En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina
Historia Clínica:
Una mujer de 58 años acudió al servicio de urgencias
con una historia de 1 semana de dolor torácico pleurítico en reposo. Dos
semanas antes de la presentación, desarrolló fatiga, debilidad, congestión
nasal y disnea de esfuerzo, y fue tratada con azitromicina por una supuesta
infección de las vías respiratorias superiores. El cansancio, la debilidad y la
congestión nasal cedieron, pero persistió la disnea de esfuerzo y comenzó a
tener palpitaciones y dolor torácico subesternal quemante que disminuía cuando
se inclinaba hacia delante y después de tomar ibuprofeno. Tenía antecedentes de
hipotiroidismo autoinmune y neutropenia crónica aislada que se le diagnosticó
por primera vez a los 30 años. (Se informó que los hemogramas completos
anteriores eran normales). En ese momento, una biopsia de médula ósea no reveló
células anormales y una prueba de anticuerpos antinucleares (ANA) fue positiva
(con un título de 1: 1280 con un patrón moteado). Varios años más tarde,
desarrollaron ojos secos crónicos y boca seca. La paciente refirió que nunca
había fumado tabaco ni consumido sustancias ilícitas y que bebía vino en
ambientes sociales. Sus medicamentos incluían gotas para los ojos de
levotiroxina y ciclosporina. Su historial familiar era notable por artritis
reumatoide en una hermana y un aneurisma aórtico en su padre.
PONENTE
La presentación de este paciente es altamente
sugestiva de pericarditis, dado el antecedente de infección de las vías
respiratorias altas, la naturaleza pleurítica y posicional del dolor y la
disminución del dolor después del tratamiento con ibuprofeno. También se deben
considerar el síndrome coronario agudo y la embolia pulmonar, pero son menos
probables debido a la presencia de estas otras características. Su historial de
hipotiroidismo, síntomas secos y títulos altos de ANA sugieren la posibilidad
de una causa autoinmune de su neutropenia, como el lupus eritematoso sistémico
(LES) o el síndrome de Sjögren.
EVOLUCIÓN
Al examen físico, la paciente se encuentra afebril,
normotensa, con frecuencia cardiaca normal y saturación de oxígeno normal,
respirando aire ambiente. Ausencia de distensión venosa yugular y edema de
piernas y pies. La auscultación del corazón reveló una frecuencia y un ritmo
cardíacos regulares sin soplos, roces o galope. Los pulmones estaban claros a
la auscultación y no tenía un aumento del trabajo respiratorio. No había rash
cutáneo ni inflamación de las articulaciones, sensibilidad o rigidez. El examen
neurológico fue normal.
PONENTE
El examen físico es esencialmente normal con signos
vitales tranquilizadores. Aunque un frote pericárdico es específico para la
pericarditis, no es particularmente sensible para esta condición y su ausencia
en el examen no descarta la pericarditis. El frote pericárdico suele ser de
naturaleza posicional y la auscultación debe realizarse con el paciente en
múltiples posiciones para mejorar la probabilidad de detección.
EVOLUCIÓN
Figura 1. Electrocardiograma obtenido en la
presentación.
Se observan elevaciones del segmento ST y depresiones
del segmento PR en las derivaciones II, III, aVF y V 4 a V 6 . Estos hallazgos
son característicos de la pericarditis.
PONENTE
La combinación de hallazgos de ECG y nivel elevado de
troponina T, el nivel de D dímero, la velocidad de sedimentación de eritrocitos
y el nivel de proteína C reactiva son más consistentes con un diagnóstico de
miopericarditis aguda. El diagnóstico diferencial de la miopericarditis incluye
causas infecciosas, malignas e inflamatorias o autoinmunes. El estudio
infeccioso negativo del paciente no descarta la posibilidad de un proceso
mediado por virus. El cáncer es poco probable sobre la base de los hallazgos de
la TC. Una enfermedad autoinmune es más probable, dada su historia de prueba
ANA positiva, síntomas secos, hipotiroidismo y leucopenia. Los quistes
pulmonares de paredes delgadas son indicativos de neumonía intersticial
linfoide, un subtipo raro de enfermedad pulmonar intersticial que se
caracteriza por hiperplasia del tejido linfoide asociado a bronquios que
involucra infiltración linfocítica e inflamación sistémica.
EVOLUCIÓN
Las pruebas adicionales revelaron una prueba de ANA
positiva (nuevamente a un título de 1:1280 con un patrón moteado), un nivel de
factor reumatoide de 281 UI por mililitro (valor normal, <13), un nivel de
anticuerpos anti-Ro52 de más de 1684 CU (rango normal, 0 a 20), un nivel de
anticuerpos anti-Ro60 de más de 1374 CU (rango normal, 0 a 20) y un nivel de
anticuerpos anti-La de más de 1549 CU (rango normal, 0 a 20). No se detectaron
anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo, anticuerpos antipéptido cíclico citrulinado
(CCP), anticuerpos antirribonucleoproteína, anticuerpos antiADN de doble
cadena, anticuerpos anti-Smith ni crioglobulinas. Los niveles de complemento
(C3 y C4) e IgG4 eran normales. El nivel de ferritina fue de 183 μg por litro
(rango normal, 13 a 150), el nivel de hierro de 30 μg por decilitro (5 μmol por
litro) (rango normal, 37 a 158 μg por decilitro [7 a 28 μmol por litro]), la
capacidad total de fijación de hierro 197 μg por decilitro (35 μmol por litro)
(rango normal, 220 a 460 μg por decilitro [39 a 82 μmol por litro] ), la
saturación de transferrina 15% (rango normal, 14 a 50) y el recuento de
reticulocitos 0,4% (rango normal, 0,7 a 2,5). La electroforesis de proteínas
séricas con inmunofijación reveló hipergammaglobulinemia policlonal, con un
nivel de IgA de 438 mg por decilitro (rango normal, 70 a 400), un nivel de IgG
de 2897 mg por decilitro (rango normal, 700 a 1600), un nivel normal de IgM y
sin espiga monoclonal. Los resultados de las pruebas de función pulmonar fueron
normales.
PONENTE
Los síntomas secos del paciente en combinación con
niveles elevados de ANA, factor reumatoide, anticuerpos anti-Ro y anticuerpos
anti-La son muy consistentes con un diagnóstico clínico de síndrome de Sjögren.
El síndrome de Sjögren es un trastorno autoinmune sistémico asociado con
manifestaciones glandulares (síntomas secos) y extraglandulares. Las
características extraglandulares pueden incluir citopenias, neumonía
intersticial linfoide y pericarditis, como se ve en este caso, aunque la
neumonía intersticial linfoide y la pericarditis son poco frecuentes. El
síndrome de Sjögren puede ocurrir en ausencia de otro trastorno reumático
(primario) o en asociación con otro trastorno reumático, como LES o artritis
reumatoide (secundario). En este caso, aunque la paciente tiene un nivel
elevado de ANA, así como miopericarditis y citopenias, sus niveles de
complemento normales y las pruebas de anticuerpos anti-ADN de doble cadena y
anticuerpos anti-Smith negativos argumentan en contra del diagnóstico de LES.
Un factor reumatoide positivo es común con el síndrome de Sjögren, y en
ausencia de dolor articular y anticuerpos CCP, no hay indicios de artritis
reumatoide subyacente. Además de la neutropenia crónica, la paciente tiene
linfopenia y anemia normocítica hipoproliferativa, como lo indica su recuento
de reticulocitos inadecuadamente bajo.
EVOLUCIÓN
La miopericarditis de la paciente fue tratada con
ibuprofeno en dosis de 800 mg tres veces al día y el dolor torácico disminuyó
rápidamente; la dosis se redujo gradualmente durante los siguientes 2 meses,
sin recurrencia de los síntomas. No se prescribió colchicina por neutropenia
severa. Sus síntomas sicca fueron tratados con un humidificador de aire, gotas
para los ojos de ciclosporina y lágrimas artificiales.
Dos meses más tarde, acudió al servicio de urgencias
con una historia de 1 semana de síntomas neurológicos progresivos. Informó
dificultad para tragar alimentos sólidos y líquidos, así como entumecimiento y
hormigueo que había comenzado en el lado izquierdo de su cuerpo y se había
extendido al lado derecho. En el examen físico, tenía un tono muscular y una
fuerza normales, pero una sensación disminuida en T2 y una sensación vibratoria
disminuida en la pierna y el pie izquierdos. Su forma de andar era inestable y
tenía dificultad para caminar en tándem. El signo de Romberg estaba presente.
Un examen con deglución de bario reveló dismotilidad esofágica leve. Se realizó
una resonancia magnética nuclear (RMN) de la cabeza y de la columna cervical y
torácica. Figura 2 ).
Figura 2. Resonancia magnética de la cabeza y la
columna cervical.
Una imagen axial de inversión-recuperación potenciada
en T2 tridimensional atenuada por líquido a través de la fosa posterior (Panel
A) muestra hiperintensidad de la señal dentro del área postrema (asterisco).
Una imagen sagital ponderada en T2 de la columna cervical (Panel B) muestra
áreas multifocales de señal hiperintensa (flechas) en toda la médula espinal
cervical que son consistentes con mielitis extendida longitudinalmente.
PONENTE
Los hallazgos clínicos y radiológicos son altamente
sugestivos de un trastorno del espectro de la neuromielitis óptica, una
enfermedad desmielinizante autoinmune del sistema nervioso central que se
asocia con el síndrome de Sjögren. La resonancia magnética de la cabeza y la
columna del paciente muestra la afectación de regiones que son típicas de este
trastorno, incluida la sustancia blanca periventricular y subcortical, el área
postrema y la médula espinal cervical y torácica. La afectación del área
postrema y de la médula espinal cervical y torácica es más frecuente en el
trastorno del espectro de la neuromielitis óptica que en la esclerosis
múltiple. La encefalomielitis diseminada aguda también es un posible
diagnóstico; sin embargo, las lesiones asociadas con este trastorno suelen ser
más grandes que las observadas en este paciente y están mal delimitadas, y la
afectación periventricular es poco común. La dismotilidad esofágica es
inespecífica y puede ocurrir con todos estos trastornos desmielinizantes. Se
deben realizar pruebas de anticuerpos contra la acuaporina-4 (AQP4), un
marcador altamente sensible y específico para el trastorno del espectro de la
neuromielitis óptica.
EVOLUCIÓN
El nivel sérico de AQP4 IgG estaba notablemente
elevado (>1:100 000), lo que confirmó el diagnóstico de trastorno del
espectro de la neuromielitis óptica. El paciente recibió tratamiento con
metilprednisolona a dosis de 1000 mg durante 5 días y dos infusiones de
rituximab a dosis de 1000 mg. Sus déficits neurológicos remitieron rápidamente
y fue dada de alta con una prescripción de prednisona en una dosis de 60 mg
durante 3 semanas, seguida de una disminución gradual. Sin embargo, 5 meses más
tarde, aproximadamente 1 mes después de completar la reducción gradual de
prednisona, comenzó a tener una nueva diplopía horizontal binocular y una
marcha inestable. La resonancia magnética repetida de la cabeza reveló una gran
lesión diencefálica realzada en el lado derecho y regiones más pequeñas de
realce del tronco encefálico, hallazgos consistentes con una recaída. Fue
tratada con glucocorticoides en pulsos, plasmaféresis y eculizumab, un
anticuerpo monoclonal humanizado dirigido a C5. Tuvo una mejoría neurológica
sustancial, aunque continuó con debilidad residual y parestesia. Después de su
alta, se observó que tenía un recuento de glóbulos blancos de 2220 por
microlitro con nueva monocitosis; el recuento absoluto de monocitos fue de 880
por microlitro (rango normal, 200 a 870) y el recuento relativo de monocitos
39,5% (rango normal, 5,4 a 14,2). El recuento de linfocitos era normal (450 por
microlitro) y persistía la neutropenia (recuento de neutrófilos, 790 por
microlitro). No se observaron blastos. Fue remitida a un especialista en
leucemia para una evaluación adicional.
PONENTE
Su nueva monocitosis (en el contexto de las
citopenias) puede indicar un cáncer hematológico subyacente, como el síndrome
mielodisplásico o la leucemia mielomonocítica crónica (CMML). Se debe realizar
una biopsia de médula ósea con pruebas de panel de secuenciación de próxima
generación de ADN del gen de la leucemia.
EVOLUCIÓN
El examen de una muestra de biopsia de médula ósea y
el aspirado revelaron médula ósea hipercelular con abundantes células
monocíticas en varias etapas de maduración, sin una mayor cantidad de
mieloblastos ni evidencia evidente de displasia morfológica (Figura 3 ) .
Estaban presentes agregados de células T policlonales y células dendríticas
plasmocitoides maduras. El análisis citogenético de la médula ósea y un ensayo
de fusión basado en ARN no identificaron anomalías cromosómicas ni fusiones de
genes patogénicos; sin embargo, la prueba del panel de secuenciación de última
generación detectó una mutación patógena de NRAS (p.G12D) en una fracción de
alelo variante del 43,7 %. La secuenciación de ADN de una muestra de sangre
obtenida en el momento de su presentación inicial con pericarditis detectó el
NRASmutación en una fracción de alelo variante del 22,3%.
Figura 3. Muestra y aspirado de biopsia de médula
ósea.
La tinción con hematoxilina y eosina de una muestra de
biopsia (Panel A) muestra una médula ósea moderadamente hipercelular para la
edad del paciente. A mayor aumento, la tinción con hematoxilina y eosina del
aspirado (Panel B) muestra hematopoyesis trilinaje con células mieloides
desplazadas a la izquierda y cantidades aumentadas de formas monocíticas
(flechas negras) y células dendríticas plasmocitoides maduras (flechas rojas).
La inmunotinción de lisozima de una muestra de biopsia central (Panel C) destaca
abundantes células mielomonocíticas (flechas). La citometría de flujo de las
muestras de biopsia (no mostradas) mostró células mielomonocíticas en diversas
etapas de maduración con expresión de CD45 (expresión intermedia), HLA-DR,
CD38, CD33, CD13 (expresión variable), CD15 (expresión variable), CD56 (débil
expresión, pequeño número) y marcadores monocíticos CD64, CD11b y CD14 (más
predominante).
PONENTE
La monocitosis periférica del paciente y los hallazgos
de hipercelularidad en la médula ósea y abundantes monocitos en maduración
sugieren un diagnóstico de CMML. Sin embargo, el hallazgo de una mutación
aislada de NRAS y la historia clínica del paciente sugieren un diagnóstico
alternativo. Aunque las mutaciones somáticas de NRAS pueden estar asociadas con
CMML, por lo general ocurren en combinación con otras mutaciones genéticas
somáticas o alteraciones cromosómicas, las cuales están ausentes en este caso.
Además, el espectro de manifestaciones autoinmunes mediadas por anticuerpos del
paciente y la fracción alélica variante alta de NRAS La mutación indica que la
mutación probablemente esté presente tanto en las células mieloides como en las
linfoides, un hallazgo que no es característico de un cáncer mieloide como la
CMML. La combinación de autoinmunidad (neutropenia, síndrome de Sjögren y
trastorno del espectro de la neuromielitis óptica) debido a la participación de
los linfocitos y los hallazgos en la médula ósea (abundancia de células
precursoras monocíticas y células dendríticas plasmocitoides maduras) debido a
la participación del linaje mieloide respaldan el diagnóstico de Trastorno leucoproliferativo autoinmune asociado a RAS.
Comentario
Esta paciente, que tenía antecedentes de
hipotiroidismo autoinmune, neutropenia crónica y síntomas secos, presentó
miopericarditis y se le realizaron pruebas de anticuerpos compatibles con el
síndrome de Sjögren. Posteriormente, comenzó a tener déficits neurológicos
compatibles con el trastorno del espectro de la neuromielitis óptica. El diagnóstico
de trastorno leucoproliferativo autoinmune asociado a RAS se realizó solo
después de que se desarrolló monocitosis y una biopsia de médula ósea con
pruebas de panel de secuenciación de última generación reveló una mutación
somática de NRAS , hallazgos que vincularon su presentación actual con su
historial de varios trastornos autoinmunes.
El síndrome de Sjögren es una enfermedad autoinmune
crónica asociada con la infiltración linfocítica de las glándulas lagrimales,
salivales y otras glándulas exocrinas. Los pacientes a menudo se presentan con
síntomas secos, pero las manifestaciones extraglandulares ocurren en
aproximadamente el 20% de los pacientes (aunque se han informado frecuencias
más altas en algunas series de casos), incluida la leucopenia (en el 14 al 42%
de los pacientes) y, más raramente, neumonía intersticial linfoide y
pericarditis, como en este caso. 1 El síndrome de Sjögren también está asociado
con un mayor riesgo de cáncer linfoide. Aunque no existen criterios de
diagnóstico formales para el diagnóstico, los criterios de clasificación del
American College of Rheumatology-European League Against Rheumatism tienen en
cuenta la evidencia objetiva de los síntomas secos (la puntuación de tinción
ocular, los resultados de la prueba de Schirmer para evaluar la sequedad ocular
y la tasa de flujo salival), la presencia de anticuerpos anti-Ro y los
hallazgos en la biopsia de la glándula salival, así como el descarte de otras
condiciones para explicar estos hallazgos. 2
El diagnóstico de trastorno del espectro de la
neuromielitis óptica, una enfermedad desmielinizante inflamatoria autoinmune
del sistema nervioso central, se realizó después de que el paciente comenzara a
tener dificultad para tragar, así como anomalías sensoriales. Los pacientes con
esta enfermedad pueden presentar cambios en la visión (neuritis óptica),
cambios sensoriales o debilidad en las extremidades (mielitis transversa),
náuseas y vómitos (afectación del área postrema) o, con menor frecuencia,
síntomas asociados con lesiones en el hipotálamo, tronco encefálico, o cerebro.
Además de la resonancia magnética, el trabajo de diagnóstico incluye análisis
de suero para AQP4 IgG, que suele estar presente. Una minoría de pacientes
también puede tener anticuerpos dirigidos a la glicoproteína de
oligodendrocitos de mielina y, en raras ocasiones, es posible que los pacientes
no tengan ningún anticuerpo detectable. Sobre la base de los datos de
observación y la experiencia clínica, la metilprednisolona intravenosa en dosis
altas seguida de metilprednisolona oral en dosis decrecientes es el tratamiento
estándar de primera línea; la azatioprina y el micofenolato de mofetilo se han
utilizado como agentes ahorradores de glucocorticoides para el tratamiento
empírico, y la plasmaféresis a menudo se utiliza como tratamiento adyuvante o
de rescate. Un metanálisis de estudios observacionales mostró una menor
frecuencia de recaídas y una menor incidencia de discapacidad neurológica entre
los pacientes tratados con rituximab que entre los no tratados con rituximab.3
En el ensayo aleatorizado PREVENT (Prevención de recaídas en neuromielitis
óptica), el tratamiento con eculizumab dio como resultado una incidencia de
recaída notablemente más baja que el placebo (3 % frente a 43 %); estos
resultados condujeron a la aprobación de eculizumab por parte de la
Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 2019.4 Inebilizumab
(dirigido a CD19) y satralizumab (dirigido a interleucina-6) también han
demostrado ser efectivos en ensayos clínicos aleatorizados y también están
aprobados por la FDA para esta indicación. 5
El trastorno del espectro de la neuromielitis óptica
se ha asociado con varios otros trastornos autoinmunes, incluido el síndrome de
Sjögren y la enfermedad tiroidea autoinmune (ambos presentes en este caso),
LES, miastenia grave, enfermedad hepática autoinmune y colitis ulcerosa. Las
biopsias labiales han demostrado que AQP4 se expresa en niveles bajos en las
glándulas salivales, lo que sugiere que AQP4 IgG+ puede mediar directamente en
los síntomas secos en pacientes con síndrome de Sjögren concomitante y
trastorno del espectro de la neuromielitis óptica. 5
Los hallazgos de la médula ósea del paciente, en
particular una mutación somática de NRAS , condujeron a un diagnóstico
unificador de trastorno leucoproliferativo autoinmune asociado a RAS. Los datos
sobre la prevalencia de este trastorno son limitados, pero parece ser raro. En
una serie de casos de 27 pacientes, todos menos 1 paciente presentaron el
trastorno durante la infancia. 6 Las condiciones asociadas reportadas incluyen
pericarditis, síndrome de Sjögren y trastorno del espectro de la neuromielitis
óptica (todos los cuales estaban presentes en este caso), así como
glomerulonefritis, esplenomegalia y compromiso cutáneo. Las manifestaciones de
laboratorio asociadas incluyen mutaciones somáticas en NRAS o KRAS, monocitosis
periférica, hipergammaglobulinemia policlonal y numerosos autoanticuerpos (p.
ej., ANA, anticuerpos detectados en una prueba directa de antiglobulina y
factor reumatoide). 6-9 El curso clínico es típicamente indolente, pero el
tratamiento a menudo se administra para suprimir las manifestaciones
autoinmunes, como en el caso que se presenta aquí.
El diagnóstico del trastorno leucoproliferativo
autoinmune asociado con RAS es un desafío porque existe una superposición
clínica, patológica y molecular con los cánceres mieloides, como la leucemia
mielomonocítica juvenil y la CMML. 10,11 En pacientes con trastorno
leucoproliferativo autoinmune asociado a RAS, se cree que la mutación somática
NRAS o KRAS ocurre en una célula madre hematopoyética que contribuye a los
linajes mieloides y linfoides maduros. Por el contrario, las mutaciones
somáticas de RAS en pacientes con CMML suelen ser eventos tardíos que están
restringidos al linaje mieloide y se asocian con un mayor riesgo de
transformación a leucemia mieloide aguda. 12Se han informado leucemia
mielomonocítica juvenil (en niños) y CMML (en adultos) en casos aislados de
trastorno leucoproliferativo autoinmune asociado con RAS, lo que sugiere que
estos trastornos clonales probablemente existen a lo largo de un continuo
biológico. 7,9 Por lo tanto, se recomienda la vigilancia hematológica para
monitorear la progresión a un cáncer mieloide manifiesto.
Las células B que se han sometido a una recombinación
satisfactoria de las cadenas pesada y ligera se someten a un riguroso proceso
de selección en la médula ósea antes de salir a la circulación y los tejidos.
13 Un paso clave en este proceso es el establecimiento de la tolerancia central,
mediante la cual se evita que las células B inmaduras que son fuertemente
reactivas a los antígenos propios completen la diferenciación. NRAS es una
guanosina trifosfatasa que participa en múltiples procesos celulares, 5
incluida la promoción de la tolerancia central durante la maduración de las
células B. 14 La mutación NRAS p.G12D de activación constitutiva conduce a una
tolerancia central alterada y maduración de clones de células B autorreactivas
que producen autoanticuerpos 7; varios autoanticuerpos se desarrollaron en este
paciente en el transcurso de al menos dos décadas. La secuenciación clínica de
próxima generación no estaba disponible cuando el paciente tuvo neutropenia por
primera vez; sin embargo, dada la naturaleza indolente del trastorno leucoproliferativo
autoinmune asociado con RAS, es posible que la mutación NRAS del paciente ya
estuviera presente en ese momento.
Este caso destaca el creciente reconocimiento de los
mecanismos biológicos que vinculan las mutaciones somáticas en las células madre
hematopoyéticas, la desregulación inmunitaria y el desarrollo de trastornos
autoinmunitarios clínicos. 15 El diagnóstico de trastorno leucoproliferativo
autoinmune asociado a RAS proporciona un marco unificador que explica el
espectro de trastornos autoinmunes y el trastorno mieloide clonal del paciente.
A Race to the Finish
Katherine Pryor, M.D., Brittany Weber, M.D., Ph.D.,
Christopher Reilly, M.D., Yee-Ping Sun, M.D., and Joseph Loscalzo, M.D., Ph.D.
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