Casos Clínicos: Mujer de 55 años con fiebre prolongada y probable síndrome hemofagocítico.

 

Femenina de 55 años

- Antecedentes personales: Hipertensión, cistocele hace 10 años. Infección urinaria  recurrente.

- Medicación habitual: Enalapril 10 mg día

Antecedentes de enfermedad actual (imagen 1)

 

LABORATORIOS EXTRAINSTITUCIONALES

Serologías VIH, VHA, VHC negativas.

Hemocultivos primer hemocultivo positivo para S Hyicus

Tomografia toracoabdominopelvica: hepatoesplenomegalia

Otros: Huddleson negativa. Ecocardio sin endocarditis). VEDA y VCC negativas. PCR y VSG mayores a 160. Complemento normal y FAN pendientes.

 

INTERNACION EN SALA GENERAL.

Fiebre persistente

Hemocultivos: Negativos

Serologías virales: Negativas

 

Hipoxemia persistente:

Angiotac con protocolo para TEP: Negativo

Ecocardiograma TE con Burbujas: shunt extra cardíaco

 

Bicitopenia:

PAMO/BMO: sin evidencia de clonalidad

CMF: negativa

 

A los 15 días de internación en sala general deteriora la mecánica ventilatoria, con Tc de tórax que evidencia infiltrados alveolares difusos, peribroncovasculares, con tendencia a consolidar por lo que ante sospecha de hemorragia alveolar pasa a unidad de cuidado intensivo

 

INTERNACIÓN EN UCI

Ante sospecha de activación macrofágica se deciden iniciar pulsos de corticoides x 5. Durante su internación en UTI presenta los siguientes problemas activos

Colestasis intrahepática

Encefalopatía grado I

Deterioro de la función renal

IRA KDIGO 3 con requerimiento de diálisis

 

Se plantea inicio de Tocilizumab a las 48 horas de internación en UTI; la paciente fallece 3 días después.

 

LABORATORIOS INSTITUCIONALES

LABORATORIO DE INGRESO:

Hto 26.2, Hb 8.2, VCM 81.6, Leucocitos 4270, Neu 56, HCM 25.5, TGO 83, TGP 43, FA 293, Triglicéridos 495, LDH 582, Ferritina 2967, VSG  MAYOR A 140, PCR Mayor a 160, Fibrinogeno 612.

SEROLOGÍAS: CMV, EB, VHA,  VHB, VIH, Toxoplasma, brucelosis , VDRL negativos

MARCADORES TUMORALES: CAE, CA135, CA153, CA 19.9, BHCG negativos.

HEMOCULTIVOS: HMC X 3 negativos, HMC por lisis negativo.

ANTICUERPOS: FAN 1/160 granular fino denso, C4 24, C3 131.

OTROS: PETSCAN (24/01) Infiltrados pulmonares hipermetabólicos. (infeccioso/inflamatorio).esplenomegalia hipermetabólica, aumento difuso de actividad en medula ósea.

 

Teniendo en cuenta el anterior caso se plantean las siguientes interrogantes:

 

¿Qué estudios considera imprescindibles realizar a la hora de enfrentarse a un síndrome hiperferritinetico de probable etiología autoinmune previo a iniciar tratamiento para la misma?

 

¿cuál sería su primera opción de tratamiento ante la sospecha de síndrome de activación macrofágica al desconocer el posible desencadenante ?

 

 

 

Opinión: Esta mujer de 55 años tuvo una enfermedad caracterizada por fiebre de no menos de 9 meses de evolución, comenzando en mayo de 2023 y falleciendo a fines de enero de 2024. Durante todo ese tiempo, no existen datos en la historia respecto de las características de la fiebre, sobre si existió un curso continuo de la misma, remitente-recidivante, el patrón de los registros, así como, si existieron o no, síntomas o signos acompañantes, por ejemplo, compromiso del estado general, diaforesis o pérdida ponderal. Aun a pesar de los datos positivos de la historia, no existen elementos que permitan atribuir el origen de la fiebre, a una determinada causa, por lo que estamos creo frente a una fiebre de origen desconocido clásica. Los datos importantes a considerar en la historia son los siguientes:

•           Hemocultivo positivo para S Hyicus (2 muestras del primer hemocultivo).

•           Hipoxemia persistente en el contexto de shunt extracardíaco

•           PAMO/BMO: sin evidencia de clonalidad.

•           Laboratorio con (citopenias, hiperferritinemia, LDH elevada, hipertrigliceridemia), en la etapa final de su enfermedad.

•           Eventos finales: evolución a fracaso multiorgánico, fallo renal agudo con requerimiento dialítico, infiltrados pulmonares bilaterales con fallo respiratorio.

•           PET con aumento de la actividad metabólica a nivel de los infiltrados pulmonares, bazo y médula ósea

•           FAN (+) 1/160 patrón granular fino denso

 

La presencia de desarrollo de STAPHYLOCOCCUS HYICUS EN DOS MUESTRAS DE UN HEMOCULTIVO tomado en diciembre 2023, en el contexto de síndrome febril prolongado de causa indeterminada, obliga a tratar de explicar el cuadro por una infección con participación del germen en cuestión. S Hyicus, es un estafilococo coagulasa positivo, lo cual aleja la posibilidad de contaminación, y más allá que no sabemos si las 2 muestras fueron tomadas de venopunturas diferentes, este germen no es un colonizante habitual de la piel. Hay que decir que este germen tiene más importancia en medicina veterinaria que humana, y que por otro lado se rescató 9 meses después del comienzo de la fiebre y en un ámbito hospitalario, por lo que, si bien pudo estar involucrado en los eventos finales del cuadro en el contexto de sepsis y fracaso multiorgánico, no parece explicar la fiebre durante los 9 meses previos de su enfermedad.

Durante s curso hospitalario se llegó al diagnóstico de SHUNT EXTRACARDÍACO, (apoyados en los hallazgos del ecocardiograma con contraste de burbujas), al que se atribuyó la hipoxemia persistente, seguramente después de descartar otros mecanismos fisiopatológicos entre ellos embolismo pulmonar. No sabemos si se determinó el sitio anatómico del shunt, aunque la ausencia de datos semiológicos como soplos en el examen descartan por ejemplo la presencia de ductus persistente o fístulas AV de gran tamaño. La presencia de encefalopatía hepática, junto a un notable aumento de la bilirrubina en el contexto de colestasis intrahepática que consta en la historia, la presencia de encefalopatía hepática, hacen sospechar que hubiese estado presente un SÍNDROME HEPATOPULMONAR, que suele verse en pacientes con hepatopatías severas, generalmente cirróticas, y para cuyo diagnóstico el eco-contraste es el gold standard. Por lo tanto, asumo que ése fue el diagnóstico que se sospechó como causa de shunt extracardíaco, a pesar de que falten datos sobre hemostasia, nivel de proteínas, que debieran estar alterados en el contexto de insuficiencia hepática. Tampoco se mencionan en la historia si existían elementos semiológicos de hipertensión portal. La presencia de encefalopatía hepática, aunque la mayoría de las veces es ocasionada por fallo hepatocelular, no siempre es así, y hay pacientes que pueden presentarla con una función hepatocelular conservada. Tal es el caso de la encefalopatía portosistémica, que se ve en pacientes con flujo hepático hepatófugo por hipertensión portal severa. Un dato curioso, el aumento de la bilirrubina que comienza a registrarse el 19 de enero de 2024 que evoluciona el día 26 (pre-mortem), a un valor de 32 mg, no discrimina si es un aumento a expensas de la bilirrubina directa o indirecta. Asumo que es de la fracción conjugada porque en la solicitud de colangio-RMN hablan de “patrón colestásico”. Sin embargo, el único dato de FAL que figura en el laboratorio, el cual debería estar muy elevado en el síndrome colestásico, es normal (aunque no está fechada la muestra).

Respecto de la anemia crónica normocítica que presentó esta paciente desde julio de 2023, hay que decir que no fue debidamente caracterizada ya que no contamos, estudios de metabolismo del hierro, saturación de transferrina (obligada en el contexto de hiperferritinemia), frotis de sangre periférica, nivel de reticulocitos para determinar si se trataba de una anemia hipo o hiperregenerativa, test de Coombs entre otras cosas. El informe del estudio de médula ósea llevado a cabo durante la internación, si bien descartó la presencia de clonalidad y presentó una citometría de flujo normal, no describe el estado de los precursores hemopoyéticos que, al menos en la serie roja cabría esperar con un comportamiento de expansión  hiperregenerativa, si la respuesta de MO fuese normal, lo cual a su vez podría explicar el hipermetabolismo documentado por el PET a ese nivel. La historia menciona bicitopenia, aunque sólo se documenta anemia con los datos de laboratorio aportados. Hay un solo dato de leucocitos (el cual está en valores normales), y no hay referencia del nivel de plaquetas.

Existe una positividad discreta en los FAN y un patrón “fino denso”, que probablemente puede haber orientado a la presencia de una colagenopatía como enfermedad de base (LES?), aunque no consta en la historia la investigación de otros Ac más específicos. A propósito, y teniendo en cuenta que la paciente evolucionó hacia el final de su curso con fallo renal, no consta en la historia ningún dato sobre examen de sedimento de orina desde el comienzo de su enfermedad. El examen de un sedimento fresco de orina, especialmente cuando es llevado a cabo por un nefrólogo experto, suele brindar mucha información, más aun, teniendo en cuenta que la paciente presentó fiebre de origen desconocido, hemocultivos positivos, y algún grado de sospecha de colagenopatía u otra enfermedad con componentes de autoinmunidad.

Los dramáticos eventos finales de la evolución se caracterizaron por falla multiorgánica, que incluyó un fallo renal agudo con requerimiento dialítico, infiltrados pulmonares bilaterales con fallo respiratorio, encefalopatía y muerte. Los infiltrados pulmonares fueron interpretados como hemorragia alveolar, suponemos que, en el contexto de sospecha de enfermedad autoinmune, aunque basados en tal mecanismo, resulta difícil de explicar la presencia de actividad metabólica aumentada en el PET. Las imágenes muestran infiltrados pulmonares a predominio bibasales, de patrón en “vidrio esmerilado”, adoptando un aspecto de signo del halo invertido (o signo del atolón), sobre todo en base derecha, lo cual puede ser la expresión de un cuadro infeccioso como complicación terminal de la enfermedad. Una sepsis como evento final, es una complicación prevalente en una paciente con una larga internación y con una enfermedad previa de varios meses, sobre todo cuando presentó dos hemocultivos positivos. Sin embargo, la sepsis por sí sola no explica algunos de los datos de laboratorio que se vieron en esta paciente como los impresionantes niveles de ferritina y un aumento muy significativo de los triglicéridos. Estos elementos en cambio, podrían ser explicados por una linfohistiocitosis hemofagocítica (LHF), o bien un síndrome de activación macrofágica (SAM) (si la causa de base fuese una enfermedad reumatológica), con o sin sepsis como desencadenante del cuadro. La paciente presentó todos los criterios actuales de LHF o SAM excepto la hemofagocitosis (no siempre demostrable). Hay que decir que la hiperferritinemia se puede ver en múltiples situaciones médicas además de los cuadros de sobrecarga férrica por múltiples transfusiones. Sin embargo, niveles tan elevados como los que presentó esta paciente (>30.000 ng/ml), tienen alta especificidad para LHF o SAM, dado que los macrófagos  sin control por parte de linfocitos citotóxicos y natural killer,  son la fuente primaria del aumento de la ferritina.

En resumen, esta paciente presentó una fiebre de origen desconocido durante varios meses, después de los cuales cursó una evolución dramática caracterizada por un cuadro consistente en fallo multiorgánico que plantea diagnósticos diferenciales fundamentalmente entre sepsis y LHF. Las infecciones sistémicas y/o la sepsis comparten muchas características con la LHF, incluida la fiebre, citopenias y afectación hepática, encefalopatía etc. Tanto la sepsis como la LHF pueden cursar con coagulación intravascular diseminada e inflamación generalizada con liberación de citocinas. A diferencia de la LHF, que a menudo es provocada por una infección viral, la sepsis generalmente es causada por una bacteria o por un hongo. Un dato que mencioné antes, el aumento tan importante de ferritina como en este caso son más sugestivos de LHF, lo cual no descarta una sepsis concomitante o aun desencadenante del LHF. En esta paciente, la LHF podría interpretarse como secundaria a alguna enfermedad autoinmune no confirmada, o a algún cuadro infeccioso viral no determinado, o bien, la paciente presentaba alguna condición genética que la predisponía a LHF, y la fiebre durante todo el curso de la enfermedad fue producido por manifestaciones de la misma, con un desenlace precipitado por un cuadro séptico en el contexto de la internación.

Hubiese sido interesante, el procesamiento de suero de la paciente para determinar la presencia de receptor soluble alfa de IL-2 (CD25s), o CXCL9, habida cuenta la de la imposibilidad de demostración de hemofagocitosis en médula ósea.