes de la vía MAPK, incluidos KRAS y MAP2K1 , que son susceptibles de terapia dirigida con inhibidores de MEK. 11 La prueba diagnóstica que recomendaría en este caso es una revisión cuidadosa de las cuatro muestras de biopsia, con especial atención a las características de la histiocitosis. La tinción inmunohistoquímica para CD1a, CD68, CD163, S100 y BRAF puede ser útil, junto con estudios moleculares para la mutación BRAF V600E y secuenciación de próxima generación.


Diagnóstico Presuntivo

Enfermedad de Rosai-Dorfman-Destombes de los huesos, riñones y retroperitoneo.

 

Discusión patológica

La primera muestra analizada en este hospital, aproximadamente un mes antes de la presentación del paciente en la clínica de reumatología, se presentó como una muestra de biopsia del riñón derecho. El examen microscópico reveló tejido blando con fibrosis y un infiltrado celular con abundantes células plasmáticas, histiocitos y linfocitos pequeños, pero no había parénquima renal. Por lo tanto, se pensó que la muestra era tejido blando retroperitoneal. La fibrosis tenía un patrón estoriforme focalmente. La inmunotinción mostró más de 10 células plasmáticas IgG4+ por campo de gran aumento con una relación IgG4:IgG de menos del 40%. En general, aunque la relación IgG4:IgG estaba por debajo del umbral habitual, los hallazgos se consideraron consistentes con una enfermedad relacionada con IgG4.

Dada la evolución clínica posterior, se revisó nuevamente la muestra de biopsia retroperitoneal y se prepararon portaobjetos teñidos de rutina adicionales y tinciones inmunohistoquímicas. La muestra mostró histiocitos raros con núcleos ovales grandes, nucléolos diferenciados y citoplasma pálido abundante. Los histiocitos fueron positivos para S100 y algunos tenían una apariencia que sugería emperipolesis. Las células plasmáticas eran politípicas, con una mezcla de células plasmáticas kappa-positivas y lambda-positivas.

Se revisó una muestra de biopsia del húmero izquierdo y se observó hueso con un infiltrado linfohistiocítico con muchas células plasmáticas y fibrosis. Los hallazgos histológicos e inmunofenotípicos se superpusieron con los de la muestra de biopsia retroperitoneal, pero los hallazgos no se consideraron diagnósticos de una enfermedad específica. Es notable que se informó que el paciente tenía lesiones óseas líticas, pero se observó hueso trabecular en toda la muestra de biopsia; esta discrepancia sugiere que los resultados de la biopsia podrían no haber sido óptimamente representativos del proceso patológico del paciente.

Se revisó una muestra de biopsia de la tibia medial izquierda y mostró hueso escaso y fragmentos de médula, con algunas áreas reemplazadas por un infiltrado denso de linfocitos pequeños, células plasmáticas e histiocitos agrupados en un fondo fibrilar ( Figura 3A y 3B ). Los histiocitos eran grandes, con núcleos agrandados de redondos a ovalados, nucléolos anfófilos distintivos y citoplasma pálido abundante, finamente granular, y algunos tenían una apariencia que sugería emperipolesis ( Figura 3C ). La citometría de flujo no mostró anormalidades diagnósticas. El análisis citogenético estuvo limitado por un índice mitótico bajo, pero no se identificaron anormalidades citogenéticas. La inmunotinción mostró muchas células plasmáticas CD138+, que en su mayoría fueron positivas para IgG. Menos del 40% de las células IgG+ eran células plasmáticas IgG4+. Las células plasmáticas eran politípicas. Los histiocitos grandes fueron positivos para S100; Esta inmunotinción confirmó la presencia de emperipolesis ( Figura 3D ). Los histiocitos grandes también mostraron una fuerte tinción nuclear para OCT2 y ciclina D1 ( Figura 3E y 3F ). Este inmunoperfil es característico de RDD. 14 Los hallazgos en la tibia se interpretaron como características de RDD. Debido a la superposición de las características histológicas, se consideró que la muestra retroperitoneal y la muestra humeral estaban involucradas por el mismo proceso. La participación ósea en RDD es rara pero se ha descrito. 15

 


Figura 3. Muestra de biopsia tibial.

Una muestra de biopsia de la tibia medial izquierda incluye pequeños fragmentos de médula ósea con áreas hipocelulares, grasas y áreas hipercelulares focales (Panel A). A mayor aumento, un área hipercelular muestra una mezcla de muchos histiocitos, linfocitos pequeños y células plasmáticas (Panel B). Múltiples histiocitos tienen núcleos redondos a ovalados, nucléolos diferenciados y abundante citoplasma pálido (Panel C, flecha blanca). Algunos histiocitos parecen contener linfocitos pequeños intactos dentro de su citoplasma, una característica conocida como emperipolesis (Panel C, flechas negras). Los histiocitos distintivos son positivos para S100, y su citoplasma tiene linfocitos pequeños ocasionales que son negativos para S100 (Panel D, flecha negra); estos hallazgos son consistentes con la emperipolesis. La tinción para ciclina D1 es positiva en los núcleos de los histiocitos (Panel E), un hallazgo que sugiere la activación de la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK). La tinción para OCT2 es positiva en los núcleos de los histiocitos, así como en los núcleos de células B pequeñas y células plasmáticas mezcladas (Panel F).

 

 

Diagnóstico patológico

Enfermedad de Rosai-Dorfman-Destombes del hueso y del retroperitoneo.


Discusión sobre gestión y seguimiento

Existen varias opciones de tratamiento para la RDD sistémica, y el tratamiento debe adaptarse a la situación individual del paciente. 16,17 Una estrategia que implique solo observación puede ser adecuada para la enfermedad asintomática de los ganglios linfáticos o la piel, porque algunos pacientes con dicha enfermedad tienen remisión espontánea. La resección quirúrgica es adecuada para la enfermedad unifocal, que es poco frecuente, y la reducción de masas puede ser necesaria para grandes masas que amenazan las vías respiratorias o afectan a órganos críticos. Sin embargo, la mayoría de los pacientes reciben terapia sistémica. La terapia con glucocorticoides puede ser útil para la enfermedad ganglionar, pero el tratamiento con un solo agente generalmente no es adecuado para la enfermedad que afecta a los tejidos extraganglionares. El descubrimiento de mutaciones impulsoras en la vía MAPK en pacientes con RDD ha alterado drásticamente el panorama del tratamiento. En este caso, se realizó una secuenciación de próxima generación y se descubrió que el paciente tenía una mutación en MAP2K1 . La respuesta general al tratamiento con un inhibidor de MEK, como cobimetinib o trametinib, es de casi el 90% entre los pacientes con una mutación conocida, y muchos pacientes con enfermedad de tipo salvaje también tienen una respuesta. 18

Esta paciente fue tratada con una dosis diaria de cobimetinib y, después de 6 meses de terapia, tuvo una respuesta clínica completa con resolución de los síntomas. La PET-CT de seguimiento también mostró una respuesta radiológica completa. La paciente completó su ciclo de tratamiento hace aproximadamente 1 año y continúa evolucionando bien.


Diagnóstico final

Enfermedad de Rosai-Dorfman-Destombes.

 

 

Traducido de:

Case 30-2024: A 45-Year-Old Woman with Kidney Lesions and Lytic Bone Disease

Authors: Luke Y.C. Chen, M.D., M.M.Ed. https://orcid.org/0000-0002-9551-2951, Ambrose J. Huang, M.D., John H. Stone, M.D., M.P.H., and Judith A. Ferry, M.D.Author Info & Affiliations

Published September 25, 2024

N Engl J Med 2024;391:1140-1151

DOI: 10.1056/NEJMcpc2402486

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2402486

 

Referencias

1.

Chen LYC, Mattman A, Seidman MA, Carruthers MN. IgG4-related disease: what a hematologist needs to know. Haematologica 2019;104:444-455.

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Crossref

PubMed

ISI

Google Scholar

2.

Zhao EJ, Cheng CV, Mattman A, Chen LYC. Polyclonal hypergammaglobulinaemia: assessment, clinical interpretation, and management. Lancet Haematol 2021;8(5):e365-e375.

 

Crossref

PubMed

ISI

Google Scholar

3.

Brandt SJ, Bodine DM, Dunbar CE, Nienhuis AW. Dysregulated interleukin 6 expression produces a syndrome resembling Castleman’s disease in mice. J Clin Invest 1990;86:592-599.

Go to Citation

Crossref

PubMed

ISI

Google Scholar

4.

Zhao EJ, Carruthers MN, Li CH, Mattman A, Chen LYC. Conditions associated with polyclonal hypergammaglobulinemia in the IgG4-related disease era: a retrospective study from a hematology tertiary care center. Haematologica 2020;105(3):e121-e123.

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Google Scholar

5.

Chen L, Fajgenbaum DC. Castleman disease. In: Stone JH, ed. A clinician’s pearls and myths in rheumatology. Cham, Switzerland: Springer International Publishing, 2023 (https://link.springer.com/10.1007/978-3-031-23488-0_51).

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Google Scholar

6.

Nigrovic PA, Lee PY, Hoffman HM. Monogenic autoinflammatory disorders: conceptual overview, phenotype, and clinical approach. J Allergy Clin Immunol 2020;146:925-937.

 

 

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