Mujer de 57 años con melanoma cutáneo y fiebre.

Una mujer de 57 años con melanoma cutáneo en estadio IIIC resecado ingresó en este hospital debido a fiebre.

 

La paciente se encontraba en su estado de salud habitual hasta 4 meses antes del actual ingreso, cuando desarrolló un sangrado a partir de una lesión en el lado derecho del cuero cabelludo. Luego de la evaluación por parte de su médico de atención primaria, fue remitida a una clínica quirúrgica en otro hospital; El examen de una muestra de biopsia de piel reveló melanoma ulcerado con márgenes positivos. El paciente fue remitido a la clínica de oncología de este hospital.

 

Tres meses antes del ingreso actual, se realizó una escisión local amplia de la lesión del cuero cabelludo y una disección de los ganglios linfáticos del cuello; El examen de las muestras reveló melanoma metastásico en 2 de 26 ganglios linfáticos. Se realizó un diagnóstico de melanoma en estadio IIIC. El perfil molecular identificó la mutación BRAF V600E y se planificó iniciar el tratamiento con terapia adyuvante una vez que el paciente se hubiera recuperado completamente de la cirugía.

 

Un mes antes del ingreso actual, el paciente fue evaluado en la clínica de oncología para iniciar el tratamiento con una combinación de dabrafenib (un inhibidor de BRAF) y trametinib (un inhibidor de MEK) como terapia dirigida para el melanoma. Se sentía bien y la herida quirúrgica había sanado. Los resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1 . Se inició tratamiento con dabrafenib y trametinib.

 

Tabla 1. Datos de laboratorio.

 

Un día después del inicio del tratamiento con dabrafenib y trametinib, desarrolló fiebre y náuseas. Se suspendió temporalmente el tratamiento con dabrafenib y trametinib y se inició tratamiento con paracetamol e ibuprofeno. La fiebre y las náuseas desaparecieron al cabo de 1 día y se suspendió el tratamiento con paracetamol e ibuprofeno. Una vez que el paciente estuvo 1 día sin recurrencia de fiebre tras la suspensión de la medicación antipirética, se reanudó el tratamiento con dabrafenib y trametinib.

 

Dos semanas antes del ingreso actual, la fiebre volvió a aparecer. El paciente fue evaluado en el otro hospital. Los niveles sanguíneos de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), bilirrubina y fosfatasa alcalina fueron normales, al igual que el hemograma completo y los resultados de las pruebas de función renal. Se suspendió nuevamente el tratamiento con dabrafenib y trametinib y se inició tratamiento con paracetamol e ibuprofeno. La fiebre y las náuseas desaparecieron al cabo de 1 día y se suspendió el tratamiento con paracetamol e ibuprofeno. Una vez que el paciente estuvo 1 día sin recurrencia de fiebre tras suspender la medicación antipirética, se reanudó de nuevo el tratamiento con dabrafenib y trametinib.

 

Cuatro días antes del ingreso actual, volvió a tener fiebre. El paciente fue nuevamente evaluado en el otro hospital. Los resultados de las pruebas hepáticas y de función renal volvieron a ser normales, al igual que el hemograma completo. Se suspendió nuevamente el tratamiento con dabrafenib y trametinib y se inició tratamiento con paracetamol e ibuprofeno. La fiebre diaria persistió durante 4 días y se recomendó al paciente que acudiera al servicio de urgencias de este hospital para su evaluación.

 

En la evaluación, el paciente refirió fatiga que había comenzado 1 mes antes y había aumentado gradualmente en intensidad, así como aturdimiento al levantarse desde una posición sentada. También refirió vómitos intermitentes, heces blandas y dolor en el cuadrante superior derecho que aumentaba después de comer, pero sin diarrea ni disuria. Tenía tos seca sin dificultad para respirar.

 

Otros antecedentes médicos incluían síndrome del túnel carpiano que había sido tratado con cirugía de liberación del túnel carpiano. El paciente no tenía alergias a medicamentos conocidas. Trabajó como enfermera y vivía con su marido y sus dos hijos adultos en una región costera de Nueva Inglaterra. No bebía alcohol, fumaba cigarrillos ni consumía drogas ilícitas. Su padre tenía hipertiroidismo; su madre tenía hipertensión, diabetes mellitus y enfermedad cerebrovascular.

 

La temperatura temporal fue de 40,2°C, la presión arterial de 85/53 mm Hg, el pulso de 108 latidos por minuto y la saturación de oxígeno de 94% mientras el paciente respiraba aire ambiente. Estaba sudorosa y parecía enferma. Las mucosas estaban húmedas y no había lesiones en la orofaringe. Los ruidos cardíacos eran regulares, sin soplos y los pulmones estaban limpios a la auscultación. Había una leve sensibilidad en el cuadrante superior derecho. No hubo erupción.

 

El recuento de glóbulos blancos fue de 5.190 por microlitro (rango de referencia, 4.500 a 11.000); El 20% de las células eran bandas (rango de referencia, 0 a 10) y el 10% eran metamielocitos (valor de referencia, 0). El recuento de plaquetas fue de 87.000 por microlitro (rango de referencia, 150.000 a 400.000). El nivel de creatinina en sangre fue de 2,73 mg por decilitro (241 μmol por litro; rango de referencia, 0,60 a 1,50 mg por decilitro [53 a 133 μmol por litro]), AST 190 U por litro (rango de referencia, 9 a 32), ALT 62 U por litro (rango de referencia, 7 a 33), y fosfatasa alcalina 173 U por litro (rango de referencia, 30 a 100). Las pruebas de hisopo nasofaríngeo para adenovirus, rinovirus y enterovirus humanos, virus de la influenza tipos A y B, virus de la parainfluenza tipos 1 a 4, virus respiratorio sincitial y síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) fueron negativos. Se obtuvo una muestra de sangre para cultivo. Otros resultados de pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1 . Se obtuvieron estudios de imagen.

 

La ecografía del cuadrante superior derecho ( Figura 1A y 1B ) reveló colelitiasis sin evidencia de colecistitis o dilatación de los conductos biliares. La tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis ( Figuras 1C a 1F ), realizada sin la administración de material de contraste intravenoso, reveló hallazgos sugestivos de esteatosis hepática, edema pulmonar, pequeños derrames pleurales bilaterales, atelectasia lineal subsegmentaria y bilateral. nódulos pulmonares que eran similares en apariencia a los observados en la TC de estadificación realizada 1 mes antes.

 

Figura 1. Estudios de Imagen del Abdomen, Pelvis y Tórax.

Las imágenes ecográficas del cuadrante superior derecho (Paneles A y B) muestran un foco ecogénico móvil que indica colelitiasis (flecha) sin engrosamiento de la pared de la vesícula biliar ni líquido pericolecístico. El colédoco tiene un calibre normal y mide 3 mm. Una imagen de TC del abdomen y la pelvis (Panel C), obtenida sin la administración de material de contraste intravenoso, muestra una hipoatenuación difusa del hígado, con un nivel de atenuación medio de 36 unidades Hounsfield (HU) (en comparación con el bazo, que tiene un nivel de atenuación de 46 HU), hallazgo que sugiere esteatosis hepática (círculo blanco en el lado izquierdo). Las imágenes de TC del tórax (Paneles D, E y F), obtenidas sin la administración de material de contraste intravenoso, muestran un engrosamiento liso del tabique interlobulillar tanto en el ápice como en las bases pulmonares (flechas), pequeños derrames pleurales bilaterales (asteriscos), y engrosamiento de la pared bronquial (puntas de flecha), hallazgos que sugieren edema pulmonar.

 

Le administraron líquidos por vía intravenosa y la presión arterial mejoró; Se inició tratamiento empírico con vancomicina, cefepima, metronidazol y azitromicina. La paciente fue ingresada en el hospital.

 

El segundo día de hospitalización, la fiebre y las náuseas desaparecieron. No hubo vómitos ni deposiciones blandas. Sin embargo, el dolor en el cuadrante superior derecho había empeorado. Al tercer día de hospitalización, los hemocultivos no mostraron crecimiento y se suspendió el tratamiento con vancomicina, cefepima, metronidazol y azitromicina. El paciente permaneció afebril. El quinto día de hospitalización, el nivel sanguíneo de AST era de 407 U por litro, ALT de 138 U por litro y de fosfatasa alcalina de 510 U por litro. Otros resultados de pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1 .

 

Se realizó una prueba diagnóstica.

 

Diagnóstico diferencial

El paciente había comenzado recientemente la terapia adyuvante con una combinación de inhibidores de BRAF-MEK para el melanoma resecado en estadio IIIC. Su tratamiento inicial se complicó por dos episodios de fiebre que se resolvieron rápidamente después de una breve interrupción del tratamiento con inhibidores de BRAF-MEK. El ingreso actual se caracteriza por una enfermedad aguda con fiebre alta que persistió durante 4 días después de la interrupción del tratamiento con inhibidores de BRAF-MEK. También tenía hipotensión, lesión renal aguda y lesión hepática aguda.

 

En este caso, definir un síndrome clínico y desarrollar un diagnóstico diferencial es un desafío porque el paciente presentó numerosas anomalías que involucran múltiples sistemas orgánicos. El desafío consiste en seleccionar los problemas clínicos que sean más pertinentes para la causa de la enfermedad subyacente, en lugar de las anomalías que sean consecuencias de la enfermedad subyacente o hallazgos incidentales. Si el problema clínico seleccionado es demasiado inespecífico (p. ej., fatiga), el diagnóstico diferencial se vuelve inmanejable. Por otro lado, si el síndrome seleccionado es demasiado específico, existe el riesgo de centrarse demasiado estrechamente y pasar por alto la enfermedad subyacente. Para este paciente, me centraré en el síndrome clínico de fiebre.

 

En muchos pacientes que presentan fiebre, se puede identificar rápidamente una causa infecciosa sobre la base de un conjunto de síntomas de localización y hallazgos en las pruebas de diagnóstico (p. ej., presencia de tos y opacidades pulmonares). Además, un organismo puede ser identificado rápidamente mediante pruebas microbiológicas, completando la evaluación diagnóstica. Sin embargo, en este paciente, ningún hallazgo de diagnóstico por imágenes ni estudios microbiológicos indicó una causa infecciosa específica de la fiebre. Por lo tanto, abordaré su caso sistemáticamente considerando la evolución temporal de las fiebres, el sistema inmunológico del huésped, el medio ambiente y las exposiciones, y los hallazgos diagnósticos clave.

 

EVOLUCIÓN TEMPORAL DE LAS FIEBRES

Al evaluar la evolución temporal de la fiebre, tengo en cuenta la gravedad (es decir, la temperatura máxima), la duración y el ritmo de la enfermedad. En este paciente, se desarrolló fiebre 4 semanas antes del ingreso actual y 1 día después de comenzar con los inhibidores de BRAF-MEK para el tratamiento del melanoma. 1 Se sabe que estas terapias causan pirexia relacionada con el tratamiento. 2,3 Este paciente tuvo tres episodios febriles discretos después de iniciar el tratamiento con inhibidores de BRAF-MEK, el último de los cuales persistió y progresó a pesar de la interrupción de estas terapias. Una pregunta clave fue si el tercer episodio febril que condujo a la hospitalización era parte de un síndrome que había durado 4 semanas y era consistente con la pirexia relacionada con el tratamiento con inhibidores de BRAF-MEK o si era una enfermedad aguda separada de los episodios anteriorres. Cuando la paciente acudió inicialmente al departamento de urgencias, estaba febril, hipotensa y, en general, parecía enferma; fue tratada por una supuesta infección bacteriana grave (para la cual se administraron reanimación con líquidos y terapia con antibióticos de amplio espectro), ya que esa era la posibilidad más peligrosa para su vida.

 

SISTEMA INMUNOLÓGICO DEL HUÉSPED

Al evaluar el sistema inmunológico del huésped, evalúo las causas adquiridas y heredadas de inmunosupresión, incluidos los medicamentos inmunosupresores, las infecciones virales y las enfermedades hepáticas y renales, todas las cuales tienen efectos sistémicos que pueden alterar el sistema inmunológico. También considero cambios inmunológicos locales relacionados con alteraciones anatómicas, cirugías previas, radioterapia previa y presencia de implantes o prótesis. Esta paciente no había sido tratado con quimioterapia inmunosupresora; sin embargo, estaba recibiendo terapia inmunomoduladora para el melanoma, y ​​estos agentes pueden alterar la respuesta inmune huésped-patógeno y causar inflamación tisular aberrante.

 

MEDIO AMBIENTE Y EXPOSICIONES

Al considerar el entorno del paciente y los factores de riesgo epidemiológicos, me baso en gran medida en la anamnesis. Pregunto sobre habitación, ocupación, viajes, alimentación y dieta, uso de medicamentos, exposición sexual y proximidad a vectores animales y ambientales. También considero posibles exposiciones adquiridas en la comunidad y permanezco atento a los brotes y epidemias actuales en la comunidad, para los cuales las autoridades de salud pública brindan un excelente recurso. 4 Esta paciente es enfermera, lo que la pone en riesgo de sufrir exposiciones en el ámbito de la atención médica, incluidas lesiones por pinchazos con agujas e infecciones respiratorias como la tuberculosis. Vive en una región costera de Nueva Inglaterra, lo que la pone en riesgo de contraer enfermedades transmitidas por garrapatas y mosquitos en la temporada adecuada.

 

HALLAZGOS DIAGNÓSTICOS CLAVE

¿Qué otros hallazgos clave de examen y diagnóstico pueden ayudar a refinar el síndrome clínico de fiebre en este paciente? Inicialmente presentó dolor abdominal, lesión hepática, trombocitopenia, resultados anormales en las pruebas de coagulación, lesión renal aguda y un nivel elevado de creatina quinasa. Varias de estas anomalías no disminuyeron después de la administración de reanimación con líquidos y terapia con antibióticos de amplio espectro. Tenía un empeoramiento del dolor en el cuadrante superior derecho, leucopenia y elevación progresiva de los niveles de ALT, AST y bilirrubina. Por tanto, el diagnóstico diferencial debe incluir condiciones que expliquen la lesión hepática aguda del paciente en el contexto de 4 semanas de fiebre intermitente, priorizando enfermedades que también puedan causar leucopenia.

 

LESIÓN HEPÁTICA AGUDA, FIEBRE Y LEUCOPENIA

Las causas potencialmente mortales de lesión hepática aguda y fiebre, como colecistitis, colangitis, apendicitis, absceso hepático y perihepatitis (síndrome de Fitz-Hugh-Curtis), se descartaron en el momento del ingreso, dados los hallazgos relativamente normales en la ecografía. y TC. La lesión hepática, la fiebre y la leucopenia pueden acompañar a las infecciones virales agudas, incluidas las causadas por el SARS-CoV-2, el virus de la inmunodeficiencia humana, el virus del herpes simple, el virus de la varicela-zoster, el virus de Epstein-Barr y el citomegalovirus, así como la hepatitis viral entre otros. Muchas de estas infecciones pueden descartarse mediante pruebas serológicas o de ácido nucleico. Las infecciones transmitidas por vectores también pueden producir un síndrome de fiebre, leucopenia y niveles elevados de ALT y AST, incluyendo la enfermedad de Lyme, anaplasmosis, ehrlichiosis, enfermedad por rickettsias, infección por el virus del Nilo Occidental y la infección por el virus de Powassan, todas las cuales son causadas por organismos que están presentes en Nueva Inglaterra. Este paciente carecía de los antecedentes de viaje o exposición necesarios a otros tipos de infecciones por arbovirus, como las causadas por el virus Zika, el virus del dengue y el virus chikungunya.

 

Es importante considerar la duración de la fiebre. Las fiebres que persisten durante varias semanas sugieren la posibilidad de endocarditis infecciosa subaguda, que puede estar asociada con enfermedad embólica y activación inmune y debe evaluarse con varias series de hemocultivos antes de la administración de antibióticos, como se hizo en este caso. La fiebre crónica con lesión hepática también puede asociarse con infecciones como Mycobacterium tuberculosis , micobacterias no tuberculosas, brucelosis y micosis endémicas. La mayoría de estas infecciones también pueden causar leucopenia, ya sea por supresión de la médula ósea o por infiltración directa de la médula ósea. La ocupación de esta paciente como trabajadora de la salud la pone en riesgo de contraer tuberculosis, aunque informó que las pruebas previas de tuberculosis latente fueron negativas.

 

Las causas no infecciosas de lesión hepática que en ocasiones también pueden causar fiebre incluyen lesión hepática inducida por fármacos, sarcoidosis, síndrome de Budd-Chiari y algunas enfermedades autoinmunitarias. Entre todos los diagnósticos posibles, la lesión hepática inducida por fármacos fue la consideración más importante en este paciente, dado el patrón mixto colestásico y hepatocelular de la lesión hepática. El paciente no informó el uso de drogas recreativas o hierbas medicinales, por lo que los culpables más probables fueron los inhibidores BRAF-MEK dabrafenib y trametinib.

 

Las pruebas de investigación adicionales que se recomendaron en este momento incluyeron el examen de un frotis de sangre periférica y pruebas serológicas y de ácido nucleico para detectar infecciones virales agudas, infecciones transmitidas por vectores e infecciones atípicas, como las mencionadas anteriormente. Aunque se consideró que la lesión hepática inducida por fármacos era el diagnóstico más probable en este paciente, se realizó una biopsia hepática el día 5 del hospital, dada la continua incertidumbre diagnóstica y la presencia de niveles crecientes de ALT y AST.

 

Diagnóstico presuntivo:

Efectos tóxicos relacionados con los inhibidores de BRAF-MEK.

 

Discusión patológica

El examen de una muestra de biopsia central del hígado ( Figura 2 ) reveló parénquima hepático regenerativo con numerosos granulomas epitelioides no necrotizantes, bien formados, que afectaban los tractos portales y los lóbulos. También estaba presente una inflamación mixta parcheada asociada que era predominantemente mononuclear, con células plasmáticas, neutrófilos ocasionales y eosinófilos raros. No se observó ninguna lesión epitelial biliar histológicamente significativa. El parénquima lobulillar estaba marcado por numerosos hepatocitos apoptóticos. La tinción de la muestra de biopsia para bacilos acidorresistentes fue negativa y la tinción con metenamina plata de Grocott-Gomori y la tinción con ácido periódico-Schiff no mostraron organismos fúngicos. La tinción inmunohistoquímica fue negativa para cuerpos de inclusión de citomegalovirus y virus del herpes simple. La hibridación in situ para el ARN codificado por el virus de Epstein-Barr también fue negativa. La inmunotinción con espiroquetas fue negativa y no se identificaron bacterias en la tinción de Gram del tejido hepático.

 

Figura 2. Muestras de biopsia del hígado.

La tinción con hematoxilina y eosina de una muestra de biopsia central (Panel A) muestra granulomas epitelioides no necrotizantes bien formados que afectan el parénquima lobulillar (Panel B) y los tractos portales, sin lesión biliar acompañante histológicamente significativa (Panel C). El parénquima lobular muestra numerosos hepatocitos apoptóticos (Panel B, círculo). La tinción para organismos ácido-alcohol resistentes (Panel D) es negativa, al igual que la tinción con metenamina plata de Grocott-Gomori para organismos fúngicos (Panel E). La hibridación in situ para el ARN codificado por el virus de Epstein-Barr (Panel F) también es negativa; el recuadro muestra un control positivo.

 

El diagnóstico diferencial de los granulomas epitelioides bien formados que afectan al parénquima hepático es amplio y abarca procesos infecciosos y no infecciosos. En este paciente, se descartaron varias infecciones mediante examen histológico. Dada la ausencia de evidencia que respalde un diagnóstico alternativo como infección o sarcoidosis, la causa más probable del síndrome de este paciente es la lesión hepática inducida por fármacos resultante del tratamiento con inhibidores de BRAF-MEK (dabrafenib y trametinib).

 

Diagnóstico patológico

Efectos tóxicos relacionados con los inhibidores de BRAF-MEK.

 

Discusión de la gestión

Después de la biopsia hepática del paciente, la fiebre desapareció y los niveles elevados de ALT y AST disminuyeron rápidamente. Se pensó que la sarcoidosis era un diagnóstico poco probable según la respuesta clínica a la interrupción del tratamiento con dabrafenib y trametinib. Un frotis de sangre periférica mostró granulocitos inmaduros y ausencia de parásitos. Los estudios de enfermedades infecciosas, incluidas las evaluaciones de ADN de anaplasma y ehrlichia y de los virus de la hepatitis A, B y C, fueron negativos. Los hallazgos de la biopsia hepática, junto con la resolución de la fiebre y la lesión hepática después de la interrupción de dabrafenib y trametinib, confirmaron el diagnóstico de efectos tóxicos relacionados con el inhibidor BRAF-MEK.

 

BRAF es una proteína quinasa que desempeña un papel en la activación de la vía de señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), que regula la proliferación y supervivencia celular. 5 Las mutaciones activadoras de BRAF V600 son mutaciones adquiridas que ocurren en aproximadamente el 50% de los pacientes con melanomas cutáneos 6 y dan como resultado la activación y la oncogénesis de MEK y ERK. 7 La combinación de inhibidores de BRAF e inhibidores de MEK ha mejorado sustancialmente los resultados en pacientes con melanoma con mutación BRAF , y se ha demostrado que este tratamiento es eficaz tanto en la enfermedad avanzada como en el entorno adyuvante. 8-11 La combinación del inhibidor de BRAF dabrafenib y el inhibidor de MEK trametinib ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos para el tratamiento adyuvante del melanoma que alberga la mutación BRAF V600 en pacientes con afectación de los ganglios linfáticos. 12

 

EFECTOS TÓXICOS COMUNES ASOCIADOS CON LOS INHIBIDORES BRAF-MEK

Al igual que con otros inhibidores selectivos de la quinasa, los inhibidores de BRAF-MEK se asocian con efectos adversos distintos y predecibles que pueden provocar la interrupción o discontinuación del tratamiento o una disminución de la eficacia. Casi todos los pacientes que fueron tratados con inhibidores de BRAF-MEK en los primeros ensayos tuvieron algún grado de efectos tóxicos relacionados con el fármaco, y del 45 al 55 % de los pacientes tuvieron eventos adversos que llevaron a interrupciones o modificaciones de la dosis 13 y del 13 al 15 % de los pacientes, suspender permanentemente el tratamiento debido a eventos adversos. 14-16 Los eventos adversos más comunes que se informaron con la terapia combinada de dabrafenib y trametinib fueron fiebre, escalofríos, elevaciones en los niveles de ALT y AST, fatiga, diarrea, hipertensión y vómitos. La fiebre provocó la interrupción de la dosis en aproximadamente el 30% de los pacientes, la reducción de la dosis en aproximadamente el 14% de los pacientes y la interrupción del tratamiento en el 2 al 3% de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición del primer episodio de pirexia fue de 4 semanas, 14 y la mitad de los pacientes tuvieron episodios de pirexia recurrentes. 17-19

 

MANEJO DEL SÍNDROME DE PIREXIA DURANTE LA TERAPIA CON INHIBIDORES DE BRAF-MEK

Para los pacientes que reciben terapia dirigida con inhibidores de BRAF-MEK, el manejo rápido de la pirexia relacionada con el tratamiento es importante para permitir que los pacientes continúen recibiendo la terapia dirigida y mejorar sus resultados. No existe una guía estandarizada para la definición y el manejo de la pirexia relacionada con el tratamiento en pacientes tratados con terapia combinada de dabrafenib y trametinib.

 

En nuestra práctica, los pacientes y sus cuidadores reciben educación oral y escrita sobre los posibles efectos secundarios de los inhibidores de BRAF-MEK y la pirexia relacionada con el tratamiento. Es importante que los pacientes sepan que deben suspender la terapia con inhibidores de BRAF-MEK y comunicarse con su equipo de tratamiento si comienzan a tener fiebre, ya que la continuación de la terapia con inhibidores de BRAF-MEK durante un episodio de pirexia relacionada con el tratamiento puede resultar en más complicaciones.

 

En los ensayos clínicos, el síndrome de pirexia se define por una fiebre con una temperatura de 38°C o más. Múltiples ensayos han demostrado que la interrupción temporal de dabrafenib y trametinib es más eficaz para controlar la pirexia que la interrupción de dabrafenib solo. 8,20,21 Se recomienda el tratamiento con medicamentos antipiréticos, incluidos paracetamol e ibuprofeno. El tratamiento tanto con dabrafenib como con trametinib se puede reiniciar con las dosis anteriores 24 horas después de la resolución de la fiebre sin medicamentos antipiréticos, como se hizo en este caso.

 

Los episodios recurrentes del síndrome de pirexia no complicado deben tratarse de manera similar, interrumpiendo temporalmente dabrafenib y trametinib e iniciando el tratamiento con medicamentos antipiréticos. Es importante realizar una evaluación clínica y pruebas de laboratorio, incluido el hemograma completo y pruebas de anomalías hepáticas y de función renal, para evaluar posibles complicaciones asociadas. Es importante señalar que el tratamiento con dabrafenib y trametinib se puede reiniciar con las dosis anteriores 24 horas después de la resolución de la fiebre sin medicamentos antipiréticos si no hay complicaciones adicionales. A veces se recomienda el tratamiento con glucocorticoides si el síndrome de pirexia no desaparece después de 48 horas. 18 El tratamiento profiláctico con glucocorticoides se ha utilizado en pacientes con episodios recurrentes frecuentes de síndrome de pirexia no complicado, aunque los datos son limitados. 21

 

El síndrome de pirexia grave (complicado) se define como un síndrome de pirexia que resulta en hospitalización o que se complica con otras afecciones evaluadas como grado 2 o superior en gravedad según los Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer. Estas condiciones pueden incluir disfunción hepática o renal, hipotensión, deshidratación o vómitos. Para los pacientes con síndrome de pirexia grave (complicado), se recomienda una evaluación clínica para detectar causas infecciosas de fiebre, además de suspender temporalmente tanto dabrafenib como trametinib. Una vez descartadas las causas infecciosas de la fiebre, se recomienda reiniciar el tratamiento con dabrafenib y trametinib en dosis reducidas al menos 24 a 48 horas después de la resolución de la fatiga, la debilidad y las náuseas sin medicamentos antipiréticos. No se recomienda la administración intermitente de la terapia con inhibidores de BRAF-MEK porque se ha demostrado que disminuye la eficacia de la terapia. Se debe considerar la interrupción permanente del tratamiento con inhibidores de BRAF-MEK en pacientes con episodios recurrentes de síndrome de pirexia (ya sea no complicado o grave [complicado]) a pesar de la interrupción, reducción de la dosis o tratamiento con glucocorticoides.

 

Este paciente tenía síndrome de pirexia grave (complicado). Se discutieron con ella las opciones para un mayor tratamiento del melanoma en estadio IIIC, incluida la terapia adyuvante con un inhibidor del punto de control inmunológico (ICI), la reanudación de la terapia adyuvante dirigida con reducción de la dosis una vez que haya logrado la resolución completa de los efectos tóxicos relacionados con el fármaco o la vigilancia activa. La paciente decidió optar por no recibir más terapia dirigida. Planeamos continuar con la terapia adyuvante con ICI con el fármaco de inmunoterapia anti-muerte programada 1 (anti-PD-1) pembrolizumab una vez que la lesión renal y hepática se haya resuelto por completo. Debido al dolor abdominal persistente, se realizó esofagogastroduodenoscopia, que reveló mucosa eritematosa en el antro, pequeñas úlceras lineales en el fondo de ojo y úlceras no sangrantes en el duodeno. Se inició tratamiento con omeprazol oral y se recomendó al paciente no tomar ibuprofeno ni otros antiinflamatorios no esteroideos. La paciente fue dada de alta a su domicilio el décimo día de hospitalización.

 

Una semana después del alta, los resultados de las pruebas de función renal habían vuelto a los niveles iniciales del paciente y los resultados de las pruebas hepáticas habían mejorado. Tres semanas después del alta, los resultados de las pruebas hepáticas habían vuelto a niveles casi normales y se programó el tratamiento con pembrolizumab. Desafortunadamente, las imágenes de seguimiento revelaron recurrencia de la enfermedad en el hígado; una biopsia confirmó melanoma metastásico. El paciente comenzó el tratamiento con ICI en combinación con nivolumab (un fármaco anti-PD-1) e ipilimumab (un fármaco anti-anticuerpo anti-citotóxico del antígeno 4 de los linfocitos T).

 

Poco después de comenzar la terapia con ICI, el paciente tuvo evidencia de una mayor progresión de la enfermedad visceral, nuevas metástasis óseas y peritoneales y un rápido deterioro clínico. Habíamos planeado continuar la terapia con ICI y agregar terapia con inhibidores de BRAF-MEK, en dosis reducida, con encorafenib y binimetinib para ayudar a controlar los síntomas. Sin embargo, el paciente ingresó posteriormente con náuseas, vómitos y estreñimiento. Se le realizó laparotomía exploradora con lisis de una banda omental. Su evolución después de la cirugía se complicó con íleo, seguido de taquicardia y disnea con evidencia de opacidades en vidrio esmerilado en las imágenes de tórax que sugerían neumonía o posible neumonitis relacionada con la terapia con ICI. La paciente expresó su deseo de suspender más terapias dirigidas contra el cáncer y cualquier medida agresiva y centrarse en su lugar en medidas de comodidad. Dos días después, murió pacíficamente en el hospital.

 

Diagnostico final

Efectos tóxicos relacionados con los inhibidores de BRAF-MEK.

 

Traducido de:

“A 57-Year-Old Woman with Melanoma and Fever”

Amir M. Mohareb, M.D., Jiyoon Kang, D.O., Kamaneh Montazeri, M.D., and Stuti G. Shroff, M.B., B.S., Ph.D.

Case 2-2024. NEJM

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2300974?query=featured_home

s References

1. Robert C, Karaszewska B, Schachter J,

et al. Improved overall survival in mela[1]noma with combined dabrafenib and tra[1]metinib. N Engl J Med 2015;372:30-9.

2. Garutti M, Bergnach M, Polesel J,

Palmero L, Pizzichetta MA, Puglisi F.

BRAF and MEK inhibitors and their tox[1]icities: a meta-analysis. Cancers (Basel)

2022;15:141.

3. Rissmann R, Hessel MHM, Cohen AF.

Vemurafenib/dabrafenib and trametinib.

Br J Clin Pharmacol 2015;80:765-7.

4. Centers for Disease Control and Pre[1]vention. Morbidity and Mortality Weekly

Report (MMWR) (https://www.cdc.gov

/mmwr/index.html).

5. Ambrosino C, Nebreda AR. Cell cycle

regulation by p38 MAP kinases. Biol Cell

2001;93:47-51.

6. Chong H, Guan K-L. Regulation of Raf

through phosphorylation and N terminus[1]C terminus interaction. J Biol Chem 2003;

278:36269-76.

7. Sharma A, Trivedi NR, Zimmerman

MA, Tuveson DA, Smith CD, Robertson

GP. Mutant V599EB-Raf regulates growth

and vascular development of malignant

melanoma tumors. Cancer Res 2005;65:

2412-21.

8. Dummer R, Long GV, Robert C, et al.

Randomized phase III trial evaluating

spartalizumab plus dabrafenib and tra[1]metinib for BRAF V600-mutant unresect[1]able or metastatic melanoma. J Clin Oncol

2022;40:1428-38.

9. Grob JJ, Amonkar MM, Karaszewska

B, et al. Comparison of dabrafenib and

trametinib combination therapy with vem[1]urafenib monotherapy on health-related

quality of life in patients with unresect[1]able or metastatic cutaneous BRAF Val600-

mutation-positive melanoma (COMBI-v):

results of a phase 3, open-label, ran[1]domised trial. Lancet Oncol 2015;16:

1389-98.

10. Ascierto PA, McArthur GA, Dréno B,

et al. Cobimetinib combined with vemu[1]rafenib in advanced BRAF(V600)-mutant

melanoma (coBRIM): updated efficacy re[1]sults from a randomised, double-blind,

phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17:1248-60.

11. Dummer R, Hauschild A, Santinami M,

et al. Five-year analysis of adjuvant dab[1]rafenib plus trametinib in stage III mela[1]noma. N Engl J Med 2020;383:1139-48.

12. FDA approves dabrafenib plus tra[1]metinib for adjuvant treatment of melano[1]ma with BRAF V600E or V600K mutations.

Silver Spring, MD: Food and Drug Ad[1]ministration, 2018 (https://www.fda.gov/

drugs/resources-information-approved

-drugs/fda-approves-dabrafenib-plus

-trametinib-adjuvant-treatment-melanoma

-braf-v600e-or-v600k-mutations).

13. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et

al. Encorafenib plus binimetinib versus

vemurafenib or encorafenib in patients with

BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a

multicentre, open-label, randomised phase

3 trial. Lancet Oncol 2018;19:603-15.

14. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H,

et al. Combined BRAF and MEK inhibi[1]tion versus BRAF inhibition alone in mel[1]anoma. N Engl J Med 2014;371:1877-88.

15. Robert C, Karaszewska B, Schachter J,

et al. Two year estimate of overall survival

in COMBI-v, a randomized, open-label,

phase III study comparing the combina[1]tion of dabrafenib (D) and trametinib (T)

with vemurafenib (Vem) as first-line ther[1]apy in patients (pts) with unresectable or

metastatic BRAF V600E/K mutation-posi[1]tive cutaneous melanoma. Eur J Cancer

2015;51:Suppl 3:S720-S723.

16. Dréno B, Ribas A, Larkin J, et al. Inci[1]dence, course, and management of toxicities

associated with cobimetinib in combination

with vemurafenib in the coBRIM study.

Ann Oncol 2017;28:1137-44.

17. Menzies AM, Ashworth MT, Swann S,

et al. Characteristics of pyrexia in

BRAFV600E/K metastatic melanoma pa[1]tients treated with combined dabrafenib

and trametinib in a phase I/II clinical trial.

Ann Oncol 2015;26:415-21.

18. Thawer A, Miller WH Jr, Gregorio N,

et al. Management of pyrexia associated

with the combination of dabrafenib and

trametinib: canadian consensus state[1]ments. Curr Oncol 2021;28:3537-53.

19. Lee CI, Menzies AM, Haydu LE, et al.

Features and management of pyrexia with

combined dabrafenib and trametinib in

metastatic melanoma. Melanoma Res 2014;

24:468-74.

20. Atkinson V, Robert C, Grob JJ, et al.

Improved pyrexia-related outcomes asso[1]ciated with an adapted pyrexia adverse

event management algorithm in patients

treated with adjuvant dabrafenib plus tra[1]metinib: primary results of COMBI-APlus.

Eur J Cancer 2022;163:79-87.

21. Atkinson V, Long GV, Menzies AM, et

al. Optimizing combination dabrafenib

and trametinib therapy in BRAF mutation[1]positive advanced melanoma patients:

guidelines from Australian melanoma

medical oncologists. Asia Pac J Clin Oncol

2016;12:Suppl 7:5-12.