Excavando en la histología...

 En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina

 

Un hombre de 33 años con colitis ulcerosa que estaba recibiendo tratamiento con tofacitinib (un inhibidor de la Janus quinasa) acudió al hospital con fatiga y diarrea con sangre. El cansancio había empeorado progresivamente en los 8 meses anteriores, tiempo durante el cual había comenzado a tener diarreas cada vez más frecuentes. Durante los 4 meses previos a la presentación, había tenido fiebre (temperatura máxima, 39,2 °C) al final de la tarde y en la noche, que se asociaron con sudores nocturnos intensos y una pérdida de peso involuntaria de 23 kg. Dos semanas antes de la presentación, comenzó a tener de seis a nueve episodios de deposiciones líquidas por día que se asociaban con urgencia, paso de sangre y despertares nocturnos. No informó tos, disuria, dolor en las articulaciones ni erupciones cutáneas.

 

Ponente.

Sus fiebres y sudores nocturnos sugieren la posibilidad de infección, cáncer o inflamación relacionada con su conocida colitis ulcerosa o con otro trastorno inflamatorio. La diarrea con sangre persistente y que empeora puede reflejar un brote de colitis ulcerosa, a pesar del tratamiento con tofacitinib, o una infección entérica superpuesta. Las infecciones por Clostridioides difficile y citomegalovirus (CMV) son complicaciones conocidas de la colitis ulcerosa y deben descartarse, al igual que las infecciones graves asociadas con el uso de tofacitinib, como la tuberculosis. La depleción de volumen o la anemia por deficiencia de hierro resultante de una diarrea con sangre persistente pueden contribuir a la fatiga. La pérdida de peso involuntaria puede explicarse por una infección crónica, cáncer u otro trastorno como el hipertiroidismo.

 

Evolución

El paciente tenía colitis ulcerosa que afectaba el lado izquierdo de su colon. Había sido diagnosticada 7 años antes de su presentación y había sido tratada inicialmente con mesalamina oral y rectal, con lo que se obtuvo remisión clínica. Cinco años antes de la presentación, el paciente tuvo un brote de colitis ulcerosa, momento en el que se cambió el tratamiento a una terapia combinada con adalimumab subcutáneo y azatioprina oral, y sus síntomas disminuyeron posteriormente. Antes de iniciar el tratamiento con adalimumab, una prueba de liberación de interferón-γ para tuberculosis latente fue negativa, al igual que las pruebas para detectar el antígeno de superficie y los anticuerpos centrales del virus de la hepatitis B.

 

El paciente trabajaba como operador de elevador de granos en la parte superior del medio oeste de los Estados Unidos y continuó trabajando hasta que sus síntomas empeoraron 2 semanas antes de la presentación. Había completado dos períodos de servicio activo en Afganistán, 11 años y 13 años antes de su presentación. No estaba tomando glucocorticoides ni ningún otro medicamento en el momento de la presentación y había dejado de fumar tabaco 15 años antes.

 

Dos meses antes de la presentación, el paciente se sometió a una sigmoidoscopia flexible, que reveló colitis moderadamente activa (con una subpuntuación endoscópica de Mayo de 2) en los segmentos examinados entre el recto y el colon descendente. Las biopsias revelaron colitis crónica activa sin displasia, granulomas ni inclusiones virales. En el momento de estos procedimientos, estaba tomando adalimumab con azatioprina; el nivel mínimo de adalimumab fue de 15 μg por mililitro (límite de detección, >0,8). Dos semanas antes de la presentación se inició tratamiento con tofacitinib y se suspendió el tratamiento con adalimumab.

 

Ponente

Los inhibidores del factor de necrosis tumoral α (TNF-α), como el adalimumab, son eficaces en muchos pacientes con colitis ulcerosa, pero se asocian con un mayor riesgo de complicaciones infecciosas, como tuberculosis y otras infecciones por micobacterias, listeriosis e infecciones fúngicas invasivas. La azatioprina se ha asociado con linfomas relacionados con la infección por el virus de Epstein-Barr (VEB) y, en casos raros, con linfoma hepatoesplénico de células T. Tofacitinib también aumenta el riesgo de infecciones, particularmente infección por herpes zóster, y cáncer, pero en particular, los síntomas de este paciente comenzaron antes de que se iniciara el tratamiento con tofacitinib.

 

Evolución

Al examen físico la temperatura era de 37°C, la frecuencia cardíaca de 117 latidos por minuto y regular y la presión arterial de 109/77 mmHg. El paciente parecía sentirse cómodo en decúbito supino y no presentaba ningún malestar agudo. Un examen bucal no mostró ulceraciones. Los pulmones estaban limpios a la auscultación sin sibilancias, estertores ni roncus. El abdomen estaba blando y no doloroso en los cuatro cuadrantes. Había ruidos intestinales normales. No había hepatomegalia ni esplenomegalia ni linfadenopatía apreciable.

 

El recuento de glóbulos blancos fue de 1.100 por microlitro; El 66% de las células eran neutrófilos, el 13% eran linfocitos, el 18% eran monocitos y el 2% eran eosinófilos. El nivel de hemoglobina fue de 4,7 g por decilitro y el recuento de plaquetas de 61.000 por microlitro. El volumen corpuscular medio fue de 100 fl (rango normal, 82 a 96). El nivel de hierro fue de 20 μg por decilitro (4 μmol por litro) (rango normal, 40 a 160 μg por decilitro [7 a 29 μmol por litro]), la capacidad total de fijación de hierro fue de 170 μg por decilitro (30 μmol por litro) (rango normal, 230 a 430 μg por decilitro [41 a 77 μmol por litro]) y el nivel de ferritina 1863 ng por mililitro (rango normal, 20 a 300). El nivel de sodio fue de 125 mmol por litro y el nivel de potasio de 3,7 mmol por litro. Los niveles séricos de creatinina y tirotropina eran normales. El nivel de proteína total fue de 5,4 g por decilitro (rango normal, 6. 0 a 8,3), y el nivel de albúmina 2,6 g por decilitro (rango normal, 3,5 a 5,0). El nivel de proteína C reactiva fue de 67 mg por litro (valor normal, <5). Recibió 3 unidades de concentrado de glóbulos rojos.

 

Ponente

Aunque la colitis ulcerosa activa puede manifestarse con anemia por deficiencia de hierro, el alto nivel de ferritina y la baja capacidad total de unión al hierro son más consistentes con la anemia asociada con enfermedades crónicas. La azatioprina puede causar citopenias y macrocitosis. Los procesos infecciosos que pueden causar supresión de la médula ósea incluyen infecciones por micobacterias, infecciones por hongos y herpesvirus como CMV y EBV.

 

Evolución

Una radiografía de tórax mostró opacidades reticulonodulares difusas ( Figura 1 ). Una imagen de tomografía computarizada (TC) del abdomen mostró un engrosamiento de la pared circunferencial del recto y el colon descendente. Una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de las heces para detectar infección por C. difficile fue negativa, al igual que una prueba de PCR en suero para CMV. Una prueba de PCR múltiple de heces fue negativa para causas comunes de diarrea viral, bacteriana y protozoaria, incluidos norovirus, salmonella, criptosporidio y giardia. Las pruebas serológicas de EBV fueron positivas para el antígeno de la cápside viral IgG y negativas para el antígeno de la cápside viral IgM. Una prueba de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana no dio resultados positivos. Se obtuvieron muestras de sangre para cultivos de bacterias, hongos y micobacterias, y se realizaron pruebas séricas de 1,3-β- d glucano.

 

Figura 1. Radiografía de tórax.                     

Una radiografía anteroposterior de tórax muestra opacidades reticulonodulares difusas.

 

Ponente

La prueba PCR de CMV negativa es un argumento en contra de la infección sistémica, pero se necesitarían biopsias de colon adicionales para descartar la colitis por CMV. Los resultados de las pruebas del VEB no coinciden con los de una infección aguda. Las opacidades reticulonodulares observadas en la radiografía de tórax sugieren la posibilidad de una infección micobacteriana o fúngica atípica. Las pruebas de 1,3-β -d -glucano pueden servir como prueba complementaria para infecciones fúngicas invasivas causadas por hongos que expresan 1,3-β- d -glucano en sus paredes celulares, incluidas Candida, Aspergillus, Pneumocystis jirovecii , Histoplasma capsulatum.y coccidioides; estas pruebas tienen un alto valor predictivo negativo de infección por estos organismos. Por el contrario, los criptococos y los blastomices producen niveles muy bajos de 1,3-β- d -glucano en sus paredes celulares y, por lo tanto, no se detectan fácilmente mediante pruebas séricas para detectar el antígeno de la pared celular.

 

Evolución

En la mañana del tercer día de hospitalización, el paciente tuvo un cambio repentino en su presentación clínica con el desarrollo de dolor abdominal difuso, distensión y defensa. La frecuencia cardíaca había aumentado a 119 latidos por minuto y la presión arterial era de 109/78 mm Hg. El recuento de glóbulos blancos fue de 2300 por microlitro y el nivel de hemoglobina de 8,7 g por decilitro. El nivel de sodio sérico fue de 128 mmol por litro, el nivel de potasio de 3,8 mmol por litro y el nivel de proteína C reactiva de 109 mg por litro. El nivel de ácido láctico en suero fue de 2,4 mmol por litro (22 mg por decilitro) (rango normal, 0,5 a 2,0 mmol por litro [5 a 18 mg por decilitro]). El nivel sérico de 1,3-β- d -glucano fue de 67 pg por mililitro (valor normal, <60).

 

Ponente

El cambio repentino en su estado clínico y su examen abdominal sugiere la posibilidad de perforación. El nivel elevado de lactato sérico despierta preocupación sobre isquemia focal o perforación intestinal. Además, la fiebre persistente, la pancitopenia y los hallazgos de la radiografía de tórax sugieren una infección invasiva. Pueden producirse resultados falsos positivos de 1,3-β -d -glucano en suero en pacientes con enfermedad hepática avanzada o alteraciones de la permeabilidad intestinal (incluida la colitis ulcerosa). Sin embargo, los antecedentes de este paciente de supresión inmune con un inhibidor de TNF-α y su residencia (y su trabajo como operador de elevador de granos) en la parte superior del medio oeste de los Estados Unidos, en combinación con otros hallazgos, sugieren que la infección por H. capsulatum es el diagnóstico más probable.

 

Evolución

Una radiografía abdomen obtenida con el paciente en posición supina y de pie mostró un asa de colon focalmente dilatada en el abdomen medio que medía 6,9 cm de diámetro sin presencia de aire libre (Figura 2 ) .

 

Figura 2. Radiografía Abdominal.

Una radiografía abdominal anteroposterior obtenida con el paciente en decúbito supino muestra un asa de colon focalmente dilatada.

 

 Se obtuvieron imágenes de TC del abdomen y pelvis después de la administración de material de contraste oral. Estas imágenes mostraron engrosamiento difuso de la pared en el colon rectosigmoide, un área puntiforme de neumoperitoneo y extravasación de material de contraste en el área adyacente al colon sigmoide, con capas de material de contraste en el cuadrante inferior derecho, hallazgos compatibles con una perforación. ( Figura 3).

 

Figura 3. TC de Abdomen y Pelvis.

Se realizó TC de abdomen y pelvis tras la administración de material de contraste oral. Una imagen axial del abdomen (Panel A) muestra un foco puntiforme de neumoperitoneo anterior al hígado, con ascitis perihepática de pequeño volumen. Una imagen coronal del abdomen y la pelvis (Panel B) muestra un engrosamiento difuso de la pared en el colon rectosigmoide y extravasación de material de contraste extraluminal (flecha) hacia el área adyacente al colon sigmoide, con capas del material de contraste, hallazgos que se cree que indicar una perforación.

 

El paciente fue llevado al quirófano, donde se encontró pancolitis con una gran perforación en la parte anterior del recto; se le realizó proctocolectomía total con ileostomía terminal. Además, se observó una perforación del intestino delgado a 20 cm distal al ligamento de Treitz, en una estenosis en el yeyuno; Se realizó resección y anastomosis primaria con grapas.

 

El examen de la pieza quirúrgica reveló granulomas y evidencia de perforación en la estenosis yeyunal. El examen de las muestras de colon mostró áreas bien delimitadas de ulceración con granulomas, junto con perforación en el recto. La tinción de Grocott-Gomori con metenamina-plata ( Figura 4 ) y la tinción con ácido periódico-Schiff resaltaron numerosas formas de levadura que eran consistentes con H. capsulatum.

 

Figura 4. Muestras de resección.

El examen macroscópico de una muestra de resección del colon (Panel A) revela ulceraciones (asteriscos). La tinción con hematoxilina y eosina (Panel B) muestra ulceraciones con granulomas transmurales. A mayor aumento (Panel C), se observan granulomas necrotizantes. La tinción con plata metenamina de Grocott-Gomori (Panel D) resalta grupos de formas de levadura pequeñas y ovoides que son consistentes con Histoplasma capsulatum.

 

La tinción de Ziehl-Neelsen para bacilos ácido-alcohol resistentes fue negativa y una inmunotinción para CMV fue negativa para inclusiones virales. Una prueba de orina para el antígeno de histoplasma fue positiva, a un nivel de 16,7 ng por mililitro (rango mensurable, 0,2 a 25,0), 3 días después de la cirugía. Un ensayo de fijación del complemento fue positivo para anticuerpos de histoplasma contra el antígeno micelial en una dilución de 1:128 y fue positivo para anticuerpos de histoplasma contra el antígeno de levadura en una dilución de 1:32 (la positividad en una dilución de ≥1:32 se asocia con enfermedad activa) .

 

Después de la cirugía, el paciente presentó episodios intermitentes de delirio y se realizó una punción lumbar para descartar infección en el líquido cefalorraquídeo (LCR). La punción lumbar fue negativa para la presencia de histoplasma según el cultivo de hongos y las pruebas de anticuerpos.

 

Mientras el paciente estuvo hospitalizado, completó 2 semanas de terapia de inducción con anfotericina B liposomal intravenosa (3 mg por kilogramo de peso corporal al día) y posteriormente inició tratamiento con itraconazol oral (200 mg tres veces al día durante 3 días, seguido de 200 mg). dos veces al día a partir de entonces). La realización de una colectomía eliminó la necesidad de una terapia inmunosupresora adicional para la colitis ulcerosa.

 

Doce meses después del inicio del tratamiento con itraconazol, una imagen de TC de tórax de seguimiento mostró una reducción de la nodularidad pulmonar bilateral difusa y se suspendió el tratamiento con itraconazol. En ese momento, el paciente había recuperado 12 kg, la fiebre y la pancitopenia habían desaparecido y permanecía bien, con un ostoma de ileostomía terminal funcional.

 

Comentario

Este paciente presentó diarrea con sangre que sugería colitis ulcerosa grave. La evaluación de la infección inicialmente no fue reveladora, pero finalmente se diagnosticó histoplasmosis invasiva sobre la base de una revisión de muestras patológicas de la colectomía urgente que se realizó después de que el paciente sufriera una perforación intestinal.

 

H. capsulatum es un hongo endémico en todo el mundo. Se encuentra más comúnmente en las partes central y oriental de los Estados Unidos, con una alta prevalencia en el valle del río Ohio y el valle del río Mississippi. Los conidios de Histoplasma habitan en suelos con un alto contenido de nitrógeno; a menudo surgen de los excrementos de aves o murciélagos y provocan una infección por inhalación cuando se remueve el suelo. 1 En los pulmones, los conidios se transforman de un estado de moho a un estado de levadura (hongo dimórfico), después de lo cual son fagocitados por los macrófagos alveolares. La mayoría de los pacientes con histoplasmosis son asintomáticos o tienen síntomas leves con un curso autolimitado de la enfermedad. Sin embargo, los pacientes con una alta carga de inoculación o aquellos que están inmunodeprimidos tienen riesgo de padecer una enfermedad grave o diseminada. 2

 

Las pruebas estándar de referencia para el diagnóstico de histoplasmosis son el cultivo fúngico o la evaluación histológica. Sin embargo, un inmunoensayo enzimático positivo dirigido al antígeno galactomanano contenido dentro de la pared celular del polisacárido del histoplasma es fuertemente sugestivo de histoplasmosis. Se pueden realizar pruebas de antígenos en orina y en la mayoría de las demás muestras clínicas; La sensibilidad para la detección del antígeno galactomanano aumenta cuando la prueba del antígeno se combina con la prueba de anticuerpos séricos contra histoplasma. 3En áreas donde la histoplasmosis es endémica, la anamnesis debe evaluar las actividades que resultan en un alto riesgo de exposición, como cavar en el suelo donde hay excrementos de aves o murciélagos, limpiar gallineros, explorar cuevas o remodelar o demoler edificios antiguos. Es posible que el historial laboral del paciente como operador de elevador de granos lo haya expuesto a conidios en aerosol. Es importante un alto índice de sospecha clínica porque los síntomas pueden ser inespecíficos (como fiebre, pérdida de peso y malestar, como en este caso).

 

La histoplasmosis puede afectar numerosos sistemas de órganos, incluido el tracto gastrointestinal, aunque lo más común es que cause enfermedad pulmonar. Las imágenes de tórax característicamente muestran pequeñas opacidades nodulares con una distribución difusa. Los hallazgos gastrointestinales pueden incluir masas polipoides o ulceraciones (o ambas) en el intestino delgado y el colon, hallazgos que pueden simular una enfermedad inflamatoria intestinal. 4 En una gran serie de casos de pacientes que presentaban enfermedad diseminada, se encontró que aproximadamente el 70% de los pacientes tenían afectación gastrointestinal en la autopsia, pero sólo del 3 al 12% tenían manifestaciones clínicas gastrointestinales. 5La perforación es una complicación rara de la histoplasmosis diseminada. Cuando ocurre, los sitios más comunes son el íleon terminal o el colon proximal, quizás debido a la alta densidad de ganglios linfáticos que pueden albergar histoplasma en estas regiones. 6

 

La terapia con inhibidores del TNF-α es un factor de riesgo bien reconocido de infecciones fúngicas y micobacterianas. 7,8 Histoplasma se replica dentro de los macrófagos del huésped hasta que las células T se activan. Se plantea la hipótesis de que el TNF-α desempeña un papel central en la protección contra el histoplasma, potencialmente a través de la expansión de las células T, 9 y que, en consecuencia, el tratamiento con un inhibidor del TNF-α confiere una predisposición al desarrollo de histoplasmosis diseminada.

 

El tratamiento de pacientes con histoplasmosis diseminada de moderada a grave incluye anfotericina B liposomal e itraconazol oral. Se recomienda la terapia de inducción con anfotericina B liposomal durante 1 a 2 semanas, seguida de terapia con itraconazol oral durante al menos 12 meses y el tratamiento continúa hasta que los hallazgos clínicos y de laboratorio hayan vuelto a la normalidad. 10 En un ensayo aleatorizado en el que se comparó la terapia de inducción con anfotericina B liposomal con la formulación desoxicolato de anfotericina B durante 2 semanas (en ambos casos seguida de itraconazol oral) en pacientes con histoplasmosis moderada a grave y síndrome de inmunodeficiencia adquirida, el régimen que contenía anfotericina B liposomal se asoció con una mayor incidencia de éxito clínico y una menor incidencia de nefrotoxicidad. 11Se pueden utilizar terapias alternativas con azoles en pacientes con efectos adversos o interacciones medicamentosas con itraconazol, aunque los datos son limitados para informar los beneficios y riesgos relativos de estos agentes. 10

 

En este caso, la identificación precisa de la histoplasmosis como la causa de la enfermedad de este paciente condujo al tratamiento adecuado y a la recuperación clínica. Este caso resalta la necesidad de considerar causas alternativas de colitis en pacientes con colitis ulcerosa con características de presentación atípicas.

 

 

 

 

Traducción de:

Digging into the Histology

Raghavendra Paknikar, M.D., Lindsay Alpert, M.D., Russell D. Cohen, M.D., Benjamin Shogan, M.D., and Dejan Micic, M.D.

 

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps2304154?query=featured_home

Referencias

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