Juntando las piezas del rompecabezas.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina

 

 Un hombre de 64 años acudió a la clínica de alergia e inmunología para una evaluación de una erupción urticariana. Durante los 7 años anteriores, había tenido brotes de una erupción cutánea no pruriginosa e indolora aproximadamente una vez al mes. La erupción afectaba principalmente al torso y los muslos y se extendió esporádicamente a otras áreas del cuerpo, salvo la cara y las manos. Cada brote duraba de 5 a 7 días, después de los cuales desaparecía por completo, sin coloración residual. Aunque el paciente no tenía lesiones cutáneas en el momento de la presentación, proporcionó fotografías tomadas con un teléfono inteligente que mostraban episodios anteriores en los que se presentaba un patrón de urticaria clásico ( Figura 1A y 1B ).

 

Figura 1. Rash urticariano del paciente.

Se muestran erupciones cutáneas de urticaria en la espalda del paciente (Panel A) y el muslo izquierdo (Panel B).

 

PONENTE

Aunque las fotografías parecen compatibles con urticaria, la ausencia de prurito es atípica. La urticaria típicamente se manifiesta como hinchazones superficiales pruriginosas, bien circunscritas, de diferentes tamaños y formas, rodeadas de eritema; Las lesiones individuales se resuelven en su mayoría dentro de las 24 horas posteriores a su aparición. El diagnóstico diferencial de una erupción urticaria generalizada es amplio e incluye alergia a alimentos o fármacos, urticaria crónica inducible (p. ej., dermatografismo, que ocurre en respuesta a fricción o presión firme, y urticaria inducida por el frío), urticaria crónica espontánea y vasculitis urticaria. Esta última condición es de particular preocupación si las lesiones individuales duran más de 24 horas.

 

EVOLUCIÓN

El paciente tenía antecedentes de rinoconjuntivitis alérgica, hipertensión, hiperlipidemia y artritis en la rodilla. Sus medicamentos incluían hidroclorotiazida, lisinopril y atorvastatina. No tenía alergias conocidas a alimentos o medicamentos, y no informó ninguna asociación conocida entre los episodios de erupción y su ingesta de alimentos o medicamentos. Como ex empleado de la industria del petróleo y el gas, tenía antecedentes de viajes extensos, aunque la aparición de la erupción no correspondía a ninguno de sus viajes. El paciente dijo que antes de que se desarrollara la erupción, no había habido ningún precipitante aparente, como estímulos físicos, cambios en el estilo de vida o ambientales (incluidos cambios de temperatura y la adquisición de nuevas mascotas), consumo de alcohol o uso de medicamentos antiinflamatorios no esteroides. Informó que las lesiones individuales normalmente habían durado más de 24 horas. No tenía antecedentes familiares de urticaria o angioedema, y ​​ningún otro familiar que viviera con él había reportado lesiones cutáneas similares.

 

PONENTE

La falta de desencadenantes identificables hace que la alergia a alimentos o medicamentos y la urticaria crónica inducible sean poco probables. La falta de una relación temporal entre su viaje y la aparición de la erupción, junto con la ausencia de manifestaciones cutáneas similares en familiares cercanos, minimiza la posibilidad de picaduras de chinches u otra hipersensibilidad a los insectos. La urticaria crónica espontánea o la vasculitis urticaria siguen siendo un diagnóstico posible, pero la persistencia de una lesión urticaria más allá de 24 horas sugiere que este último diagnóstico es más probable.

 

EVOLUCIÓN

El paciente refirió haber recibido previamente un diagnóstico de urticaria crónica espontánea. Había sido tratado con altas dosis de antihistamínicos sin ningún beneficio. También le habían administrado un ciclo corto de glucocorticoides orales durante 4 a 5 días en dos ocasiones distintas y la erupción había desaparecido por completo durante varios meses. Sin embargo, en ambas ocasiones, la erupción había recurrido con un mayor número de lesiones que antes. El paciente había rechazado seguir tratamiento con glucocorticoides debido a los posibles efectos adversos, ya que la erupción no le había causado molestias. Una prueba posterior de 9 meses con omalizumab no resultó en ninguna reducción en la frecuencia, gravedad o duración de su erupción. También se había iniciado un ensayo con ciclosporina, pero este tratamiento se suspendió debido a un aumento de su presión arterial. En el momento de la presentación actual, estaba recibiendo inmunoterapia con alérgenos para su rinoconjuntivitis alérgica y había tenido reducciones en los síntomas de su rinoconjuntivitis, pero ningún cambio en la erupción.

 

Tras una mayor investigación, el paciente dijo que no había tenido angioedema, fiebre, fatiga o pérdida de peso e informó que 2 años antes de la presentación actual, había comenzado a tener dolores sordos nocturnos en la parte inferior de las piernas sin hinchazón. Había visitado especialistas en medicina vascular y ortopedia; Se había realizado una radiografía simple, pero los resultados no fueron notables y no se había realizado ningún diagnóstico. El paciente había probado la terapia con ibuprofeno, que sólo alivió parcialmente el dolor de su pierna.

 

PONENTE

La persistencia de las lesiones urticarianas durante más de 24 horas, la ausencia de prurito y la resistencia a los antihistamínicos y al omalizumab son sugestivos de vasculitis urticariana. Sin embargo, la falta de pigmentación residual o púrpura o una sensación de ardor o dolor a la palpación es menos consistente con este diagnóstico. Además, la vasculitis urticariana se observa con mayor frecuencia en mujeres de 30 a 40 años de edad, mientras que la urticaria crónica espontánea, aunque tiene predominio femenino, es más común entre personas mayores de 40 años. Tanto la urticaria crónica espontánea como la vasculitis urticaria suelen responder al tratamiento con glucocorticoides sistémicos, por lo que esto no ayuda a diferenciarlas. La vasculitis urticaria puede asociarse con artralgias migratorias y transitorias, pero el dolor del paciente no parece compatible con eso.

 

EVOLUCIÓN

Al examen físico el paciente se encontraba afebril y con signos vitales dentro de límites normales. El índice de masa corporal era de 25. No se observó erupción en el momento de la visita a la clínica y el resto del examen físico, incluida una evaluación musculoesquelética, fue normal, sin que se observe hepatoesplenomegalia ni linfadenopatía.

 

La velocidad de sedimentación globular fue de 65 mm por hora (rango de referencia, ≤20) y el nivel de proteína C reactiva fue de 32,7 mg por litro (rango de referencia, ≤8). El hemograma fue normal, con recuento diferencial normal. Los resultados del panel metabólico básico y los niveles de alanina y aspartato aminotransferasas, fosfatasa alcalina, triptasa y tirotropina se encontraron dentro de rangos normales. Debido a la preocupación de que el paciente presentara mieloma múltiple como causa de dolor óseo inexplicable, se realizó electroforesis sérica y reveló una gammapatía monoclonal que se confirmó mediante inmunofijación como del tipo de cadena ligera IgM- κ (nivel sérico de cadena ligera IgM- κ , 0,6 g por decilitro ).

 

PONENTE

La elevada velocidad de sedimentación globular y el nivel de proteína C reactiva sugieren inflamación sistémica. Estos resultados aumentan la sospecha de vasculitis urticaria. Sin embargo, combinados con la historia clínica atípica, también despiertan preocupación por enfermedades autoinflamatorias raras que se asocian con episodios recurrentes de urticaria y dolor articular. Una posibilidad es el síndrome periódico asociado a la criopirina, pero los síntomas como fiebre, erupción cutánea y artralgia suelen ser inducidos por el frío. El inicio suele tener lugar en la infancia o la primera infancia y, a menudo, hay antecedentes familiares. Una explicación más probable es el síndrome de Schnitzler, que se caracteriza por erupción urticaria crónica, fiebre y dolor de huesos o articulaciones; los marcadores inflamatorios elevados y la gammapatía monoclonal también son consistentes con este diagnóstico. Para confirmar el síndrome de Schnitzler y descartar vasculitis urticaria se debe realizar una biopsia de piel y una gammagrafía ósea.

 

EVOLUCIÓN

Una muestra de biopsia de piel mostró un infiltrado intradérmico mononuclear y neutrofílico con linfocitos perivasculares, sin evidencia de vasculitis leucocitoclástica de los vasos pequeños, necrosis celular o depósito de fibrina ( Figura 2 ).

 

Figura 2.Muestra de biopsia de piel.

La tinción con hematoxilina y eosina de una muestra de biopsia por sacabocados (dos vistas diferentes) mostró un infiltrado mononuclear y neutrófilo intradérmico con linfocitos perivasculares (asteriscos), sin evidencia de vasculitis, necrosis celular y depósito de fibrina.

 

La gammagrafía ósea reveló una captación anormal en los fémures distales bilaterales y las tibias proximales, un hallazgo raro pero clásico asociado con el síndrome de Schnitzler ( Figura 3 ).

 

Figura 3. Gammagrafía ósea.

Las gammagrafías óseas, obtenidas en vistas anterior (Panel A) y posterior (Panel B), mostraron una mayor captación en el fémur distal y la tibia proximal en ambas piernas (flechas).

 

PONENTE

Los hallazgos combinados del análisis histopatológico de la muestra de biopsia de piel y la gammagrafía ósea apuntan a un proceso autoinflamatorio más que a una vasculitis urticaria. Junto con las manifestaciones clínicas, apoyan el diagnóstico del síndrome de Schnitzler.

 

EVOLUCIÓN

Se inició tratamiento con canakinumab, un anticuerpo monoclonal contra la interleucina-1, a dosis de 150 mg cada 8 semanas. El paciente tuvo una resolución completa de su erupción y dolor en las piernas dentro de las primeras 2 semanas después de iniciar la terapia. Una evaluación adicional de la gammapatía monoclonal por parte de un hematólogo-oncólogo no reveló poblaciones de células hematopoyéticas inmunofenotípicamente anormales y hallazgos normales en la biopsia de médula ósea. Estos resultados descartaron el linfoma linfoplasmocítico (también conocido como macroglobulinemia de Waldenström) y otros trastornos linfoproliferativos que pueden ocurrir en asociación con el síndrome de Schnitzler. Durante 2 años de seguimiento, el paciente permaneció asintomático y sin evidencia de ningún trastorno linfoproliferativo mientras continuaba recibiendo canakinumab cada 8 semanas.

 

Comentario

Este hombre de 64 años presentó una historia de 7 años de erupciones urticarias intermitentes no pruriginosas. Inicialmente se consideró que la erupción del paciente era consistente con urticaria crónica espontánea, pero la ausencia de prurito y la falta de respuesta a dosis altas de antihistamínicos y omalizumab llevaron a pruebas adicionales y finalmente al diagnóstico de síndrome de Schnitzler.

 

Las recomendaciones de los expertos para el tratamiento de la urticaria crónica incluyen la realización de pruebas de laboratorio limitadas que implican un hemograma completo con recuento diferencial y mediciones de la velocidad de sedimentación globular y el nivel de proteína C reactiva. 1 Una evaluación más temprana de estos marcadores inflamatorios probablemente habría evitado el retraso diagnóstico que ocurrió en este paciente. Muchos pacientes con síndrome de Schnitzler tienen un retraso en el diagnóstico de 5 años o más desde el momento del primer síntoma o síntomas . 2 El reconocimiento tardío de la relación entre el dolor inexplicable en la pierna del paciente y su erupción es atribuible a la rareza de esta afección. Este caso subraya los riesgos del sesgo de anclaje, en el que los médicos se "anclan" en un diagnóstico inicial a pesar de la evidencia contradictoria.

 

El síndrome de Schnitzler es una enfermedad autoinflamatoria poco común que ocurre típicamente en la quinta década de la vida y tiene una incidencia ligeramente mayor entre los hombres que entre las mujeres. Las manifestaciones típicas incluyen erupción urticaria, fiebre periódica, dolor óseo o articular, linfadenopatía y gammapatía monoclonal, en particular del tipo de cadena ligera IgM- κ .

 

Todos los pacientes con síndrome de Schnitzler tienen erupciones urticarias crónicas recurrentes. 3,4 La duración de estos episodios varía y se informa que las lesiones individuales duran desde menos de 24 horas hasta 48 horas; el angioedema es raro. 4 La biopsia de piel revela un infiltrado dérmico neutrofílico, un hallazgo que se considera un criterio diagnóstico menor para el síndrome de Schnitzler, pero que también puede estar presente en otras enfermedades autoinflamatorias, como el síndrome periódico asociado a criopirina.

 

En series de casos, aproximadamente del 55 al 75% de los pacientes con síndrome de Schnitzler tienen dolor de huesos o articulaciones. 3,4 Los huesos más comúnmente afectados son el fémur, la tibia y el ilíaco, y la gammagrafía ósea es el método preferido para mostrar la remodelación ósea. La fiebre (que no estaba presente en nuestro paciente) también es común y típicamente intermitente, sin un patrón establecido; la fatiga es común durante los episodios de fiebre. 2 También pueden presentarse linfadenopatía, pérdida de peso y hepatomegalia o esplenomegalia. 4

 

Las pruebas de laboratorio en casi todos los pacientes revelan marcadores inflamatorios elevados y gammapatía monoclonal IgM- κ ; La gammapatía monoclonal IgG está presente en menos del 10% de los casos. 3 Otros hallazgos pueden incluir leucocitosis neutrofílica, anemia, trombocitosis y marcadores elevados de remodelación ósea, como la fosfatasa alcalina específica del hueso y la osteocalcina. Los pacientes con síndrome de Schnitzler tienen un mayor riesgo de sufrir trastornos linfoproliferativos, que se desarrollan en aproximadamente el 15 al 20% de los pacientes, por lo general 10 años o más después de las manifestaciones iniciales de la enfermedad. 4,5 Entre estos trastornos, el linfoma linfoplasmocítico es el más común y los niveles elevados de componentes monoclonales deben despertar sospechas de esta afección. En casos raros, la amiloidosis por amiloide A también puede desarrollarse debido a una inflamación crónica. 4,5

El diagnóstico del síndrome de Schnitzler es un desafío debido a su rareza y la superposición de síntomas con otras afecciones. Establecer el diagnóstico requiere la presencia de erupción urticaria y gammapatía monoclonal como criterios definitorios ( Tabla 1 ). 3,6 Se utilizan pruebas de laboratorio, biopsia de piel e imágenes óseas para confirmar el diagnóstico y descartar otras causas potenciales. Un estudio multicéntrico validó ambos conjuntos de criterios. 7

 

Tabla 1. Criterios diagnósticos del síndrome de Schnitzler.

 

Los mecanismos fisiopatológicos del síndrome de Schnitzler siguen siendo inciertos. La evidencia actual respalda la autoinflamación causada por un sistema inmunológico innato hiperactivo, mediado por una producción excesiva de interleucina-1, interleucina-6 y factor de necrosis tumoral α , junto con una reducción en la función de las células T que puede restaurarse mediante el bloqueo de la interleucina-1. terapias. 8 Aunque el síndrome de Schnitzler comparte varias características clínicas y biológicas con el síndrome periódico asociado a la criopirina, que es causado por mutaciones de ganancia de función en el gen NLRP3 , no se han informado tales mutaciones en el síndrome de Schnitzler. En unos pocos casos se ha identificado mosaicismo somático de NLRP3 , pero es posible que estos pacientes tuvieran un síndrome periódico asociado a criopirina de aparición tardía en lugar de un síndrome de Schnitzler. 9 Aún no está claro si la gammapatía monoclonal característica del síndrome de Schnitzler es un resultado o una causa del proceso de la enfermedad. Se ha informado una mutación somática en MYD88 L265P en aproximadamente el 90 % de los pacientes con linfoma linfoplasmocítico, pero sólo en aproximadamente el 30 % de los pacientes con síndrome de Schnitzler. 10

 

El tratamiento del síndrome de Schnitzler tiene como objetivo aliviar los síntomas, reducir la inflamación y mejorar la calidad de vida. Aunque no existe un medicamento aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos para el síndrome de Schnitzler, la anakinra, un antagonista del receptor de interleucina-1, está aprobado en el Reino Unido para tratar la enfermedad. En un estudio de cohorte retrospectivo, la condición clínica de los 29 pacientes que habían sido tratados con anakinra mejoró y se informó una remisión completa en el 83%; ninguno de los 13 pacientes que no recibieron esta terapia tuvo remisión. 11 Los estudios también han respaldado los beneficios de otros inhibidores de la interleucina-1, incluido un pequeño estudio abierto de rilonacept, 12 y un pequeño ensayo aleatorizado y controlado con placebo de canakinumab 13 que incluyó una extensión abierta a largo plazo. 14 El uso de tocilizumab, que inhibe la unión de la interleucina-6 a su receptor, fue seguido por una remisión completa en 3 pacientes que no tuvieron respuesta a la terapia bloqueadora de la interleucina-1. 15

 

El presente caso subraya la necesidad de considerar las enfermedades autoinflamatorias en pacientes con erupciones recurrentes y síntomas sistémicos acompañantes. En términos más generales, este caso destaca el riesgo de anclarse a un diagnóstico sobre la base de impresiones iniciales y la importancia de reevaluar los diagnósticos a medida que se dispone de más información, particularmente cuando el curso clínico es inusual.

 

Traducido de:

Collecting Puzzle Pieces

Chen-Hsing Lin, M.D., and David P. Huston, M.D.

The New England Journal of Medicine

 

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps2308355?query=featured_home

 Bibliografía

1. Zuberbier T, Abdul Latiff AH, Abuzakouk M, et al. The international EAACI/

GA2LEN/EuroGuiDerm/APAAACI guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria. Allergy 2022; 77: 734-66.

2. Lipsker D. The Schnitzler syndrome. Orphanet J Rare Dis 2010; 5: 38.

3. Simon A, Asli B, Braun-Falco M, et al. Schnitzler’s syndrome: diagnosis, treatment, and follow-up. Allergy 2013; 68: 562-8.

4. de Koning HD. Schnitzler’s syndrome: lessons from 281 cases. Clin Transl Allergy 2014; 4: 41.

5. Gusdorf L, Lipsker D. Schnitzler syndrome: a review. Curr Rheumatol Rep 2017; 19: 46.

6. Lipsker D, Veran Y, Grunenberger F, Cribier B, Heid E, Grosshans E. The Schnitzler syndrome: four new cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2001; 80: 37-44.

7. Gusdorf L, Asli B, Barbarot S, et al. Schnitzler syndrome: validation and applicability of diagnostic criteria in real-life patients. Allergy 2017; 72: 177-82.

8. Masson Regnault M, Frouin E, Jéru I, et al. Cytokine signature in Schnitzler syndrome: proinflammatory cytokine production associated to Th suppression. Front Immunol 2020; 11: 588322.

9. Rowczenio DM, Pathak S, Arostegui JI, et al. Molecular genetic investigation, clinical features, and response to treatment in 21 patients with Schnitzler syndrome. Blood 2018; 131: 974-81.

10. Pathak S, Rowczenio DM, Owen RG, et al. Exploratory study of MYD88 L265P, rare NLRP3 variants, and clonal hematopoiesis prevalence in patients with Schnitzler syndrome. Arthritis Rheumatol 2019; 71: 2121-5.

11. Néel A, Henry B, Barbarot S, et al. Long-term effectiveness and safety of interleukin-1 receptor antagonist (anakinra) in Schnitzler’s syndrome: a French multicenter study. Autoimmun Rev 2014; 13: 1035-41.

12. Krause K, Weller K, Stefaniak R, et al. Efficacy and safety of the interleukin-1 antagonist rilonacept in Schnitzler syndrome: an open-label study. Allergy 2012; 67: 943-50.

13. Krause K, Tsianakas A, Wagner N, et al. Efficacy and safety of canakinumab in Schnitzler syndrome: a multicenter randomized placebo-controlled study.

J Allergy Clin Immunol 2017; 139: 1311-20.

14. Krause K, Bonnekoh H, Ellrich A, et al. Long-term efficacy of canakinumab in the treatment of Schnitzler syndrome. J Allergy Clin Immunol 2020; 145(6): 1681-1686.e5.

15. Krause K, Feist E, Fiene M, Kallinich T, Maurer M. Complete remission in 3 of 3 anti-IL-6-treated patients with Schnitzler syndrome. J Allergy Clin Immunol 2012; 129: 848-50.