lunes, 29 de abril de 2024

Mujer de 58 años con confusión, afasia y alteraciones en las imágenes.

Una mujer de 58 años fue trasladada a este hospital debido a un empeoramiento progresivo de la confusión y a cambios en la resonancia magnética (MRI) de la cabeza.

La paciente se encontraba en su estado de salud habitual hasta 16 meses antes de la presentación actual, cuando desarrolló confusión y afasia expresiva y auditiva. Fue evaluada en otro hospital. Los hallazgos de la angiografía por tomografía computarizada (TC) de cabeza y cuello fueron normales. Según se informa, la resonancia magnética de la cabeza mostró hiperintensidades de señal en el lóbulo temporal izquierdo en imágenes de recuperación de inversión atenuada por líquido (FLAIR) ponderadas en T2. La evaluación del líquido cefalorraquídeo (LCR) mostró niveles elevados de glucosa y proteínas con un recuento celular normal; La prueba de ácido nucleico para el ADN del virus del herpes simple fue negativa. Los paneles de autoanticuerpos paraneoplásicos y de encefalopatía autoinmune en sangre y LCR no fueron reveladores. Los resultados de la electroforesis de proteínas séricas fueron normales. Las pruebas de detección de sífilis y anticuerpos antinucleares fueron negativas. Un electroencefalograma (EEG) mostró enlentecimiento generalizado, sin descargas epileptiformes. Se consideró diagnóstico de encefalitis autoinmune y el tratamiento incluyó glucocorticoides intravenosos durante 5 días, seguido de tratamiento con prednisona oral diaria. La afasia expresiva se resolvió y la confusión disminuyó, pero la afasia auditiva persistió.

La tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis reveló una masa de 5 cm de diámetro en la pelvis compuesta por grasa, tejido blando y calcificaciones. Se realizó laparotomía y el examen patológico de la muestra resecada reveló hallazgos compatibles con un teratoma quístico maduro. El paciente fue dado de alta a su domicilio después de una hospitalización de 3 semanas, con un plan para reducir gradualmente la dosis de prednisona oral después del alta.

Una semana después del alta del paciente del otro hospital, después de que se redujo la dosis de prednisona, desarrolló malestar y reapareció la confusión. Fue readmitida en el otro hospital. Según se informa, la resonancia magnética de la cabeza mostró una disminución en las hiperintensidades del lóbulo temporal izquierdo en relación con el estudio de imágenes anterior. Se aumentó la dosis de prednisona, la confusión volvió a disminuir y fue dada de alta. La dosis de glucocorticoides se redujo gradualmente.

Seis meses antes de la presentación actual, volvió la confusión y fue readmitida en el otro hospital. Se realizaron estudios de imagen.

Según se informa, la resonancia magnética de la cabeza mostró una progresión de las hiperintensidades de la señal en el lóbulo temporal izquierdo en imágenes FLAIR potenciadas en T2.

Se consideró nuevamente un diagnóstico de encefalitis autoinmune. Se reinició el tratamiento con glucocorticoides intravenosos, lo que resultó en cierta reducción de la confusión, y fue dada de alta a casa con instrucciones de continuar el tratamiento con prednisona oral, con un plan para volver a reducir gradualmente la dosis.

Tres meses antes de la presentación actual, volvió la confusión. La paciente fue nuevamente ingresada en el otro hospital y se repitieron los estudios de imagen.

Según se informa, la resonancia magnética de la cabeza mostró una progresión de las hiperintensidades en el lóbulo temporal izquierdo y nuevas hiperintensidades de señal en los lóbulos temporal derecho y occipital izquierdo.

Se inició tratamiento con glucocorticoides intravenosos, trimetoprima-sulfametoxazol, inmunoglobulina intravenosa y rituximab, y fue dada de alta a un centro de enfermería especializada, con un plan de infusiones semanales de rituximab durante 5 semanas y un ciclo gradual de terapia diaria con prednisona oral de 6 semanas. La confusión se resolvió y no volvió a aparecer.

Tres semanas antes de la presentación actual, una resonancia magnética de la cabeza, que se realizó para evaluar la respuesta a los medicamentos inmunosupresores, supuestamente mostró hiperintensidad en ambos lóbulos temporales, con extensión a las caras anteriores de los lóbulos parietales, en T2 ponderado. Imágenes de FLAIR. Estaba presente una mejora que involucraba las regiones subinsulares, junto con una difusión restringida en las cortezas insulares. La tomografía por emisión de positrones (PET): TC de la base del cráneo hasta la mitad de los muslos no mostró anomalías.

Dos semanas antes de la presentación actual, la paciente fue evaluada por su neurólogo en la clínica, quien recomendó el ingreso al hospital para recibir tratamiento adicional debido al empeoramiento progresivo de los hallazgos en las imágenes de la cabeza. Una semana antes de la presentación actual, fue ingresada en el otro hospital. El tratamiento incluyó inmunoglobulina intravenosa diaria durante 5 días y micofenolato de mofetilo. Al tercer día de hospitalización, se cayó y se golpeó la frente mientras caminaba hacia el baño. Al sexto día de hospitalización, fue trasladada a este hospital para potencialmente someterse a una biopsia cerebral.

Al llegar a este hospital, la paciente refirió dolor en la frente donde se había golpeado la cabeza durante la caída. Otros antecedentes médicos incluían diabetes mellitus tipo 2, hipertensión, pérdida auditiva neurosensorial (que había sido diagnosticada cuando tenía 45 años) y depresión. Los resultados de una colonoscopia de detección de rutina que se había realizado 4 años antes de la presentación actual habían sido normales. Además del micofenolato de mofetilo y trimetoprim-sulfametoxazol, los medicamentos incluían ácido ascórbico, colecalciferol, glipizida, óxido de magnesio, metoprolol, omeprazol, sertralina y tiamina. El tratamiento con metformina se había suspendido en el otro hospital porque el nivel de lactato en sangre había sido de 12,4 mmol por litro (112 mg por decilitro; rango de referencia, 0,5 a 2,0 mmol por litro [4,5 a 18 mg por decilitro]) en el momento de la presentación. No se conocían alergias a medicamentos. Había trabajado en el sector sanitario hasta la aparición de síntomas neurológicos 16 meses antes. Antes de ser dada de alta en el centro de enfermería especializada, vivía sola. Ella fue una no fumadora de toda la vida y no bebía alcohol ni consumía drogas ilícitas. Su madre había tenido diabetes y había fallecido a causa de una enfermedad cardíaca a los 59 años de edad; había usado audífonos. Su padre había muerto a causa de una enfermedad cardíaca a los 78 años. Sus dos hermanos tenían diabetes y pérdida de audición en ambos oídos.

En el examen, la temperatura temporal era de 36,6°C, la presión arterial de 154/90 mm Hg, el pulso de 76 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 18 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno de 98% mientras el paciente respiraba aire ambiente. La altura era de 157,5 cm, el peso de 34 kg y el índice de masa corporal de 13,7. Había equimosis y una laceración en curación en el lado derecho de la frente. La paciente tenía afasia receptiva, lo que limitaba gravemente su capacidad para comprender el habla oral, pero podía comprender preguntas escritas o mecanografiadas. Estaba alerta, interactiva y orientada a la persona, el lugar y el tiempo. Su discurso era fluido, sin errores parafásicos. Pudo seguir órdenes simples y complejas sin dificultad. La concentración y la atención estaban intactas. No se observaron anomalías que afectaran a los nervios craneales, con excepción de anisocoria; la pupila izquierda medía 5 mm de diámetro y la pupila derecha medía 3 mm de diámetro. Ambas pupilas reaccionaban a la luz. La masa muscular disminuyó, pero el tono y la fuerza muscular fueron normales. Las pruebas de sensibilidad, reflejos tendinosos profundos y función cerebelosa mostraron resultados normales.

Los niveles sanguíneos de electrolitos, glucosa, alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa y bilirrubina total fueron normales, al igual que los resultados de las pruebas de función renal. El nivel de lactato en sangre fue de 2,6 mmol por litro. El hemograma completo con recuento diferencial fue normal, excepto el nivel de hemoglobina (11,3 g por decilitro; rango de referencia, 12,0 a 16,0).

Se realizaron pruebas diagnósticas.

Diagnóstico diferencial

Esta mujer de 58 años presentó inicialmente confusión y afasia expresiva y auditiva y se encontró que tenía hiperintensidades de señal en el lóbulo temporal izquierdo en la resonancia magnética de la cabeza, niveles elevados de glucosa y proteínas en el LCR. , enlentecimiento difuso en el EEG y un teratoma en la TC pélvica. Se realizó un diagnóstico de presunción de encefalitis autoinmune, por lo que recibió glucocorticoides y se le realizó extirpación del teratoma.

La encefalitis paraneoplásica (autoinmune) puede desarrollarse en pacientes con teratomas, aunque este paciente era mayor que la mayoría de los pacientes con encefalitis autoinmune asociada a teratoma. 1,2 Su confusión y afasia expresiva inicialmente disminuyeron con el tratamiento con glucocorticoides; sin embargo, en el transcurso de los siguientes 16 meses, la confusión recurrió y las hiperintensidades en las imágenes FLAIR ponderadas en T2 de la resonancia magnética de la cabeza progresaron y se volvieron multifocales, a pesar de los ciclos repetidos de tratamiento con glucocorticoides y el aumento del tratamiento, que incluyó inmunoglobulina intravenosa y rituximab. Cuando se tratan lo suficiente, los pacientes con encefalitis autoinmune no suelen tener un curso de la enfermedad con altibajos. Mi primer paso para evaluar la presentación actual de este paciente es revisar el diagnóstico inicial de encefalitis autoinmune.


ENCEFALITIS AUTOINMUNE

Para establecer un diagnóstico de posible encefalitis autoinmune, un paciente debe cumplir las siguientes condiciones: déficit subagudo de la memoria de trabajo, alteración del estado mental o síntomas psiquiátricos; nuevos hallazgos focales en el sistema nervioso central (SNC), nuevas convulsiones inexplicables, pleocitosis del LCR o anomalías en la resonancia magnética de la cabeza que sugieren encefalitis (p. ej., hiperintensidades en uno o ambos lóbulos temporales o en áreas multifocales en imágenes FLAIR potenciadas en T2) ; y se deben descartar otras causas. 3 Aunque esta paciente tenía un estado mental alterado y hallazgos de resonancia magnética que sugerían encefalitis, varias características de su presentación serían atípicas de encefalitis autoinmune. Tanto la desaceleración generalizada (en lugar de focal) en el EEG como la afasia auditiva persistente serían inesperadas en un paciente con encefalitis autoinmune. Además, el número de hiperintensidades identificadas en la resonancia magnética de la cabeza de esta paciente sería inusual para esta afección, a menos que tuviera encefalitis del receptor del ácido γ-aminobutírico tipo A (GABA A ), 4,5 que típicamente se caracteriza por múltiples lesiones corticales y lesiones cerebrales subcorticales, pero también por convulsiones intratables, que ella no tenía. Lo más importante es que es esencial descartar otras posibles causas de sus síntomas porque el diagnóstico erróneo de encefalitis autoinmune se asocia con daños al paciente, incluidos retrasos en el diagnóstico y tratamiento del verdadero problema médico y complicaciones por efectos adversos de terapias inmunosupresoras innecesarias. 6,7


INFECCIÓN

Varias infecciones que afectan al SNC se asocian característicamente con hiperintensidades en las imágenes FLAIR potenciadas en T2 de la resonancia magnética de la cabeza. La encefalitis por herpes simple suele afectar los lóbulos temporales, pero con frecuencia es fulminante. La infección por el virus del Nilo Occidental afecta con mayor frecuencia a estructuras más profundas, como los ganglios basales y el tálamo, pero estas regiones no se vieron afectadas en este paciente. La toxoplasmosis suele asociarse con lesiones multifocales, pero las lesiones suelen realzar en anillo. El curso clínico de 16 meses de este paciente fue demasiado lento para ser explicado por estas infecciones. Además, el recuento normal de glóbulos blancos en el LCR y la ausencia de fiebre en este huésped presuntamente inmunocompetente hacen que estas infecciones sean poco probables.

Además de las hiperintensidades en las imágenes FLAIR potenciadas en T2, la difusión restringida en las ínsulas que se observó en las imágenes potenciadas en difusión lleva a considerar la enfermedad esporádica de Creutzfeldt-Jakob, una enfermedad priónica que puede causar confusión y afasia como parte de una enfermedad rápidamente. forma progresiva de demencia. Sin embargo, la evolución temporal y los hallazgos del EEG en este paciente serían atípicos de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica, que por lo general evoluciona durante semanas a meses y se asocia con complejos trifásicos periódicos en el EEG.


CÁNCER

La inflamación relacionada con la encefalitis autoinmunitaria, en particular del sistema límbico, puede provocar hiperintensidades en los lóbulos temporales mediales en las imágenes FLAIR potenciadas en T2. Los gliomas infiltrantes de bajo grado también pueden afectar esta área del cerebro y son una consideración importante en este paciente, ya que pueden no mejorar en las primeras etapas de la enfermedad. Sin embargo, las lesiones de esta paciente en la resonancia magnética de la cabeza progresaron con el tiempo en un patrón multifocal; por el contrario, se esperaría que la progresión se produjera mediante diseminación contigua en un paciente con glioma. El linfoma del SNC puede responder al tratamiento con glucocorticoides y puede ser multifocal. Sin embargo, el linfoma del SNC suele realzarse con contraste. Las lesiones de esta paciente no mejoraron hasta el final de su presentación; Se observó una mejora en la resonancia magnética de la cabeza que se obtuvo 3 semanas antes de la presentación actual, pero no en ninguna de las imágenes anteriores obtenidas durante su enfermedad de 16 meses.


STROKE MULTIFOCALES

Los accidentes cerebrovasculares podrían explicar los síntomas neurológicos y las hiperintensidades del paciente en la resonancia magnética de la cabeza. Sin embargo, habrían tenido que ocurrir múltiples accidentes cerebrovasculares en diferentes territorios vasculares para explicar los hallazgos de la resonancia magnética. Las embolias cardiogénicas debidas a fibrilación auricular o hipercoagulabilidad pueden provocar accidentes cerebrovasculares en diferentes territorios vasculares, al igual que el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, la vasculitis y la arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL). CADASIL es de particular interés, dado que las lesiones de este paciente aparecieron por primera vez en el lóbulo temporal. Sin embargo, sus síntomas no cambiaron y fueron repetitivos con el tiempo y, según se informa, disminuyeron con el tratamiento con glucocorticoides, hallazgos que serían inusuales en accidentes cerebrovasculares. Además, las lesiones causadas por accidentes cerebrovasculares isquémicos agudos se reflejarían en la difusión restringida en la resonancia magnética, que no estuvo presente en las resonancias magnéticas de esta paciente hasta el final de su curso clínico.


TRASTORNO DESMIELINIZANTE E INFLAMATORIO

Las lesiones del paciente en la resonancia magnética de la cabeza no estaban en lugares que serían típicos de la enfermedad desmielinizante y en su mayoría no realzaban, lo que sería inesperado. La leucoencefalopatía multifocal progresiva es una enfermedad desmielinizante que involucra lesiones que típicamente no realzan; sin embargo, es causada por la reactivación del virus JC en huéspedes inmunodeprimidos y no se sabía que este paciente estuviera inmunodeprimido. La neurosarcoidosis es otro posible diagnóstico en esta paciente, especialmente dada la disminución de sus síntomas después del tratamiento con glucocorticoides. Sin embargo, las lesiones en la resonancia magnética de la cabeza en su mayoría no realzaban y el recuento de glóbulos blancos en el LCR era normal, lo cual no es compatible con neurosarcoidosis.


EXPOSICIÓN TÓXICA O TRASTORNO METABÓLICO

Las personas con exposiciones tóxicas o trastornos metabólicos pueden tener presentaciones similares a las de este paciente. Sin embargo, es poco probable que se trate de una causa tóxica en esta paciente, debido a que tuvo episodios repetidos, un curso progresivo y no se conocen exposiciones. Además, la asimetría de las lesiones de este paciente en la resonancia magnética de la cabeza y la falta de afectación de estructuras más profundas, como los ganglios basales, argumenta en contra de causas tóxicas y metabólicas.


TRASTORNO GENÉTICO

Varios aspectos de la presentación de esta paciente sugieren la posibilidad de un trastorno genético heredado de la madre, específicamente un trastorno mitocondrial. La madre de la paciente había muerto relativamente temprano, a los 59 años de edad. La paciente, su madre y sus hermanos padecían diabetes y pérdida auditiva. El IMC de la paciente era bajo y tenía una masa muscular disminuida, lo que sugiere una enfermedad crónica. Tenía anisocoria, que, junto con la pérdida auditiva, podría implicar la afectación de múltiples nervios craneales 8 y podría ser compatible con un trastorno mitocondrial. El nivel de lactato en sangre del paciente en el otro hospital estaba notablemente elevado, 12,4 mmol por litro. Los niveles elevados de lactato no son infrecuentes después de la aparición de convulsiones, pero no se mencionó actividad tónico-clónica en este paciente. El nivel de lactato permaneció ligeramente elevado, en 2,6 mmol por litro, en el momento del traslado a este hospital, lo que puede indicar la presencia de un trastorno mitocondrial.

¿Pueden los trastornos mitocondriales imitar la encefalitis autoinmune? Se ha informado que los pacientes con trastornos mitocondriales tienen presentaciones que reflejan la enfermedad neuroinmunológica, y algunos de esos pacientes incluso tuvieron una buena respuesta inicial al tratamiento con glucocorticoides. 9 Las características clave que pueden ayudar a distinguir a los pacientes con trastornos mitocondriales de aquellos con enfermedades autoinmunes incluyen la ausencia de pleocitosis en el LCR, un nivel elevado de lactato en el LCR y un curso recidivante que empeora progresivamente. No se nos proporcionó el nivel de lactato en el LCR de esta paciente, pero el nivel en sangre estaba elevado y sus otras características podrían sugerir un trastorno mitocondrial.

Diabetes y sordera heredadas de la madre

Dados los sorprendentes antecedentes familiares del paciente, busqué un trastorno genético heredado de la madre que pudiera provocar discapacidad auditiva y diabetes. Aprendí que la diabetes y la sordera hereditarias de la madre (MIDD) 10-12 surgen de una variante patogénica en el ADN mitocondrial. La diabetes asociada a MIDD suele aparecer en la quinta década de la vida, pero no siempre está presente en el momento del diagnóstico de MIDD. MIDD puede causar arritmia e insuficiencia cardíaca congestiva, lo cual es intrigante, dado que la madre de este paciente murió de una enfermedad cardíaca no especificada. MIDD también puede causar malabsorción y debilidad muscular, lo que podría explicar el bajo IMC y la disminución de la masa muscular de este paciente. Los cambios informados en las imágenes de la cabeza en pacientes con MIDD 13 incluyen atrofia cerebelosa, que no se observó en esta paciente. MIDD no explicaría los hallazgos de este paciente de hiperintensidades en las imágenes FLAIR ponderadas en T2, realce o difusión restringida en la resonancia magnética de la cabeza.

 

Encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a un accidente cerebrovascular

MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares) es una enfermedad mitocondrial que se asocia con hiperintensidades en las imágenes ponderadas en T2 de la cabeza. 14-16 El paciente tenía confusión y atrofia muscular (encefalomiopatía), acidosis láctica y afasia expresiva, que es una manifestación neurológica común del accidente cerebrovascular. Las lesiones que se identifican en la resonancia magnética de la cabeza en pacientes con MELAS pueden afectar múltiples territorios arteriales, pueden migrar con el tiempo y comúnmente involucran las porciones posteriores del cerebro. Estas lesiones pueden estar asociadas con hiperintensidad en las imágenes potenciadas en T2, realce y difusión restringida debido al brillo de T2 (un fenómeno en el que las lesiones que aparecen en las imágenes potenciadas en T2 también se observan en las imágenes potenciadas en difusión). Todas estas características encajan con la presentación de este paciente. Los pacientes con MELAS también pueden sufrir convulsiones, pérdida de audición y diabetes. Sin embargo, MELAS es más evidente en la edad adulta temprana; se diagnostica a los 40 años en el 90% de los pacientes. Esta paciente tenía pérdida auditiva neurosensorial que le fue diagnosticada cuando tenía 45 años de edad, pero el resto de sus síntomas neurológicos no comenzaron hasta la mitad de su sexta década de vida.

¿Existen variantes patogénicas compartidas entre MIDD y MELAS? Los pacientes con una variante patogénica de alanina a guanina en la posición 3243 del ADN mitocondrial en MT-TL1 , el gen que codifica el ARN de transferencia Leu, comúnmente presentan MELAS. 10 Los pacientes con esta variante pueden tener una amplia gama de síntomas, incluidas anomalías neurológicas, cardíacas, endocrinas, gastrointestinales y psiquiátricas, además de otros síndromes mitocondriales, como el MIDD, que también está asociado con esta variante. 8,17

La explicación más probable para la presentación de este paciente es una enfermedad mitocondrial asociada con características que son consistentes con un cuadro mixto de MELAS y MIDD debido a la variante patogénica m.3243A→G en MT-TL1 .Para confirmar este diagnóstico, realizaría una biopsia muscular para buscar fibras rojas irregulares, que son rasgos característicos de la enfermedad mitocondrial, y pruebas genéticas para identificar variantes patogénicas en el ADN mitocondrial del paciente.


Diagnóstico Presuntivo

"Enfermedad mitocondrial por la variante patogénica m.3243A→G en MT-TL1".

 

Estudios de imagen

Al ingresar a este hospital se realizó una resonancia magnética de la cabeza, realizada con el uso de un escáner de 3 Teslas después de la administración de material de contraste intravenoso, y una espectroscopia de resonancia magnética. La resonancia magnética de la cabeza reveló un realce subcortical anormal que empeoraba progresivamente en las ínsulas ( Figura 1B ), el lóbulo temporal anterior izquierdo, la circunvolución recta posterior izquierda ( Figura 1B ), la circunvolución subcallosa izquierda y la circunvolución cingulada izquierda. Las hiperintensidades de la señal en las ínsulas en las imágenes FLAIR ponderadas en T2 habían disminuido desde la resonancia magnética anterior en el otro hospital, mientras que las hiperintensidades de la señal en los lóbulos temporales parecían no haber cambiado ( Figura 1A ). Se observaron nuevas hiperintensidades de señal a lo largo de la cara medial del lóbulo frontal anterior izquierdo y en la circunvolución del cíngulo anterior izquierdo en imágenes FLAIR potenciadas en T2. No se observó ninguna difusión restringida anormal, señal de susceptibilidad anormal o anomalía focal en los mapas de perfusión de contraste de susceptibilidad dinámica dentro de las lesiones parenquimatosas descritas.

 


FIGURA 1

Resonancia magnética de cabeza y espectroscopia de resonancia magnética al ingreso.

Una imagen axial de recuperación de inversión atenuada por líquido ponderada en T2 (Panel A) muestra la presencia de anomalías de señal hiperintensas en ambos lóbulos temporales. Una imagen axial potenciada en T1 con contraste (Panel B) muestra la presencia de un realce subcortical anormal en la ínsula y en la circunvolución recta posterior izquierda (flechas). La espectroscopia de resonancia magnética dirigida a las hiperintensidades de la señal en el lóbulo temporal izquierdo (vóxel indicado por el cuadro azul en el Panel C) se realizó con el uso de una técnica de vóxel único con un tiempo de eco prolongado (270 ms) (Panel D). Esta técnica muestra la presencia de un doblete positivo a 1,3 ppm, que es compatible con un pico de lactato (Panel D, flecha). La espectroscopia de resonancia magnética dirigida al parénquima cerebral central y los ventrículos laterales se realizó con el uso de una técnica multivóxel con un tiempo de eco corto (30 ms) (Panel F); la cuadrícula de espectroscopia (cuadrícula verde), el volumen de interés (cuadro blanco) y un pequeño vóxel objetivo (cuadrícula azul) se muestran en el Panel E. Esta técnica también muestra una marcada elevación en el nivel de lactato, con un doblete positivo a 1,3 ppm. (Panel F, flecha), en el vóxel elegido en el esplenio anterior y la aurícula ventricular derecha adyacente. Cho denota colina, Cr creatina y NAA N-acetilaspartato.

 

 El equipo de pacientes hospitalizados solicitó espectroscopia de resonancia magnética para una mayor caracterización metabólica de las anomalías de la señal parenquimatosa. La espectroscopia de resonancia magnética se realizó con el uso de una técnica multivóxel con tiempos de eco cortos (30 ms) para apuntar al parénquima cerebral central y al sistema ventricular ( Figura 1E y 1F ). Se utilizó una técnica de vóxel único con tiempos de eco prolongados (270 ms) para abordar las anomalías en el lóbulo temporal izquierdo ( Figura 1C y 1D ). Se presentó una leve elevación en la proporción de colina a creatina; éste es un hallazgo inespecífico que puede observarse en muchas enfermedades y probablemente refleja un ligero aumento del recambio de la membrana celular. Estuvieron presentes picos de lactato prominentes dentro de las áreas de anomalías de la señal parenquimatosa ( Figura 1D ) y en los ventrículos laterales ( Figura 1F ). Los niveles elevados de lactato en el parénquima cerebral y en el sistema ventricular sugieren la posibilidad de un trastorno metabólico subyacente, particularmente un trastorno mitocondrial. No se observaron anomalías adicionales en los espectros adquiridos.

 

Discusión patológica

Se realizó una biopsia abierta del cuádriceps derecho. La tinción con hematoxilina y eosina de secciones congeladas de la muestra de músculo mostró una variación leve en el tamaño y la forma de las miofibras, con fibras esporádicas levemente atróficas y sin evidencia de necrosis, fibras en regeneración o infiltrados inflamatorios distintos ( Figura 2A ). Los miocitos dispersos mostraron un citoplasma grueso, focalmente irregular en el área subsarcolémica ( Figura 2B ). En la tinción con tricrómico de Gomori, se encontró que estas fibras contenían material irregular que se teñía de rojo y tenía una apariencia agrietada, características que eran consistentes con fibras rojas irregulares ( Figura 2C ). Un análisis histoquímico enzimático para la actividad NADH-tetrazolio reductasa reveló la presencia ocasional de las llamadas fibras azules irregulares (no se muestran). Un ensayo combinado para la detección de la actividad de la citocromo c oxidasa (COX) y la succinato deshidrogenasa mostró la presencia de fibras azules dispersas con deficiencia de COX; En el compartimento subsarcolemal de algunas fibras hubo una mayor actividad enzimática, que refleja un mayor número de mitocondrias ( Figura 2D ).



FIGURA 2. Muestras de biopsia muscular.

La tinción con hematoxilina y eosina de la muestra de biopsia muscular (Panel A) muestra una variación leve en el tamaño y la forma de las miofibras, fibras esporádicas levemente atróficas y no hay evidencia de necrosis, fibras en regeneración o infiltrados inflamatorios distintivos. A mayor aumento (Panel B), los miocitos dispersos muestran un citoplasma grueso, focalmente irregular en el área subsarcolémica (flecha). En la tinción con tricrómico de Gomori (Panel C), se encuentra que estas fibras contienen material irregular que se tiñe de rojo y tiene una apariencia agrietada, características que son consistentes con fibras rojas irregulares (flecha). La tinción combinada de citocromo c oxidasa y succinato deshidrogenasa (Panel D) muestra fibras dispersas con deficiencia de citocromo c oxidasa azul , algunas de las cuales tienen una mayor tinción subsarcolémica (flechas) que refleja un mayor número de mitocondrias. Las exploraciones con microscopía electrónica de transmisión (Paneles E y F) muestran miocitos intactos y degenerados con grandes agregados distintos de mitocondrias pleomórficas subsarcolémicas (Panel E). Numerosas mitocondrias contienen núcleos ópticamente más ligeros (Panel E, flecha), y muchas mitocondrias están agrandadas y contienen crestas con configuraciones anormales, incluidas pilas paralelas (no mostradas) y disposiciones circulares concéntricas (Panel F, flecha).

 

 La microscopía electrónica de transmisión reveló miocitos intactos y degenerados con grandes agregados distintos de mitocondrias pleomórficas subsarcolémicas ( Figura 2E y 2F ). Numerosas mitocondrias contenían núcleos ópticamente más ligeros, y muchas estaban agrandadas y contenían crestas con configuraciones anormales, incluidas pilas paralelas y disposiciones circulares concéntricas.

En conjunto, los hallazgos de fibras rojas y azules irregulares, fibras deficientes en COX y mitocondrias ultraestructuralmente anormales son consistentes con un diagnóstico de citopatía mitocondrial. 18,19 Aunque estas características son características de los trastornos mitocondriales, no son un diagnóstico independiente; Los déficits mitocondriales en el músculo esquelético se pueden observar en otras circunstancias, como el envejecimiento normal y otras afecciones, incluidas las miopatías relacionadas con la edad. 18 La presentación clínica del paciente que se asoció con estos resultados histológicos justificó un estudio diagnóstico adicional para trastornos mitocondriales primarios.

Diagnóstico patológico

Citopatía mitocondrial.

 

Prueba genética

Sobre la base de dos características fenotípicas del probando y de los miembros de la familia materna (pérdida de audición y diabetes), se sospechó fuertemente de una variante patógena del ADN mitocondrial. En la mayoría de los casos no se requiere tejido de músculo esquelético para hacer el diagnóstico, 20 pero debido a que este paciente ya se había sometido a una biopsia muscular, se envió una muestra de tejido de la biopsia para secuenciación diagnóstica y análisis del genoma mitocondrial y para un panel de pruebas nucleares genes codificados asociados a enfermedades mitocondriales. Como se esperaba, la variante patogénica conocida m.3243A→G estaba presente en aproximadamente el 76 % de los alelos secuenciados, lo que indica un 76 % de heteroplasmia.

 

Discusión de la gestión

La paciente fue dada de alta de este hospital a un centro de rehabilitación para pacientes agudos y posteriormente a un centro de enfermería especializada. Los medicamentos que estaba recibiendo en el momento del alta incluían suplementos y cofactores para las vías bioquímicas mitocondriales, así como suplementos de arginina oral para la prevención secundaria del accidente cerebrovascular, una estrategia de manejo común respaldada por el consenso de expertos. 21,22 Se plantea la hipótesis de que la arginina previene o mejora los episodios similares a un accidente cerebrovascular asociados con la variante patogénica m.3243A→G en pacientes con MELAS al servir como sustrato para la generación de óxido nítrico, una molécula de señalización que se sabe que induce vasodilatación por unión a guanilil ciclasa. Algunos investigadores han postulado que los pacientes con MELAS podrían tener una deficiencia local de óxido nítrico que resulta en disfunción vasomotora cerebral 23,24 ; sin embargo, el uso de arginina en pacientes con MELAS no está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos y sigue siendo un tema de estudio en curso. 25

Se realizó una resonancia magnética repetida de la cabeza aproximadamente 1 año después del alta. Las lesiones que se habían observado en las imágenes FLAIR potenciadas en T2 eran estables, no se observó ninguna señal anormal en las imágenes potenciadas en difusión y hubo una resolución completa del realce del contraste. En una visita de seguimiento virtual en la clínica de trastornos mitocondriales de este hospital, un examen neurológico que incluía una evaluación del estado mental no mostró cambios con respecto al examen anterior.

En una visita de seguimiento posterior, aproximadamente 2 años después del alta, se observaron anorexia y pérdida de peso, y la paciente y el personal del equipo de atención informaron que la paciente había estado teniendo anorexia y diarrea asociadas con la terapia con arginina oral. Se suspendió el tratamiento con arginina. Los miembros del personal también informaron elevaciones persistentes en el nivel de hemoglobina glucosilada y en los niveles de glucosa en sangre en el lugar de atención, a pesar de recibir múltiples medicamentos. La cognición del paciente se mantuvo estable pero pobre. Durante el año siguiente, la anorexia y la pérdida de peso progresaron. La paciente fue hospitalizada después de sufrir una convulsión en su centro residencial. Fue trasladada a cuidados paliativos y murió poco después.

 

Diagnostico final

MIDD (diabetes y sordera hereditarias de la madre) y MELAS (encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares) asociados con la variante patogénica m.3243A→G.

 

Traducido de:

Case 12-2024: A 58-Year-Old Woman with Confusion, Aphasia, and Abnormal Head Imaging

Authors: Jenny J. Linnoila, M.D., Ph.D., Otto Rapalino, M.D., Melissa A. Walker, M.D., Ph.D., and Maria Martinez-Lage, M.D.Author Info & Affiliations

Published April 17, 2024

N Engl J Med 2024;390:1421-1430

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2312732


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Downloaded from nejm.org by AGUSTINA MACALUSO on April 18, 2024. For personal use only.

 No other uses without permission. Copyright © 2024 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

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