Una explicación alternativa...

 En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina

 

Un hombre de 48 años con diabetes mellitus tipo 2 de larga evolución (nivel reciente de hemoglobina glicosilada, 6,5 %) y enfermedad renal crónica (nivel de creatinina basal, 3,3 mg por decilitro; tasa de filtración glomerular, 24 ml por minuto por 1,73 m 2 de superficie corporal) se presentó a su médico de atención primaria con un historial de 3 meses de entumecimiento, hormigueo y leve coloración violácea en las puntas de múltiples dedos de manos y pies. Su examen físico mostró una sensación de tacto ligero reducida en una distribución de guantes y medias; se palpaban los pulsos radial y pedio. La vitamina B 12el nivel fue de 260 pg por mililitro (192 pmol por litro; rango normal, 190 a 950 pg por mililitro [140 a 701 pmol por litro]). No fumaba tabaco, no bebía alcohol ni consumía drogas ilícitas. Un mes después, se desarrolló una herida no traumática en el pie izquierdo. El índice tobillo-brazo (ITB) fue de 1,2 en ambos lados (rango normal, 0,91 a 1,3). Se inició el cuidado de la herida por una presunta úlcera neuropática.

 

 

PONENTE

La parestesia y los déficits sensoriales son característicos de una neuropatía de fibras pequeñas. La diabetes mellitus es una causa frecuente de polineuropatía sensitiva distal. Sin embargo, la afectación de las manos en combinación con síntomas en los pies que se limitan a los dedos de los pies es inusual. Otras causas comunes de neuropatía sensorial incluyen el consumo de alcohol, la deficiencia de vitaminas y el uso de ciertos medicamentos; muchas neuropatías sensoriales no tienen explicación. Un nivel de vitamina B 12 en suero bajo o normal debería impulsar la medición del nivel de ácido metilmalónico para evaluar con mayor precisión la deficiencia de vitamina B 12. Los pulsos periféricos palpables y el ITB de 1,2 sugieren que la enfermedad macrovascular no es responsable de los síntomas en los dedos de manos y pies. Sin embargo, las arterias altamente calcificadas (que son comunes en el contexto de la diabetes y la enfermedad renal crónica) pueden no ser comprimibles y, por lo tanto, pueden conducir a una elevación falsa del ITB a pesar de la presencia de enfermedad arterial periférica. El índice dedo del pie-brazo (IDB) puede ser una medida más precisa de la perfusión distal en el contexto de estas enfermedades.

 

La coloración en los dedos de manos y pies podría reflejar una interrupción en la microcirculación (p. ej., vasoespasmo o crioglobulinemia). Las úlceras en los pies suelen surgir de una insuficiencia arterial o venosa o de una lesión relacionada con la neuropatía. La enfermedad renal crónica del paciente probablemente fue causada por su diabetes, pero se justifica una evaluación adicional para confirmar que no es parte de un proceso sistémico que también explicaría las ulceraciones y la neuropatía (p. ej., granulomatosis con poliangitis).

 

EVOLUCIÓN

Aproximadamente 1 mes después de la aparición de la úlcera en el pie izquierdo, el paciente ingresó en un hospital con disnea aguda. Su esposa notó que con frecuencia había estado somnoliento y menos activo en general en las semanas anteriores. Refería exacerbación de lumbalgia crónica, por lo que había estado tomando ibuprofeno intermitentemente durante el mes anterior. Su otro historial médico incluía hiperlipidemia y obesidad (que había sido tratada con bypass gástrico en Y de Roux 13 años antes). Estaba tomando aspirina en dosis de 81 mg diarios, atorvastatina en dosis de 40 mg diarios, gabapentina en dosis de 200 mg tres veces al día y un multivitamínico. Su padre tenía diabetes mellitus tipo 2 y su madre demencia avanzada.

 

La temperatura oral del paciente era de 37,1°C, la frecuencia cardíaca de 94 latidos por minuto, la presión arterial de 92/50 mm Hg, la frecuencia respiratoria de 28 por minuto y la saturación de oxígeno de 93% mientras respiraba aire ambiente. El examen reveló edema con fóvea en ambos pies y una escara que se había formado sobre la úlcera inicial en el mediopié dorsal izquierdo que se extendía hasta las puntas de los primeros tres dedos sin eritema ni induración circundantes.

 

El nivel de hemoglobina fue de 6,8 g por decilitro (nivel inicial, 7,5); el recuento de glóbulos blancos y el recuento de plaquetas eran normales. El nivel de potasio era de 6 mmol por litro y el nivel de creatinina de 5,6 mg por decilitro (495 μmol por litro) (tasa de filtración glomerular estimada, 12 ml por minuto). El nivel de bilirrubina total fue de 1,1 mg por decilitro (18,8 μmol por litro; rango normal, 0,3 a 1,2 mg por decilitro [5,1 a 20,5 μmol por litro]), el nivel de lactato deshidrogenasa 196 U por litro (rango normal, 105 a 290) , y el nivel de haptoglobina 114 mg por decilitro (rango normal, 50 a 200 mg por decilitro). El nivel de troponina T fue de 0,03 ng por mililitro (rango normal, 0 a 0,04). No se obtuvo un frotis de sangre. El análisis de orina mostró proteína 2+. Dos conjuntos secuenciales de hemocultivos resultaron estériles. Un electrocardiograma mostró ritmo sinusal. La ecografía renal descartó el diagnóstico de hidronefrosis. Se inició hemodiálisis por insuficiencia renal aguda sobre crónica con hipervolemia e hiperpotasemia.

 

PONENTE

Además de una herida progresiva en el pie, el paciente ahora presenta disnea, hipotensión y lesión renal. La disnea puede ser multifactorial y puede ser el resultado de anemia progresiva e hipervolemia; Otras posibles causas, como embolia pulmonar o taponamiento cardíaco, justifican una consideración urgente. La hipotensión surge por causas cardiovasculares, distributivas o hipovolémicas. La lesión renal aguda puede surgir por hipotensión de cualquier causa, incluida la sepsis (p. ej., una infección que se origina en la úlcera del pie), o por lesión glomerular progresiva, que se sugiere por la presencia de proteinuria. Los resultados de la ecografía renal hacen que la lesión renal aguda posrenal sea poco probable. La anemia inicial del paciente probablemente sea atribuible a la anemia de la enfermedad renal crónica, y la progresión podría reflejar una hemorragia o hemólisis. Aunque la hemólisis es poco probable sobre la base de los resultados de las pruebas de laboratorio, un frotis de sangre periférica sería útil para descartar microangiopatías trombóticas, como el síndrome urémico hemolítico o la púrpura trombocitopénica trombótica, que pueden conducir a una lesión renal aguda. Una úlcera cutánea, isquemia digital, lesión renal y (posible) neuropatía son compatibles con una vasculopatía sistémica.

 

EVOLUCIÓN

La ecografía reveló una trombosis venosa profunda en la vena femoral derecha. Se identificó una embolia pulmonar en una gammagrafía de ventilación-perfusión. Se inició tratamiento con infusión de heparina y warfarina. El empeoramiento de la insuficiencia renal del paciente se atribuyó a su uso previo de fármacos antiinflamatorios no esteroideos. No se realizó biopsia renal por uso de terapia anticoagulante. Al día siguiente, se desarrollaron lesiones necróticas en los dedos de las manos, los pies, y el pene. Se sospechó necrosis cutánea inducida por warfarina. Se suspendió el tratamiento con warfarina y se pautó apixabán.

 

PONENTE

El desarrollo de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar en el contexto de una enfermedad subaguda puede indicar un cáncer subyacente o vasculopatía autoinmune con hipercoagulabilidad asociada. Sin embargo, la trombosis también podría ser el resultado de una enfermedad o inflamación subaguda y una movilidad reducida por la ulceración del pie.

 

La necrosis cutánea inducida por warfarina es un estado hipercoagulable transitorio inducido por el antagonismo de la vitamina K y conduce a la oclusión vascular y la necrosis cutánea, pero este proceso suele ocurrir después de unos días de tratamiento. Otras preocupaciones, dada la aparición de lesiones necróticas a pesar del uso de anticoagulantes, incluyen una forma grave subyacente de hipercoagulabilidad (p. ej., síndrome antifosfolípido) o una vasculitis (p. ej., poliarteritis nodosa).

 

EVOLUCIÓN

Durante las siguientes 2 semanas, todas las heridas necróticas permanecieron secas excepto la escara en el pie izquierdo, que se volvió maloliente, con una mayor cantidad de drenaje y edema en el área circundante. En un cultivo de heridas creció Pseudomonas aeruginosa . A pesar del tratamiento con agentes antibióticos intravenosos, la cantidad de drenaje de la herida y la profundidad de la herida aumentaron. El control urgente de la fuente requirió una amputación debajo de la rodilla izquierda. No se realizaron estudios angiográficos. Dos semanas después de la operación, fue dado de alta a su casa con un plan para recibir cuidado de heridas y completar un ciclo de apixabán de 3 meses. Se coordinó el seguimiento con su médico de atención primaria y un especialista en medicina vascular.

Dos meses después del alta hospitalaria y 5 meses después de la presentación inicial del paciente a su médico de atención primaria, fue evaluado en una clínica de medicina vascular. Informó el desarrollo gradual de múltiples heridas indoloras después del alta. Tenía una gran escara que no cicatrizaba en la rodilla izquierda. Tres dedos del pie derecho estaban necróticos y se había producido una autoamputación del segundo dedo; también había una herida necrótica en el talón derecho. Tres dedos de la mano derecha estaban necróticos, con preservación del pulgar y el quinto dígito, y cuatro dedos de la mano izquierda estaban necróticos, con preservación del pulgar ( Figura 1 ). Los pulsos radial y pedal no eran palpables.

 

 

Figura 1. Fotografías de heridas que no cicatrizan y necróticas.

Se muestran fotografías clínicas de una herida que no cicatriza cerca del área de la amputación por debajo de la rodilla izquierda (Panel A), heridas necróticas en el talón y los dedos del pie derechos (Panel B) y heridas necróticas en los dedos de ambas manos (Panel C).

 

PONENTE

Múltiples mecanismos pueden conducir a la isquemia de órganos diana, que incluyen aterosclerosis, embolia, trombosis, disección, vasoespasmo y vasculitis. Entre estas condiciones, la embolia, la trombosis y la vasculitis son las más probables de ocurrir en esta distribución generalizada durante un curso de tiempo subagudo.

 

No sería característico de una infección endovascular afectar casi todos los dedos en ausencia de sepsis con coagulación intravascular diseminada, y es poco probable que ocurra sepsis en el transcurso de varios meses sin fiebre, leucocitosis o bacteriemia. Es concebible que un proceso embólico no infeccioso, como la embolia de colesterol o el mixoma auricular, haya lesionado tanto los riñones como los lechos vasculares distales. Con la presencia de lesión renal grave y oclusión microvascular difusa, se debe considerar la calcifilaxis (también conocida como arteriolopatía urémica calcificante), aunque las lesiones cutáneas asociadas suelen ser dolorosas, a diferencia de las que se desarrollaron en este paciente. Junto con las evaluaciones de anemia, neuropatía, lesión renal e hipercoagulabilidad, una ecocardiografía y un examen histopatológico de una porción de tejido amputado de la pierna sería informativo.

 

 

EVOLUCIÓN

Después de un curso de 3 meses de apixabán, se realizó una evaluación de trombofilia. No se detectó la mutación de protrombina 20210A; la actividad de proteína C y proteína S fue 114% y 116%, respectivamente (rango normal, 70 a 150); el nivel en sangre de homocisteína total fue de 10 μmol por litro (rango normal, 5 a 15); no se detectó la mutación del factor V Leiden; el nivel en sangre de lipoproteína (a) fue de 17 mg por decilitro (rango normal, 5 a 29); y la actividad de antitrombina III fue del 91% (rango normal, 80 a 130). Prueba de anticoagulante lúpico, β 2-anticuerpos glicoproteína 1, anticuerpos anticardiolipina, crioglobulinas, anticuerpos antinucleares y anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos perinucleares y citoplasmáticos fue negativo, al igual que las pruebas de ADN de doble cadena, anti-Smith, anti-Scl-70, anti-ARN polimerasa III, y anticuerpos anti-U1-ribonucleoproteína. Los niveles de complemento eran normales. El tromboembolismo venoso se atribuyó al limitado nivel de actividad del paciente en el contexto de lesiones gangrenosas.

 

Un ecocardiograma transtorácico no mostró masas ni vegetaciones. El IDB y el ITB  estaban por encima del límite superior del rango normal, hallazgos que se atribuyeron a arterias no comprimibles en las piernas y los pies. Las grabaciones de volumen de pulso mostraron formas de onda monofásicas amortiguadas en todos los niveles de ambas piernas debajo de los muslos. En la ecografía dúplex, se produjo una interrupción difusa de las ondas sonoras como resultado de la sombra acústica de la calcificación arterial. La angiografía por tomografía computarizada (TC) del abdomen y las piernas reveló una extensa calcificación arterial en ambas piernas sin evidencia de aterosclerosis ( Figura 2 ). Un mes después de la cita de medicina vascular del paciente, hubo una expansión proximal significativa del área necrótica de su pie derecho, y se sometió a una amputación debajo de la rodilla derecha.

 

Figura 2. Angiografía por TC con Runoff.

El panel A muestra una imagen bidimensional de proyección de máxima intensidad de ambas piernas (después de la amputación por debajo de la rodilla izquierda). El panel B muestra una reconstrucción tridimensional de ambas arterias femorales superficiales. El panel C muestra una imagen bidimensional de las arterias poplítea derecha y debajo de la rodilla. L denota izquierda y R derecha.

 

PONENTE

Las pruebas de ITB y IDB, la ecografía dúplex y la angiografía por TC indican colectivamente una calcificación arterial grave difusa. La enfermedad renal crónica y la diabetes lo ponen en riesgo de enfermedad aterosclerótica, pero no se observó evidencia de aterosclerosis en los estudios de imágenes.

 

Un trastorno que involucra calcificación arterial generalizada y trombosis es la causa más probable de su isquemia y necrosis generalizadas. Las pruebas serológicas autoinmunes negativas y los ensayos de trombofilia hacen improbable una vasculitis autoinmune o una trombofilia hereditaria.

 

EVOLUCIÓN

El examen histopatológico de una muestra quirúrgica de la amputación debajo de la rodilla derecha reveló una calcificación arterial medial densa sin depósito de calcio en las paredes capilares de la dermis o subcutis (Figura 3 ) . No hubo evidencia de vasculitis, trombosis o aterosclerosis. El nivel de calcio en sangre fue de 9,0 mg por decilitro (rango normal, 8,5 a 10,2) y el nivel de fosfato de 4,3 mg por decilitro (rango normal, 3,5 a 4,7). Los niveles de magnesio, 25-hidroxivitamina D y hormona paratiroidea (PTH) eran normales.

 

Figura 3. Muestra de biopsia de la amputación por debajo de la rodilla derecha.

La tinción con hematoxilina y eosina muestra proliferación capilar reactiva (flecha) y calcificación medial en vasos de paredes gruesas (punta de flecha). (Imagen cortesía de Ryanne A. Brown, MD).

 

PONENTE

La combinación de calcificación arterial medial extensa, necrosis generalizada (posiblemente como resultado del uso de warfarina) y enfermedad renal crónica avanzada es característica de la calcifilaxis. Sin embargo, la presencia de heridas en tejido no adiposo, la ausencia de dolor y los niveles normales de calcio, fósforo y PTH son atípicos. Además, la pieza quirúrgica no muestra trombosis microvascular, una condición que media parcialmente la necrosis asociada con la calcifilaxis, aunque la trombosis puede ser dispersa y transitoria. Los pacientes con enfermedad renal crónica avanzada y diabetes pueden tener calcificación de la arteria media que es distinta de la calcificación de la íntima que ocurre con la aterosclerosis, pero aún contribuye a la isquemia crítica de las extremidades.

 

EVOLUCIÓN

La necrosis progresiva de los dedos y la pérdida adicional de extremidades continuaron, incluida la autoamputación de varios dedos en cada mano. Dado que los hallazgos clínicos no eran consistentes con la calcifilaxis, se buscó un diagnóstico alternativo. La secuenciación del genoma completo del tejido arterial reveló una mutación de sentido erróneo en NT5E (Fig. 4), que conduce a una deficiencia de CD73, una enzima que tiene un papel en el metabolismo del fosfato y la calcificación tisular. El paciente recibió un diagnóstico de calcificación arterial por deficiencia de CD73, también conocido como ACDC.

 

Figura 4. La secuenciación del genoma completo identifica una mutación sin sentido de adenina a guanina (c.1126AàG) en el gen NT5E, que es coherente con las variaciones de nucleótido único identificadas asociadas con enfermedades genéticas de calcificación arterial.

 

Fue tratado con cuidado de heridas e infusiones del quelante de calcio tiosulfato de sodio durante la hemodiálisis sobre la base de informes de beneficio de este agente en pacientes con calcificación vascular, aunque no específicamente en aquellos con ACDC. Posteriormente, todas sus heridas abiertas comenzaron a sanar y sus dedos no necróticos fueron salvados (Fig. 5). Un año después, todas las heridas habían sanado y no habían aparecido nuevas heridas. El paciente continuó recibiendo infusiones de tiosulfato de sodio durante cada sesión de hemodiálisis.

 

Figura 5. Aspecto de las manos y piernas curadas.

 

Comentario

Este paciente presentó heridas periféricas e isquemia de las extremidades que evolucionaron rápidamente hasta la pérdida de los dedos y las extremidades. La identificación de calcificación vascular extensa sin aterosclerosis replanteó el diagnóstico diferencial. Una vez descartada la calcifilaxis, el estudio genómico condujo al diagnóstico de calcificación arterial por deficiencia de CD73.

 

La arteriopatía periférica provoca un estrechamiento luminal de las arterias, altera la perfusión de los brazos y las piernas y puede conducir a una isquemia crítica de las extremidades. La arteriopatía periférica es causada con mayor frecuencia por aterosclerosis y calcificación de la íntima, que puede culminar en la ruptura de la placa y la trombosis. Los pacientes con factores de riesgo de aterogénesis, como diabetes, hiperlipidemia, hipertensión, tabaquismo y enfermedad renal crónica, son especialmente susceptibles a la enfermedad arterial periférica y sus secuelas clínicas. Sin embargo, cada vez se reconoce más que un mecanismo no aterosclerótico, la calcificación de la arteria media, también puede causar la oclusión de los vasos. 1

 

Los mecanismos moleculares que impulsan la calcificación arterial medial son distintos de las vías que impulsan la calcificación de la placa aterosclerótica, aunque ambos fenotipos están asociados con eventos trombóticos. 1 Las consecuencias hemodinámicas de la calcificación vascular derivan de una pérdida de elasticidad de los vasos sanguíneos, 2 que puede conducir a isquemia, disfunción de órganos diana y necrosis tisular. 3 En el paciente actual, los vasos sanguíneos no comprimibles en las piernas, la sombra acústica en la ecografía dúplex y los hallazgos de la angiografía por TC apuntaban a una calcificación vascular grave. El desarrollo rápido y severo de las heridas sugirió que la enfermedad arterial periférica del paciente difería de la calcificación arterial asociada a la aterosclerosis.

 

Una consideración temprana fue la calcifilaxis, un trastorno raro que se caracteriza por calcificación vascular y se observa con mayor frecuencia en pacientes con enfermedad renal terminal 4 y se asocia con hiperparatiroidismo 5 , aunque se han informado casos en pacientes con función renal normal y niveles normales de calcio, fosfato y PTH. Típicamente, las lesiones cutáneas comienzan como un exantema violáceo y progresan a úlceras necróticas dolorosas en áreas centrales de distribución alta de tejido adiposo. 5,6 Los hallazgos histopatológicos incluyen calcificación de arterias de pequeño y mediano calibre, depósito de calcio en las paredes capilares de la dermis y subcutis y trombosis microvascular.

 

En este paciente, la ausencia de dolor; la localización de heridas en manos, piernas y pies; y el nivel normal de PTH llevó a los proveedores de salud a considerar causas alternativas. Además, la evaluación histológica del espécimen quirúrgico de la amputación por debajo de la rodilla derecha mostró una calcificación arterial medial densa de vasos de paredes gruesas, pero no manifestaciones típicas de calcifilaxis, como depósito de calcio o trombosis microvascular en la dermis o tejido adiposo subcutáneo.

 

La secuenciación del genoma completo identificó una mutación sin sentido en NT5E (c.1126A→G, p.Thr376Ala), 7 una de varias variantes de secuencia que se sabe que causan ACDC. NT5E codifica CD73, que convierte el monofosfato de adenosina en adenosina y fosfato inorgánico. Las mutaciones de pérdida de función que dan como resultado niveles bajos de CD73 conducen a una disminución de la producción de adenosina y un aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina no específica de tejido, lo que resulta en una mayor señalización de los mediadores aguas abajo que estimulan la calcificación ectópica 8,9 ( Figura 6 ).

 

 

Figura 6. Calcificación ectópica en la calcificación arterial por deficiencia de CD73 (ACDC).

Se muestra una representación de la cascada de señalización que conduce a la calcificación ectópica en ACDC. Las flechas muestran el cambio en los niveles de CD73 y de fosfatasa alcalina no específica de tejido (TNAP) en ACDC. AMP denota monofosfato de adenosina.

 

El ACDC es un trastorno genético raro, autosómico recesivo, de inicio en la edad adulta que causa calcificaciones periarticulares y calcificación de las arterias periféricas (ilíaca, femoral y tibial) sin afectar las arterias centrales más grandes, como la aorta y las arterias carótida y coronaria. 10,11 El análisis histológico de tejido de pacientes con ACDC revela calcificación de la capa arterial media que es distinta de la calcificación de la íntima que acompaña a la aterosclerosis.

 

Las manifestaciones clínicas de la ACDC incluyen artralgias en las manos y los pies, heridas, claudicación e isquemia crítica de las extremidades. 10,12 En las primeras series de casos, se informó que la mayoría de los pacientes tenían entre 20 y 50 años de edad y tenían función renal normal, niveles normales de glucosa en sangre y niveles normales de calcio, fosfato y PTH.

 

Este paciente tuvo una marcada mejoría en el proceso isquémico después de que comenzó a recibir infusiones del tiosulfato de sodio quelante de calcio. El subproducto de la reacción del tiosulfato de sodio con el exceso de calcio se elimina fácilmente del cuerpo. Un estudio observacional que involucró a pacientes con calcifilaxis mostró una menor incidencia de muerte entre los que recibieron tiosulfato de sodio que la incidencia reportada sobre la base de datos históricos entre pacientes que no habían recibido tiosulfato de sodio, así como una reducción en el tamaño de la lesión asociada con su uso . 13La eficacia del tiosulfato de sodio en este paciente sugiere que los agentes que afectan el metabolismo del calcio pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos de calcificación rápidamente progresivos. Los bisfosfonatos son inhibidores competitivos de la actividad de la fosfatasa alcalina no específica de tejido y actualmente están bajo investigación como tratamiento para ACDC (Número de ClinicalTrials.gov, NCT01585402. se abre en una pestaña nueva).

 

El reconocimiento temprano de la enfermedad vascular de este paciente que fue causada por un trastorno de calcificación vascular podría haber llevado a la administración más temprana de tiosulfato de sodio y puede haber resultado en la salvación de la extremidad. En el contexto de una herida en una pierna o un pie, un resultado de IDB normal es insuficiente para descartar enfermedad arterial periférica y debe combinarse con el uso de registros de volumen de pulso y análisis de forma de onda, que pueden revelar insuficiencia vascular. El desarrollo de lesiones gangrenosas durante la hospitalización ameritó una evaluación angiográfica para investigar su causa y asegurar una perfusión adecuada a las heridas recién desarrolladas.

 

Este caso destaca el hecho de que otras vías además de la aterosclerosis pueden conducir a una isquemia crítica de las extremidades. Para este paciente, la secuenciación de genes dirigió a los médicos a un diagnóstico alternativo: ACDC.

 

 

 

 

Traducido de:

“An Alternate Explanation”

Tom Alsaigh, M.D., Gurpreet Dhaliwal, M.D., Eri Fukaya, M.D., Ph.D., Nicholas J. Leeper, M.D., and Nazish Sayed, M.D., Ph.D.

The New England Journal of Medicine.

 

 

 

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps2210419?query=featured_home

 

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