Intensive Review of Internal Medicine: Enfermedades Hepáticas.

La evaluación adecuada de la enfermedad hepática puede presentar un desafío para el médico en ejercicio. Los médicos a menudo se enfrentan a una variedad confusa de lo que comúnmente se conoce como “pruebas de función hepática”. De hecho, con el uso común de baterías automatizadas de pruebas de suero, se detectan cada vez más resultados anormales en personas asintomáticas. Existen numerosos ejemplos de algoritmos y diagramas bajos diseñados para ayudar a los médicos a realizar una valoración diagnóstica adecuada cuando se enfrentan a un conjunto particular de anomalías en las pruebas de función hepática. Sin embargo, una comprensión más clara de estas pruebas podría ser de mayor valor que un enfoque tan sistemático y reglamentado para la evaluación de la enfermedad hepática.

Una prueba de función hepática ideal sería aquella que pudiera detectar una enfermedad hepática mínima, señalar un trastorno de la función hepática en particular y ser capaz de reflejar la gravedad del problema subyacente. Como no existe tal prueba de laboratorio, el término pruebas de función hepática generalmente se refiere a un grupo de pruebas serológicas que evalúan diferentes aspectos de la función hepática; es un término que se utiliza mejor teniendo en cuenta el contexto clínico y junto con determinaciones seriadas para conocer la evolución del trastorno hepático. Además, la colangiografía, la ecografía, la tomografía computarizada, la resonancia magnética y la evaluación histológica (mediante biopsia hepática) se utilizan a menudo para delinear la naturaleza de la enfermedad hepática y, como tales, también pueden considerarse en un contexto amplio como pruebas de la función hepática.

 

TRANSAMINASAS SÉRICAS

La aspartato aminotransferasa (AST), anteriormente denominada transaminasa glutámico oxalacética sérica, y la alanina aminotransferasa (ALT), anteriormente denominada transaminasa glutámico pirúvica sérica, son marcadores de lesión de los hepatocitos. Estas enzimas transfieren grupos amino del aspartato y alanina al ácido cetoglutárico. Cuando las células del hígado se lesionan, sus membranas celulares se vuelven permeables y las enzimas se filtran a la circulación sistémica. Por lo tanto, las elevaciones de las aminotransferasas sugieren que las células del hígado están siendo dañadas. La ALT se localiza principalmente en el hígado, pero puede originarse en el músculo. La AST también se encuentra en el hígado, pero también se encuentra en el músculo esquelético y cardíaco, los riñones y el cerebro. Por tanto, una elevación aislada de AST podría ser indicativa de lesión en uno de estos otros órganos.

Tanto AST como ALT se utilizan comúnmente para evaluar la función hepática. Se encuentran elevaciones de miles de niveles séricos de AST, una enzima mitocondrial, y ALT, una enzima citosólica, en la hepatitis viral aguda, daño hepático agudo inducido por fármacos o toxinas, hepatitis autoinmune, enfermedad de Wilson, HELLP (hemólisis, enzimas hepáticas elevadas y niveles bajos de plaquetas). ), hígado graso agudo del embarazo y hepatitis isquémica. Sin embargo, la altura de la elevación no se correlaciona con la extensión de la necrosis de las células hepáticas evidente en la biopsia hepática y, por lo tanto, no tiene valor pronóstico predictivo. La rápida disminución de los niveles de transaminasas junto con un aumento del nivel de bilirrubina y la prolongación del tiempo de protrombina (TP) predicen un pronóstico muy malo.

En la mayoría de estas afecciones, los niveles de transaminasas suelen volver a la normalidad al cabo de varias semanas o meses con la resolución del trastorno hepático primario. Una excepción es la hepatitis isquémica, en la que los niveles de transaminasas suelen volver a la normalidad en unos días a medida que se corrige o alivia la hipotensión o la insuficiencia ventricular izquierda. Las elevaciones de las transaminasas son de leves a moderadas en la hepatitis alcohólica.

Una causa común de transaminitis es la lesión hepática inducida por medicamentos. Varios medicamentos pueden causar aumento de las enzimas hepáticas. Los más comunes implicados con frecuencia incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroides, antibióticos, estatinas, antiepilépticos y fármacos antituberculosos (cuadro 74.1).

 

Cuadro 74. 1. Medicamentos comúnmente recetados asociados con la transaminitis.

 

Varios otros medicamentos y sustancias también han sido implicados como agentes nocivos en la enfermedad hepática (tabla 74.1).

 

Tabla 74. 1. Tipos de daño hepático causado por agentes potencialmente dañinos.

 

Otras causas de transaminitis incluyen hepatitis viral, hemocromatosis y deficiencia de alfa-1-antitripsina.

Característicamente, el nivel de ALT es mucho más alto que el de AST, pero esto es variable en los estados patológicos y los patrones de su relación son indicativos de diversas condiciones. Por ejemplo, en la hepatitis alcohólica aguda con cirrosis (que tiene una mortalidad excesivamente alta), la AST y la ALT son casi siempre <300 UI/L con una relación AST/ALT <2:1. Las elevaciones >500 UI en cualquiera de los niveles de transaminasas son inusuales y significan un diagnóstico diferencial estrecho (cuadro 74.2).

 

Cuadro 74. 2. Etiologías de niveles séricos de aminotransferasas superiores a 500 UI/L

En pacientes con obstrucción extrahepática, las concentraciones de ambas transaminasas son casi invariablemente <1 000 UI/L. Un estudio de 140 pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (NASH) confirmada mediante biopsia hepática o enfermedad hepática alcohólica encontró una relación media AST/ALT de 0,9 en pacientes con NASH y 2,6 en pacientes con enfermedad hepática alcohólica. Dentro de la población estudiada, el 87% de los pacientes con una relación AST/ALT ≤1,3 tenían NASH (87% de sensibilidad, 84% de especificidad). La gravedad de NASH medida por el grado de fibrosis aumentó, al igual que la relación AST/ALT. Se encontró una proporción media de 1,4 en pacientes con cirrosis relacionada con EHNA. La enfermedad de Wilson, una afección poco común, puede hacer que la relación AST/ALT supere 4. Por último, la afectación hepática con tumores metastásicos, tuberculosis, sarcoidosis y amiloidosis puede causar un aumento modesto (hasta 3 veces) de las aminotransferasas.

Se han observado elevaciones significativas de los niveles de transaminasas en algunos sujetos normales y sanos mientras consumían una dieta de alimentos convencionales que contenían del 25% al 30% de las calorías totales en forma de sacarosa. Se han informado elevaciones falsas positivas en los niveles de AST en pacientes que reciben estolato de eritromicina o ácido paraaminosalicílico y durante la cetoacidosis diabética, cuando el nivel de AST se determinó mediante un ensayo calorimétrico. En pacientes azotémicos se ha observado lo contrario, es decir, transaminasas falsamente reducidas (a veces ausentes). La actividad de la AST aumenta significativamente después de la hemodiálisis, pero el inhibidor no parece ser la urea.

En cuanto a los cambios intrínsecos en estas enzimas, la ALT tiene variación diurna, puede variar de un día a otro y puede verse afectada por el ejercicio. La AST puede ser un 15% más alta en hombres negros que en hombres blancos al inicio del estudio. Además, un estudio de gemelos daneses mostró que los factores genéticos representaban del 33% al 66% de la variación de ALT en pacientes de 73 a 94 años.

Aunque las elevaciones en los niveles de transaminasas pueden ser la primera señal de laboratorio de enfermedad hepática (fase preictérica) o la única señal (hepatitis anictérica) para un médico, recuerde que puede haber daño hepático significativo en un paciente con niveles normales de transaminasas a pesar de una enfermedad hepática avanzada. (Recuadro 74.3). Esto está bien representado en un estudio de 22 pacientes con EHNA, en el que había casi el doble de pacientes con progresión de la fibrosis que con regresión (32 % frente a 18 %), sin embargo, la progresión de la fibrosis se produjo a pesar de la normalización de los valores de aminotransferasas y no pudo ser predecir con confianza mediante datos clínicos o biológicos estándar.

 

Cuadro 74. 3. Etiologías subyacentes de los valores de aminotransferasas séricas normales o sólo marginalmente elevados a pesar de una enfermedad hepática significativa

 

Por otro lado, del 1% al 4% de la población asintomática puede tener niveles elevados de la química hepática en suero. Las elevaciones “inexplicadas” (resultados normales de la biopsia hepática) de ambos niveles de transaminasas pueden tener su base en un trastorno muscular primario, esprúe celíaco, enfermedad de la tiroides. o insuficiencia suprarrenal. Por lo tanto, la obtención de suero para medir los niveles de cortisol, transglutaminasa tisular (TTG), hormona estimulante de la tiroides (TSH) y creatina fosfoquinasa (CPK) es crucial para el estudio completo de estos pacientes (cuadro 74.4).

 

Cuadro 74. 4. Causas de elevaciones “inexplicadas” de la alanina aminotransferasa y pruebas de laboratorio asociadas.

Inmediatamente después de una lesión muscular, la relación AST/ALT generalmente es >3, pero se aproxima a 1 al cabo de unos días debido a una disminución más rápida de la AST sérica. En cuanto a la enfermedad celíaca, un estudio de 140 pacientes consecutivos con transaminasas elevadas y un estudio serológico negativo completo y sin patología significativa en la biopsia encontró 13 pacientes (9,3%) con pruebas positivas de anticuerpos antigliadina y antiendomisio y biopsias duodenales compatibles con enfermedad celíaca. En la mayoría de los casos de transaminitis inducida por la enfermedad celíaca, los niveles de ALT y AST se normalizarán con una dieta sin gluten.

 

FOSFATASA ALCALINA

Aunque la fosfatasa alcalina se utiliza de forma rutinaria como marcador de lesión biliar, se desconoce la importancia fisiológica de la enzima. Sin embargo, in vitro, la fosfatasa alcalina cataliza la hidrólisis de ésteres de fosfato en un ambiente alcalino. La isoenzima hepática se encuentra en la superficie luminal de la membrana canalicular. La obstrucción de cualquier parte del árbol biliar produce un aumento de la síntesis de fosfatasas alcalinas, el posterior reflujo de la enzima hacia los sinusoides hepáticos y un aumento del nivel sérico. Aunque a menudo se sospecha que los pacientes con fosfatasas alcalinas elevadas tienen un trastorno hepático, se debe considerar la posibilidad de que las elevaciones de la fosfatasa alcalina sérica se deriven de otros órganos (especialmente los huesos), dado que hasta un tercio de las personas con niveles elevados de fosfatasa alcalina no tienen niveles elevados de fosfatasa alcalina. evidencia de enfermedad hepática.

La fosfatasa alcalina sérica se origina en el hígado, los huesos, el intestino o la placenta. En ocasiones, los pacientes con un tumor maligno pueden tener elevaciones que no son causadas por metástasis hepáticas u óseas, sino por una isoenzima. Esta molécula, denominada isoenzima de Regan, es bioquímica e inmunológicamente indistinguible de la fosfatasa alcalina placentaria y, además de estar presente en el suero, también puede estar presente en el tejido tumoral o en los líquidos de derrames malignos. Las mujeres en el tercer trimestre del embarazo tienen fosfatasa alcalina sérica elevada causada por un influjo en la sangre de fosfatasa alcalina placentaria. Las personas con tipos sanguíneos O y B que son secretores de ABH y antígeno de Lewis positivo pueden tener fosfatasa alcalina sérica elevada después de ingerir una comida grasa causada por un flujo de fosfatasa alcalina intestinal. Hay informes en la literatura de una aparición familiar benigna de fosfatasa alcalina sérica elevada causada por fosfatasa alcalina intestinal. En un informe, se informaron elevaciones de 2 a 4 veces en los niveles de fosfatasa alcalina sérica en varios miembros de una familia. No hubo ningún trastorno óseo o hepático en esta familia, que demostró la elevación de la enzima en un patrón que sugiere herencia autosómica dominante. Los niveles de fosfatasa alcalina también varían con la edad; Los adolescentes en rápido crecimiento pueden tener niveles de fosfatasa alcalina sérica que son el doble que los de los adultos sanos debido a la fuga de fosfatasa alcalina ósea a la sangre. La fosfatasa alcalina sérica normal aumenta gradualmente entre los 40 y los 65 años. Por ejemplo, la fosfatasa alcalina normal para una mujer de 65 años por lo demás sana es >50% mayor que la de una mujer sana de 30 años.

Los pacientes con colestasis tienen niveles elevados de fosfatasa alcalina. También se encuentran niveles marcadamente elevados de fosfatasa alcalina sérica en pacientes con trastornos óseos osteoblásticos o con enfermedad colestásica (tanto intrahepática como extrahepática). Por lo tanto, en pacientes con ictericia, no es posible distinguir la colestasis intrahepática, incluida la cirrosis biliar primaria (CBP) o los granulomas en el hígado, de la obstrucción extrahepática que incluye cálculos, estenosis, neoplasias malignas "silenciosas" y otras posibilidades en función de la altura del suero. nivel de fosfatasa alcalina. Se ha informado que los pacientes con enfermedad de Hodgkin en estadio I o II, hipernefroma, insuficiencia cardíaca congestiva, metaplasia mieloide, peritonitis, diabetes, tiroiditis subaguda o úlcera gástrica no complicada tienen elevaciones leves en los niveles de fosfatasa alcalina sérica que probablemente se derivan del hígado en el ausencia de afectación hepática manifiesta.

En el caso del carcinoma de células renales, la colestasis puede verse como parte de un síndrome paraneoplásico. Esto se conoce como síndrome de disfunción hepática nefrogénica o síndrome de Staufer. La causa se desconoce, pero puede estar relacionada con la secreción de interleucina6. Otras causas raras de colestasis con elevaciones asociadas de la fosfatasa alcalina incluyen hipertiroidismo, amiloidosis y síndrome de colestasis intrahepática recurrente benigna (SummerskillWalsheTygstrup). Los pacientes con enfermedad de Wilson suelen tener valores normales o inferiores a lo normal a pesar de la transaminitis.

Aunque una elevación del nivel de fosfatasa alcalina sérica puede ser el primer indicio de enfermedad hepatobiliar, el nivel de fosfatasa alcalina es normal en algunas ocasiones a pesar de los depósitos hepáticos metastásicos extensos o la obstrucción completa de los conductos biliares. Cuando los niveles de fosfatasa alcalina están marcadamente elevados, puede ser útil medir simultáneamente la 5′-nucleotidasa, la gamma-glutamil transpeptidasa o la leucina aminopeptidasa séricas. En tales casos,

las elevaciones de los niveles de cualquiera de estas tres enzimas generalmente implican que la fuente del nivel elevado de fosfatasa alcalina es hepatobiliar y no ósea. Las causas más comunes de aumentos de la fosfatasa alcalina relacionados con el hígado se describen en el cuadro 74.5.

 

Cuadro 74. 5. Causas comunes de elevaciones de la fosfatasa alcalina

 

 

GAMMA-GLUTAMILO TRANSPEPTIDASA

La gamma-glutamil transpeptidasa (GGT) se encuentra en los hepatocitos y las células epiteliales biliares. La GGT es muy sensible para detectar enfermedades hepatobiliares pero carece de especificidad. Se han informado niveles elevados de GGT sérica en una variedad de condiciones clínicas, incluyendo infarto de miocardio, enfermedad pancreática, insuficiencia renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, diabetes y alcoholismo. También se encuentran valores elevados de GGT sérica en pacientes que toman medicamentos como fenitoína y barbitúricos y en situaciones de consumo de alcohol. De hecho, un nivel sérico de GGT marcadamente elevado durante varios días a menudo sigue a la ingestión moderada de alcohol. Esto ha sido utilizado por muchos médicos para detectar el abuso de alcohol en pacientes que subestiman o niegan la ingestión de alcohol.

Medicamentos como la fenitoína, la carbamazepina y los barbitúricos también pueden provocar un ligero aumento de la GGT. Con otras anomalías enzimáticas, una GGT elevada apoyaría una fuente hepatobiliar. Por ejemplo, confirmaría el origen hepático de una fosfatasa alcalina elevada. Una GGT elevada con transaminasas elevadas y una proporción de AST a ALT ≥2:1 sugeriría una enfermedad hepática relacionada con el alcohol. Pero aparte de conferir especificidad hepática a una fosfatasa alcalina elevada y posiblemente usarse para identificar pacientes con abuso de alcohol, la GGT sérica no ofrece ninguna ventaja sobre las aminotransferasas y la fosfatasa alcalina. En un estudio prospectivo que incluyó a 1040 pacientes hospitalizados, el 13% tenía una actividad sérica elevada de GGT; pero sólo el 32% tenía enfermedad hepatobiliar.

En los pacientes restantes, la GGT sérica elevada puede haber sido causada por la ingestión de alcohol o medicamentos sin enfermedad hepática subyacente.

 

5′-NUCLEOTIDASA

La 5′-nucleotidasa se encuentra en el hígado, los intestinos, el cerebro, el corazón, los vasos sanguíneos y el páncreas endocrino. Similar a la fosfatasa alcalina, esta enzima se localiza subcelularmente en los hepatocitos. A pesar de su amplia distribución en diversos órganos, se cree que los niveles séricos de 5′-nucleotidasa son secundarios a la liberación hepatobiliar por la acción detergente de las sales biliares sobre las membranas plasmáticas de los hepatocitos. Los valores son más bajos en niños que en adultos, aumentan gradualmente en la adolescencia y alcanzan su punto más bajo incluso a los 50 años. Las elevaciones de la 5′-nucleotidasa sérica se observan junto con las mismas causas de aumento de la fosfatasa alcalina sérica y se atribuyen en gran medida a ellas. Los estudios sugieren que la fosfatasa alcalina sérica y la 5′-nucleotidasa son pruebas igualmente útiles para demostrar obstrucción biliar o lesiones infiltrativas hepáticas. Aunque los valores de las dos enzimas generalmente están bien correlacionados, es posible que las concentraciones no aumenten proporcionalmente en pacientes individuales. Así, en pacientes seleccionados, una enzima puede estar elevada y la otra normal.

Los niveles de leucina aminopeptidasa y 5′nucleotidasa pueden aumentar en el embarazo normal, mientras que los niveles de gammaglutamil transpeptidasa no. A diferencia de la GGT, la utilidad predominante de la prueba de 5′-nucleotidasa es su especificidad para la enfermedad hepatobiliar. Un aumento de la concentración sérica de 5′-nucleotidasa en una persona no embarazada sugiere que un aumento concomitante de la fosfatasa alcalina sérica es de origen hepático. Sin embargo, debido a la disociación ocasional entre las dos enzimas, una 5′-nucleotidasa sérica normal no descarta que el hígado sea la fuente de una fosfatasa alcalina sérica elevada.

 

BILIRRUBINA

La bilirrubina resulta de la degradación enzimática del hemo. La bilirrubina no conjugada se transporta al hígado unida a albúmina. Es insoluble en agua y no puede excretarse por la orina. La bilirrubina conjugada es soluble en agua y aparece en la orina. Dentro del hígado, se conjuga con el glucurónido de bilirrubina y se secreta en la bilis y el intestino. La flora intestinal lo descompone en urobilinógeno, parte del cual se reabsorbe y se excreta a través del riñón en la orina o del hígado al tracto gastrointestinal. El resto se excreta en las heces como estercobilinógeno. La producción de bilirrubina aumenta en la hemólisis, la eritropoyesis ineficaz y la reabsorción de un hematoma. En todos estos casos la bilirrubina se encuentra principalmente en forma no conjugada. La hiperbilirrubinemia conjugada ocurre característicamente en la enfermedad hepática parenquimatosa y la obstrucción biliar. El nivel de bilirrubina conjugada en suero no aumenta hasta que el hígado ha perdido al menos la mitad de su capacidad excretora.

La enfermedad hepática altera predominantemente la secreción de bilirrubina conjugada en la bilis. Como resultado, la bilirrubina conjugada se filtra en la orina, donde puede detectarse mediante una prueba con tira reactiva. El hallazgo de bilirrubina en la orina es un indicador sensible de la presencia de un nivel elevado de bilirrubina conjugada en suero. En muchas personas sanas, la bilirrubina sérica no conjugada está levemente elevada, especialmente después de un ayuno de 24 horas. Si esta es la única anomalía en la prueba de función hepática y el nivel de bilirrubina conjugada y el hemograma completo (CBC) son normales, se puede suponer que se debe al síndrome de Gilbert, sin necesidad de más evaluaciones. El síndrome de Gilbert está relacionado con una variedad de defectos parciales en la uridina difosfato glucuronosil transferasa, la enzima que conjuga la bilirrubina. La hiperbilirrubinemia no conjugada leve (nivel de bilirrubina total <5 mg/100 ml) se observa no sólo en la enfermedad de Gilbert sino también en trastornos hemolíticos no complicados e insuficiencia cardíaca congestiva. La hiperbilirrubinemia conjugada leve es un hallazgo constante en los síndromes de Dubin-Johnson y Rotor. La hiperbilirrubinemia conjugada de intensidad variable se observa en una variedad de trastornos hepáticos que incluyen hepatitis aguda viral, inducida por fármacos y toxinas, shock hepático y enfermedad metastásica en el hígado (cuadro 74.6).

 

Cuadro 74. 6. Causas de elevaciones de la bilirrubina sérica con ALT, AST y fosfatasa alcalina normales

Incluso en la hepatitis fulminante, el hígado es capaz de conjugar bilirrubina. La altura del nivel de bilirrubina sérica no es útil para distinguir la colestasis intrahepática de la obstrucción extrahepática. De hecho, se han informado elevaciones en los niveles de bilirrubina sérica total en pacientes con sepsis del tracto no biliar. Aunque los pacientes con hepatitis fulminante pueden presentar anicteria, la concentración de bilirrubina sérica es importante para el pronóstico en enfermedades como la hepatitis alcohólica, la CBP y la hepatitis por halotano. Por ejemplo, en la CBP, las elevaciones de >2,0 mg/dl en el nivel de bilirrubina total generalmente ocurren tarde en el curso de la enfermedad e implican una

mal pronóstico, mientras que niveles >10 mg/dL se han asociado con 60% de mortalidad en pacientes con hepatitis por halotano.

Cuando un paciente tiene una obstrucción biliar grave prolongada seguida de la restauración del flujo de bilis, el nivel de bilirrubina sérica puede disminuir rápidamente durante varios días y luego volver lentamente a la normalidad durante un período de semanas. La fase lenta de eliminación de bilirrubina se debe a la presencia de delta-bilirrubina, una forma de bilirrubina unida químicamente a la albúmina sérica. Debido a que la albúmina tiene una vida media de tres semanas, la deltabilirrubina se elimina más lentamente que el glucurónido de bilirrubina.

Los laboratorios clínicos pueden medir las concentraciones de deltabilirrubina, pero dichas mediciones suelen ser innecesarias si el médico conoce el fenómeno de la deltabilirrubina.

 

ALBÚMINA Y GAMMA-GLOBULINAS

La albúmina es sólo una de las muchas proteínas que sintetiza el hígado. Sin embargo, debido a que es fácil de medir, representa una prueba de laboratorio confiable y económica para que los médicos evalúen el grado de daño hepático presente en cualquier paciente en particular. Cuando el hígado ha sufrido daños crónicos, la albúmina puede estar baja. Esto indicaría que la función sintética del hígado se ha visto notablemente disminuida. La concentración de albúmina sérica suele ser normal en las enfermedades hepáticas crónicas hasta que se presentan cirrosis y daño hepático significativo. Los niveles de albúmina pueden ser bajos en otras afecciones además de las enfermedades hepáticas, incluida la desnutrición, algunas enfermedades renales y otras afecciones más raras.

El hígado sintetiza y secreta aproximadamente 10 g de albúmina cada día. Con la enfermedad hepática progresiva, los niveles de albúmina sérica disminuyen, lo que refleja una disminución de la síntesis. Los niveles de albúmina dependen de una serie de factores como el estado nutricional, el catabolismo, factores hormonales y las pérdidas urinarias y gastrointestinales. Estos deben tenerse en cuenta al interpretar los niveles bajos de albúmina. Aún así, la concentración de albúmina se correlaciona con el pronóstico de la enfermedad hepática crónica. Debido a que dos tercios de la cantidad de albúmina corporal se encuentran en el espacio extravascular y extracelular, los cambios en la distribución pueden alterar la concentración sérica. La albúmina es sintetizada por las células parenquimatosas hepáticas y tiene una vida media sérica de unos 20 días. La hipoalbuminemia secundaria a la pérdida excesiva de proteína se observa en pacientes con síndrome nefrótico o enteropatía perdedora de proteínas.

Con frecuencia se observa un aumento en los niveles de globulinas, principalmente gammaglobulinas, en pacientes con hepatitis crónica o cirrosis. Las elevaciones de los niveles de IgA son comunes en la cirrosis alcohólica y las elevaciones de los niveles de IgG son comunes en la hepatitis activa crónica autoinmunitaria. En la CBP se observan elevaciones en los niveles de IgM. Los niveles disminuidos de alfalglobulinas causados por una actividad deficiente de alfa-l-antitripsina pueden asociarse con hepatitis crónica activa y cirrosis en niños y adultos.

 

TIEMPO DE PROTROMBINA

El hígado sintetiza los factores de coagulación sanguínea II, V, VII, IX y X. El PT mide la tasa de conversión de protrombina en trombina (que requiere los factores antes mencionados) y refleja la función sintética del hígado. El PT no se vuelve anormal hasta que se pierde >80% de la capacidad sintética del hígado. Esto convierte al PT en un marcador insensible de disfunción hepática. Aún así, la prolongación anormal del TP puede ser un signo de disfunción hepática. Además de la enfermedad hepática, el PT puede prolongarse en la deficiencia de vitamina K, el tratamiento con warfarina y la coagulación intravascular diseminada. La utilidad pronóstica de un PT elevado se ejemplifica en la mortalidad de 100% informada en un estudio de pacientes con hepatitis por halotano que tenían un PT >20 segundos. Otros aspectos clínicamente relevantes de las coagulopatías incluyen la necesidad de corregir estas deficiencias de factores en pacientes con hemorragia importante y el hecho de que ciertos procedimientos, como la biopsia hepática, están contraindicados en pacientes con una coagulopatía importante.

Debido a que el factor VII tiene una vida media corta (6 horas), es sensible a cambios rápidos en la función sintética del hígado. Por tanto, la PT es muy útil para seguir la función hepática en pacientes con insuficiencia hepática aguda. La vitamina K es necesaria para la gammacarboxilación de los factores antes mencionados. Por tanto, un PT elevado puede deberse a una deficiencia de vitamina K. Esta deficiencia suele ocurrir en pacientes con colestasis crónica o malabsorción de grasas por enfermedades del páncreas o del intestino delgado. Un ensayo de vitamina K es una forma útil y bien establecida de excluir la deficiencia de vitamina K en estos pacientes. El PT debería mejorar en unos pocos días si es causado por malabsorción de grasas, pero no si es secundario a una enfermedad hepática intrínseca.

 

ANTICUERPO ANTIMITOCONDRIAL

El anticuerpo antimitocondrial (AMA) es un autoanticuerpo que se detecta en el suero mediante diversos métodos. Los anticuerpos mitocondriales se encuentran en 0,8% a 1,6% de la población general, 6% de los pacientes con cirrosis criptogénica, 10% de los pacientes con hepatitis crónica activa y 85% a 90% de los pacientes con CBP. La altura del título de AMA no tiene importancia pronóstica. El 10% al 15% de los pacientes con CBP que son AMA negativos tienen la misma historia natural de la enfermedad que los pacientes AMA positivos. Los anticuerpos antimitocondriales también se encuentran en un número significativo de familiares asintomáticos de pacientes con CBP y hepatitis crónica activa. Los ensayos AMA modernos tienen una gran relevancia diagnóstica con una sensibilidad del 95 % y una especificidad del 98 % para la CBP. Cuando estos anticuerpos no se detectan en el suero, el diagnóstico de CBP debe realizarse con precaución y sólo después de un período cuidadoso de seguimiento clínico.

 

CERULOPLASMINA EN SUERO

La ceruloplasmina, una glicoproteína que contiene cobre, es un reactivo de fase aguda. Hasta 95% de los pacientes con enfermedad de Wilson tienen concentraciones séricas de ceruloplasmina <20 mg/dl. Hasta el 10% de los heterocigotos tienen niveles bajos de ceruloplasmina pero se mantienen sanos. También se pueden observar concentraciones bajas en pacientes con hepatitis fulminante no relacionada con la enfermedad de Wilson, síndrome nefrótico y enteropatías perdedoras de proteínas. Aún así, la medición de la ceruloplasmina sérica por sí sola no establece ni excluye de manera confiable el diagnóstico. Se requieren pruebas adicionales, generalmente de excreción urinaria de cobre, evaluación de los anillos de Kayser-Fleischer (figura. 74.1) o biopsia hepática.

 

Figura 74. 1. Hallazgos oculares en la enfermedad de Wilson; Anillo Kayser-Fleischer.

 

FERRITINA EN SUERO

Los niveles de ferritina sérica reflejan con precisión las reservas de hierro hepáticas y corporales totales. Los niveles de ferritina sérica son bajos en la deficiencia de hierro y elevados en los trastornos por sobrecarga de hierro, como la hemocromatosis idiopática genética. Ocasionalmente, se pueden encontrar niveles normales de ferritina sérica en pacientes con hemocromatosis precirrótica. Por el contrario, puede haber un nivel muy alto de ferritina sérica en pacientes que resultan no tener hemocromatosis. Los niveles de ferritina sérica pueden estar elevados en ausencia de sobrecarga de hierro en diversas condiciones (cuadro 74.7).

 

Cuadro 74. 7. Causas de las elevaciones de la ferritina sérica.

La medición de la concentración sérica de hierro, el porcentaje de saturación transferible y el nivel de ferritina sérica es el régimen de detección recomendado actualmente para la hemocromatosis genética idiopática. Es de destacar que la cirrosis es muy improbable en la hemocromatosis si el paciente tiene <40 años, no tiene hepatomegalia, tiene transaminasas normales y ferritina sérica <1 000 ng/ml.

 

ANTICUERPOS ANTIMÚSCULO LISO

Los anticuerpos del músculo liso se dirigen contra proteínas citoesqueléticas como actina, troponina y tropomiosina. Con frecuencia ocurren en títulos altos en asociación con anticuerpos antinucleares (ANA). Están asociados con hepatitis autoinmune y se ha demostrado que ocurren en enfermedades hepáticas avanzadas de otras etiologías y en enfermedades infecciosas y trastornos reumáticos. Aunque son menos prevalentes que los ANA, son más específicos, en particular cuando están presentes en títulos ≥1:100. Los anticuerpos circulantes contra el músculo liso también se encuentran en pacientes con hepatitis C crónica. El título medio generalmente es más alto en pacientes con hepatitis autoinmunitaria.

 

ANTICUERPOS ANTINUCLEARES

Los ANA son un marcador serológico de enfermedad autoinmunitaria de uso frecuente y están presentes en varios trastornos (cuadro 74.8). Estos anticuerpos también pueden proporcionar datos de diagnóstico y pronóstico sobre pacientes que tienen síntomas mínimos o que tienen características clínicas de más de una enfermedad autoinmune. Son los autoanticuerpos circulantes más comunes en la hepatitis autoinmune. Se observan tanto en la enfermedad tipo 1 como en raras ocasiones en la enfermedad tipo 2.

 

Cuadro 74. 8. Enfermedades comunes asociadas con anticuerpos antinucleares positivos.

En la mayoría de los laboratorios, un título ≥1:100 se considera positivo. Los ANA pueden ser el único autoanticuerpo presente o pueden aparecer junto con anticuerpos antimúsculo liso. En un estudio, los patrones de inmunoluorescencia específicos de los ANA no distinguieron las características clínicas de la enfermedad hepática, aunque los patrones moteados se asociaron con una edad más joven y una mayor actividad de las aminotransferasas, y con frecuencia se asociaron múltiples autoanticuerpos con cada patrón de inmunofluorescencia.

 

LACTATO DESHIDROGENASA

La lactato deshidrogenasa sérica proviene del miocardio, el hígado, el músculo esquelético, el cerebro o el tejido renal y los glóbulos rojos. Por tanto, un valor elevado de lactato deshidrogenasa sérica no es específico. La lactato deshidrogenasa sérica hepática puede verificarse mediante isoenzimas. Se observan niveles elevados de lactato deshidrogenasa en pacientes con una variedad de trastornos hepatobiliares que incluyen hepatitis aguda viral o medicamentosa, insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis y obstrucción extrahepática. Las elevaciones marcadas en los niveles séricos de lactato deshidrogenasa y fosfatasa alcalina son muy sugestivos de enfermedad metastásica en el hígado.

 

ULTRASONIDO

La ecografía con estudios de flujo Doppler presenta una modalidad no invasiva y de uso común que proporciona información valiosa sobre la apariencia del hígado y el flujo sanguíneo en las venas porta y hepática en la cirrosis y varias otras enfermedades hepáticas. Un estudio que utilizó ecografía de alta resolución en pacientes cirróticos (confirmado por biopsia o laparoscopia) encontró una sensibilidad y especificidad para la cirrosis del 91,1% y 93,5%, respectivamente, y valores predictivos positivos y negativos del 93,2% y 91,5%, respectivamente. La ecografía es un estudio radiológico relativamente económico y no plantea los riesgos de exposición a la radiación de otros estudios. Por lo tanto, es apropiadamente la prueba de elección en la evaluación de enfermedades hepáticas y de las vías biliares en niños y mujeres embarazadas. La ecografía también carece del riesgo de nefrotoxicidad por el contraste intravenoso que se observa en la TC. Las características ecográficas distintivas de la cirrosis son nodularidad, irregularidad, aumento de la ecogenicidad y atrofia. Sin embargo, cabe señalar que la ausencia de las características mencionadas no excluye la cirrosis.

La obesidad marcada y el exceso de gases intestinales pueden ser factores limitantes para obtener una buena resolución de las imágenes. El examen ecográfico del hígado a menudo identifica lesiones masivas de ≥1 cm a 2 cm de tamaño en el parénquima hepático y lo hace independientemente de la función hepática. La ecografía puede facilitar la aspiración guiada de quistes o muestras de biopsia de lesiones. La ecografía es un procedimiento útil para detectar cálculos biliares y confirmar la presencia de ascitis, teniendo en cuenta que es importante el estudio en ayunas. La ecografía se utiliza a menudo como primera prueba en la evaluación de pacientes con ictericia colestásica. Los conductos biliares dilatados se pueden observar fácilmente en el examen ecográfico en pacientes con obstrucción mecánica de las vías biliares extrahepáticas. La dilatación de los conductos biliares puede no ser evidente si la obstrucción es incompleta o intermitente o si ha estado presente por un período breve. En estas circunstancias, los exámenes ecográficos seriados pueden proporcionar pistas. Tenga en cuenta que el conducto biliar común suele dilatarse después de la colecistectomía. Por lo tanto, un conducto agrandado en esta situación no significa necesariamente una obstrucción continua del tracto biliar.

 

TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA Y RESONANCIA MAGNÉTICA

Las herramientas de imagen utilizadas predominantemente, además de la ecografía, para obtener imágenes del hígado son la tomografía computarizada y la resonancia magnética. Los objetivos de las imágenes de pacientes con insuficiencia hepática son evaluar la cirrosis y la hipertensión portal, identificar afecciones que pueden complicar o impedir el tratamiento e identificar y estadificar tumores dentro del hígado o neoplasias malignas extrahepáticas. Las mejoras continuas en estas modalidades de imágenes en los últimos años han ampliado su función y mejorado su utilidad. En la mayoría de los centros, la TC es la herramienta predominante para evaluar a los pacientes con enfermedad hepática avanzada, mientras que la ecografía, la resonancia magnética y la angiografía desempeñan funciones importantes de detección y resolución de problemas (figurass. 74.2-72-3, 74.4).

 

 

Figura 74. 2. Las funciones de las imágenes. (A) Detectar. (B) Diagnosticar. (C y D) Etapa. (E) Planificar el tratamiento. (F y G) Tratar.

 

Figura 74. 3. (A–C) La exploración por TC contemporánea ayuda a planificar el abordaje quirúrgico.

 

 

Figura. 74. 4. Resonancia magnética que muestra hemangioma hepático (flecha).

 

La TC y la RM son bastante precisas para representar las lesiones y complicaciones del carcinoma hepatocelular (CHC), como la invasión de la vena porta o hepática o la obstrucción de los conductos biliares. Los trombos tumorales venosos, por ejemplo, se detectan como expansión de los vasos, intensificación de los trombos tumorales y contigüidad con una masa parenquimatosa. Las evaluaciones de posibles donantes y receptores de hígado son un uso igualmente importante de la TC y/o la RM. Las variantes comunes, que incluyen anomalías de la arteria hepática, trifurcación de las venas porta o venas hepáticas accesorias o anómalas grandes, pueden impedir el uso de un posible donante de hígado o pueden exigir enfoques quirúrgicos alternativos. La obtención de imágenes no invasivas del árbol biliar de un posible donante vivo presenta un desafío constante. La colangiografía por RM (MRC) ha proporcionado excelentes representaciones del árbol biliar, pero la experiencia con la correlación operativa se limita a series de casos pequeñas.

 

COLANGIOGRAFÍA POR RESONANCIA MAGNÉTICA CONTRASTADA

En la CRM de rutina, las secuencias potenciadas en T2 en múltiples planos representan el contenido de agua de la bilis en los conductos biliares y en la vesícula biliar. Esto representa un método no invasivo que no requiere agente de contraste. Sin embargo, debido a la resolución limitada, la MRC no siempre es concluyente. MRC también es sensible a los artefactos de movimiento y no proporciona ninguna información sobre la función hepatobiliar.

En los últimos años, se han utilizado varios medios de contraste nuevos para imágenes de RM específicos del hígado. Algunos de los agentes están dirigidos a los hepatocitos: gadobenato de dimeglumina, Gd-BOPTA (MultiHance; Bracco Imaging, Milán, Italia), ácido gadoxético, Gd-EOB-DTPA (Primovist; Schering, Berlín, Alemania) y mangafodipir trisódico, Mn- DPDP (Teslascan; GE Healthcare, Chalfont St. Giles, Reino Unido). Todas estas sustancias se eliminan hasta cierto punto mediante excreción biliar y, por tanto, pueden ser útiles para investigar la función hepatobiliar. En un estudio comparativo, el inicio más temprano y la mayor duración de un alto contraste entre el conducto hepático común y el hígado para Gd-EOB-DTPA facilitó el examen de la excreción hepatobiliar, concluyendo que Gd-EOBDTPA puede proporcionar imágenes hepatobiliares adecuadas en un período más corto. lapso de tiempo que Gd-BOPTA.

 

BIOPSIA HEPATICA

La biopsia percutánea del hígado con aguja es un procedimiento seguro y de uso común que se puede realizar junto a la cama. A menudo proporciona un diagnóstico de tejido sin recurrir a anestesia general y laparotomía, y la mayoría está de acuerdo en que puede realizarse como un procedimiento ambulatorio siempre que haya instalaciones disponibles para observación a corto plazo y hospitalización si es necesario. Las indicaciones para la biopsia hepática se describen en el cuadro 74.9.

 

Cuadro 74. 9. Indicaciones de la biopsia hepática

Es de destacar que la biopsia hepática no proporciona información sobre el sitio o la naturaleza de la lesión obstructiva.

Las contraindicaciones para la biopsia hepática con aguja incluyen pacientes que no cooperan o están comatosos, enfermedad del quiste hidatídico, hemangioma o angiosarcoma del hígado, enfermedad pleural derecha o infección local en el sitio propuesto para la biopsia y coagulopatía significativa. Por lo general, los proveedores no realizarán una biopsia si una prolongación del PT es >4 segundos por encima del control, un tiempo de tromboplastina parcial es >15 segundos por encima del control o un recuento de plaquetas <50 000/mm3. La amiloidosis no es una contraindicación a menos que el hígado esté muy agrandado o haya una tendencia hemorrágica asociada. La biopsia hepática se realiza mediante abordajes percutáneos, transyugulares, laparoscópicos, quirúrgicos abiertos o con aguja fina guiados por ecografía o TC. Antes del procedimiento, se debe obtener un hemograma completo con plaquetas y una medición de PT. Se debe advertir a los pacientes que se abstengan del consumo de aspirina y fármacos antiinflamatorios no esteroides durante 7 a 10 días antes de la biopsia para minimizar el riesgo de hemorragia.

El efecto secundario más común es el dolor en el lugar de la biopsia o en el hombro derecho, generalmente sordo y leve, que ocurre en aproximadamente el 25% de los pacientes. El dolor moderado a intenso con o sin hipotensión suele manifestarse dentro de las primeras 3 horas posteriores al procedimiento. Se produce hemorragia grave en <0,3% de los pacientes, aunque probablemente sean más comunes los hematomas subcapsulares o intrahepáticos asintomáticos.

 

MARCADORES NO INVASIVOS DE FIBROSIS

Numerosos investigadores han examinado pruebas no invasivas para evaluar la fibrosis hepática. Las dos herramientas más investigadas son FibroTest (Biopredictive, París, Francia) y FibroScan (Echosens, París, Francia). El FibroTest, llamado FibroSure en los Estados Unidos, es una combinación de cinco marcadores bioquímicos séricos (alfa-2-macroglobulina, apolipoproteína A1, haptoglobina, gamma-glutamiltranspeptidasa y bilirrubina) asociados con la fibrosis hepática. El FibroScan utiliza una técnica basada en ultrasonido conocida como elastografía transitoria para medir la velocidad de propagación de ondas elásticas a través del hígado. Ambas pruebas han sido validadas por múltiples estudios en diversas enfermedades hepáticas. La resonancia acústica y la elastografía por resonancia magnética son técnicas de imagen alternativas con características de prueba comparables para la evaluación de la fibrosis avanzada. Las limitaciones incluyen su costo, validación fallida, dificultad para diferenciar el estadio de fibrosis intermedia y la incapacidad de excluir otras afecciones. Estudios recientes de marcadores no invasivos como herramientas para identificar potencialmente la hipertensión portal y las várices esofágicas encontraron que la rigidez del hígado medida mediante elastografía, el tamaño del bazo en la ecografía y el recuento de plaquetas podrían usarse para identificar a los pacientes con hipertensión portal en el contexto de cirrosis compensada.

Aunque la biopsia hepática sigue siendo el estándar de oro para diagnosticar la cirrosis, se están adoptando ampliamente herramientas no invasivas, particularmente en pacientes cuyo diagnóstico no está en duda.

 

FUENTE:

The  Brigham  Intensive  Review of  Internal  Medicine. (2022)

Ajay K. Singh, MBBS, FRCP, MBA

Joseph Loscalzo, MD, PhD