Un hombre de 70 años con antecedentes de trasplante
renal fue evaluado en este hospital por múltiples erupciones eritematosas que
se habían desarrollado durante un ingreso por insuficiencia respiratoria,
bacteriemia por neumococo e insuficiencia renal.
Aproximadamente 4,5 años antes del ingreso actual, el
paciente recibió un diagnóstico de vasculitis asociada a anticuerpos
anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) después de presentar glomerulonefritis
progresiva con insuficiencia renal y nueva hemoptisis. El título de anticuerpos
antimieloperoxidasa fue de 221,0 U (valor de referencia, <2,8). El paciente
fue sometido a plasmaféresis y se administró ciclofosfamida y prednisona. Se
inició hemodiálisis. Dos semanas después se administró rituximab y se
suspendieron ciclofosfamida y prednisona. Durante los siguientes 4 años su
función renal no mejoró, continuando tratamiento con rituximab y hemodiálisis.
Cuatro meses antes del ingreso actual, el paciente se
sometió a un trasplante de riñón de un donante fallecido con anticuerpos contra
el virus de la hepatitis C positivos. Después del trasplante renal, la terapia
inmunosupresora incluyó una dosis de basiliximab, micofenolato mofetilo,
tacrolimus y dosis decrecientes de prednisona. El paciente presentaba retraso
en la función del injerto; el nivel de creatinina en sangre disminuyó de
aproximadamente 4,00 mg por decilitro (354 mmol por litro) inmediatamente
después del trasplante a 1,50 mg por decilitro (133 mmol por litro) 6 semanas
después. Seis días antes del ingreso actual, en una visita de control de
rutina, el nivel de creatinina era de 1,33 mg por decilitro (118 mmol por
litro).
Cuatro días antes del ingreso actual, el paciente
comenzó con malestar abdominal central, náuseas, anorexia, escalofríos y
diarrea con heces sueltas tres veces al día. Durante los días siguientes, notó
disminución de la producción de orina y malestar, y comenzó a tener rinorrea,
tos, congestión nasal y disnea. Fue llevado al servicio de urgencias de este
hospital.
Una revisión de sistemas se destacó por palpitaciones
y mareos y fue negativa para fiebre, emesis y hematuria. El hermano del
paciente había recibido recientemente un diagnóstico de enfermedad por
coronavirus 2019 (Covid-19). Como antecedentes patológicos destacaba vasculitis
con enfermedad renal terminal (culminando en trasplante renal), enfermedad
arterial coronaria (con colocación de stent en coronaria derecha), fibrilación
auricular, diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial, colelitiasis (con
colecistectomía), pólipos colónicos y diverticulosis, gota, enfermedad por
reflujo gastroesofágico, hipotiroidismo, apnea del sueño, hernia (con
reparación de hernia) y estenosis espinal. Los medicamentos que tomaba en su
casa incluían micofenolato de mofetilo, tacrolimus, prednisona,
trimetoprim-sulfametoxazol, valganciclovir, warfarina, aspirina, atorvastatina,
levotiroxina, y colecalciferol, así como lorazepam según fuese necesario. La
penicilina había causado anafilaxia.
El paciente era propietario de un negocio, jubilado y
vivía con su familia en Boston. Tenía antecedentes remotos de tabaquismo que
sumaban 10 paquetes-año; había dejado de fumar aproximadamente 40 años antes.
No bebió alcohol ni consumió otras sustancias. Su historial familiar era
notable por diabetes, hipertensión y enfermedad de las arterias coronarias en
su padre y hermanos. No había antecedentes familiares conocidos de enfermedad
renal o autoinmune.
La temperatura era de 36,4°C, la frecuencia cardíaca
de 130 latidos por minuto, la presión arterial de 109/56 mm Hg y la frecuencia
respiratoria de 24 por minuto. La saturación de oxígeno fue del 84 % mientras
el paciente respiraba aire ambiente, del 92 % mientras recibía oxígeno a través
de una cánula nasal a razón de 6 litros por minuto y del 100 % mientras recibía
oxígeno a través de una cánula nasal de alto flujo a un caudal de 60 litros por
minuto. En el examen, parecía gravemente enfermo y débil. Tenía caquexia
bitemporal, mucosa oral seca y aumento del trabajo respiratorio. La
auscultación del tórax reveló taquipnea, disminución de los ruidos
respiratorios y crepitantes en los pulmones y taquicardia. Había sensibilidad
en el área periumbilical y el cuadrante inferior derecho, en el sitio del
trasplante de riñón; la incisión estaba bien cicatrizada.
Los niveles sanguíneos de lipasa, calcio, magnesio y
fósforo eran normales; en la Tabla 1 se muestran otros resultados de pruebas de
laboratorio.
Tabla 1. Datos de laboratorio.
Se obtuvieron muestras de sangre y orina para cultivo.
Un electrocardiograma mostró posible taquicardia sinusal con bloqueo de rama
derecha. Se administraron vancomicina y cefepima por vía intravenosa. Tres
horas después de la presentación, una prueba de ARN del coronavirus 2 del
síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) dio positivo, y se
administraron remdesivir y dexametasona por vía intravenosa.
La radiografía de tórax ( Figura 1A ) reveló una
consolidación basal confluente en el pulmón izquierdo y opacidades irregulares
dispersas en el pulmón derecho. La ecografía dirigida al aloinjerto renal
reveló parénquima renal normal y trazas de líquido libre adyacente. La
ultrasonografía Doppler ( Figura 1B a 1E ) mostró vasculatura permeable con
velocidades de flujo normales pero mostró índices de resistencia arterial renal
elevados, lo que sugiere disfunción del aloinjerto. Tomografía computarizada
(TC) de tórax ( Figura 1F y 1G), realizada sin la administración de material de
contraste intravenoso, reveló consolidación confluente en los lóbulos
inferiores de ambos pulmones, con hallazgos más extensos en el pulmón izquierdo
que en el pulmón derecho, así como opacidades consolidantes y en vidrio
deslustrado en los lóbulos superiores de ambos pulmones y en el lóbulo medio
del pulmón derecho. La TC concurrente del abdomen y la pelvis ( Figura 1H ),
realizada sin la administración de material de contraste intravenoso, fue
notable por solo una pequeña cantidad de líquido libre en el cuadrante inferior
derecho, a lo largo del aloinjerto renal.
Figura 1. Estudios de imagen.
Una radiografía de tórax (Panel A) muestra
consolidación basilar confluente en el pulmón izquierdo (punta de flecha) y
opacidades dispersas en parches en el pulmón derecho (flecha). Las imágenes de
ultrasonido Doppler dirigidas al aloinjerto renal (Paneles B a E) muestran un
parénquima renal normal con una pequeña cantidad de líquido perirrenal (Panel
C, flecha) y vasculatura permeable con velocidades de flujo normales pero
muestran índices de resistencia arterial renal elevados, que sugieren una
disfunción del aloinjerto. Las imágenes de TC del tórax (Paneles F y G),
obtenidas sin la administración de material de contraste intravenoso, muestran
consolidación confluente con broncogramas aéreos en los lóbulos inferiores de
ambos pulmones (puntas de flecha), así como opacidades consolidativas y en
vidrio deslustrado multifocales parcheadas en ambos lóbulos superiores y el
lóbulo medio derecho (flechas). Una imagen de TC del abdomen y la pelvis (Panel
H), ), obtenidas sin contraste intravenoso, muestra una pequeña cantidad de
líquido libre en el cuadrante inferior derecho (flecha), a lo largo del
aloinjerto.
El paciente fue ingresado en la unidad de cuidados
intensivos médicos (UCI) de este hospital. Se administró fenilefrina por vía
intravenosa. No pudo desconectarse de la cánula nasal de alto flujo; debido a
que presentaba aumento del trabajo respiratorio y taquipnea, se realizó
intubación traqueal y se inició ventilación mecánica. La broncoscopia reveló
secreciones oscuras en el lóbulo inferior y la língula del pulmón izquierdo.
Los hemocultivos dieron positivo para Streptococcus pneumoniae en cuatro de
cuatro frascos. Un análisis de sangre para el ADN del citomegalovirus (CMV) y
un análisis de orina para el antígeno de legionella fueron negativos, y los niveles
séricos de 1,3-β- d-glucano y galactomanano fueron indetectables. Se
administraron por vía intravenosa azitromicina, cefepima, linezolid,
amiodarona, furosemida y vitamina K, y por vía oral valganciclovir y
atovacuona. Un ecocardiograma transtorácico mostró función ventricular
normal-baja, agrandamiento auricular y ausencia de vegetaciones valvulares. Se
inició hemofiltración venovenosa continua. Los títulos de ANCA fueron
indetectables.
En el día 3 de hospitalización, se observaron
excoriación y eritema de la nalga y una placa purpúrica en el sacro ( Figura 2A
). La repetición de la TC de tórax, abdomen y pelvis no mostró cambios. Se
realizó biopsia por sacabocados de piel en glúteo derecho. El régimen
antibiótico se cambió a ceftriaxona intravenosa.
Figura 2. Fotografías clínicas.
El panel A muestra una placa purpúrica violácea en el
sacro con cambio de color en la línea media, que se observó el tercer día de
hospitalización. el día 13 del hospital. El panel B muestra un parche purpùrico
de un color lavanda en el lado izquierdo del abdomen inferior el cual fue
notado el día 13 de hospitalización.
Al día siguiente, el examen histológico de la muestra
de biopsia de piel reveló necrosis epidérmica, con queratinocitos apoptóticos y
necróticos dispersos y eritrocitos extravasados. No se identificaron
microorganismos y el cultivo microbiológico de la muestra de biopsia fue
negativo. Los resultados de las pruebas de laboratorio obtenidos el día 4 de
hospital se muestran en la Tabla 1.
Durante los 6 días siguientes se continuó con
tratamiento con hemofiltración venovenosa continua y ceftriaxona intravenosa.
El nivel de ventilación mecánica se redujo de respiraciones proporcionadas
obligatorias a ventilación espontánea, y el modo se cambió a ventilación con soporte
de presión. Los hemocultivos repetidos fueron negativos. El día 11 de
hospitalización, el estado respiratorio del paciente empeoró; se aumentó la
fracción de oxígeno inspirado y se restableció la frecuencia respiratoria
obligatoria.
Dos días más tarde, se observó un nuevo parche
purpúrico bien delimitado en el abdomen ( Figura 2B ). El parche medía 5 cm en
su mayor dimensión y tenía un halo hiperpigmentado pero sin fluctuación ni
crepitación. Al día siguiente, se observó una lesión de apariencia similar en
el muslo derecho. Los resultados de las pruebas de laboratorio obtenidos el día
14 de hospitalización se muestran en la Tabla 1.
Una nueva tomografía computarizada del tórax, abdomen
y pelvis mostró un aumento de las opacidades de consolidación y de vidrio
deslustrado en ambos pulmones.
Dr. Se suspendió la ceftriaxona y se administraron por
vía intravenosa vancomicina, cefepima y anfotericina B liposomal. Se realizó un
diagnóstico y decisiones de manejo.
Diagnóstico diferencial
Este hombre de 70 años, con antecedentes de vasculitis
asociada a ANCA en remisión, diabetes y trasplante renal reciente, ingresó en
este hospital con infección por SARS-CoV-2 e insuficiencia respiratoria, por lo
que recibió tratamiento mecánico. ventilación. Durante el ingreso, se
desarrollaron múltiples lesiones cutáneas hemorrágicas que no desaparecián a la
vitropresión. Cuando se evaluó inicialmente a este paciente, se construyó un
diagnóstico diferencial sobre la base de los hallazgos objetivos que se
asociaron con su estado inmunocomprometido después del trasplante de órgano
sólido, así como su presentación clínica en el contexto de Covid-19.
Este paciente había sido sometido a trasplante renal 4
meses antes del ingreso y su terapia inmunosupresora de inducción incluía basiliximab
(un bloqueador del receptor de interleucina-2), micofenolato mofetilo,
tacrolimus y prednisona. Tuvo retraso en la función del injerto pero finalmente
recuperó la función renal. Cuatro días antes de la admisión, se desarrolló una
enfermedad aguda con síntomas principalmente gastrointestinales, que incluían
diarrea y escalofríos. El covid-19 había sido diagnosticado en su hermano, por
lo que había un contacto enfermo conocido. Dos días antes del ingreso,
desarrolló una enfermedad de las vías respiratorias superiores, con tos y
rinorrea que progresó a disnea. El paciente acudió al servicio de urgencias con
una saturación de oxígeno baja (84%) y aumento del trabajo respiratorio. Se
diagnosticaron Covid-19 y bacteriemia por S. pneumoniae. Posteriormente, se
desarrollaron erupciones hemorrágicas que involucraban múltiples áreas del
cuerpo. Dada la naturaleza y la rápida aparición de las lesiones cutáneas, las
causas infecciosas ocuparon el primer lugar en el diagnóstico diferencial.
También se consideraron causas no infecciosas, como alergia a medicamentos,
autoinmunidad, lesiones mecánicas y cáncer. Debido a que el paciente estaba en
un estado inmunocomprometido, exploraré los posibles procesos infecciosos que
ocurren en asociación con la inmunosupresión, la enfermedad crítica y las
lesiones cutáneas de rápida diseminación.
INFECCIONES VIRALES
La erupción es un rasgo característico de la infección
viral. La reactivación de los herpesvirus es común en huéspedes
inmunocomprometidos. Específicamente, la reactivación del virus del herpes
simple, el CMV y el virus de Epstein-Barr puede ocurrir después del trasplante
y tales infecciones pueden tener manifestaciones cutáneas. Sin embargo, las
lesiones cutáneas relacionadas suelen ser maculopapulares y no hemorrágicas. La
infección por el virus de la varicela-zoster se presenta con mayor prevalencia
entre los receptores de trasplantes que en la población general, pero el
exantema es de naturaleza vesicular. 1 La infección por virus distintos de los
herpesvirus, como el parvovirus y el virus de la inmunodeficiencia humana,
también puede tener manifestaciones cutáneas, pero es probable que los
hallazgos cutáneos sean lacios y maculopapulares.
La infección por SARS-CoV-2 es la causa viral más
probable de las lesiones hemorrágicas en este paciente. Las manifestaciones
cutáneas de la Covid-19 incluyen lesiones morbiliformes, eritema pernio o
sabañones acrales, así como livedo reticularis, urticaria, vesículas y lesiones
purpúricas y hemorrágicas. 2 La púrpura asociada al Covid-19 probablemente esté
relacionada con los efectos protrombóticos de la infección viral de las células
endoteliales. Sin embargo, la erupción de este paciente era de naturaleza diana
y no la púrpura difusa que se describe típicamente con la infección por
SARS-CoV-2.
INFECCIONES BACTERIANAS
Muchas bacterias pueden causar lesiones en la piel y
erupciones. En este paciente, los hemocultivos fueron transitoriamente
positivos para S. pneumoniae . El neumococo tiene una cápsula de polisacárido
que es capaz de evadir la respuesta inmune, y este patógeno bacteriano es la
causa más común de neumonía y meningitis en adultos. La infección por S.
pneumoniae tiene una variedad de manifestaciones cutáneas, que van desde
lesiones maculares hasta procesos del lecho vascular rápidamente progresivos,
como la púrpura fulminante. 3 La púrpura fulminante resulta de la rápida
evolución de microtrombos en el lecho capilar, lo que conduce a grandes áreas
de isquemia. Esta manifestación también puede estar asociada con otras
infecciones bacterianas agresivas, incluida Neisseria meningitidis.e
infecciones por capnocitofaga. Aunque las lesiones cutáneas observadas en este
paciente serían consistentes con púrpura fulminante, la bacteriemia neumocócica
fue breve y es poco probable que haya resultado en una presentación clínica tan
profunda.
El paciente había estado hospitalizado durante casi 2
semanas, lo que lo ponía en riesgo de infecciones cutáneas bacterianas
nosocomiales. Tenía un alto riesgo de infección con patógenos grampositivos
(como Staphylococcus aureus ), así como con patógenos gramnegativos (como
pseudomonas), los cuales pueden provocar diversas lesiones en la piel. S.
aureusse asocia clásicamente con ántrax, abscesos y erisipela. También se ha
relacionado con lesiones vasculíticas que son hemorrágicas y se cree que son
causadas por fenómenos relacionados con el sistema inmunitario. Pseudomonas es
un bacilo gramnegativo que comúnmente infecta a huéspedes inmunocomprometidos.
Puede resultar en una variedad de lesiones cutáneas, incluido el ectima
gangrenoso, que se caracteriza por máculas rojas con un centro hemorrágico y, a
menudo, por ulceración. Sin embargo, tanto el estafilococo como las pseudomonas
se detectan fácilmente en el cultivo. La ausencia de estas bacterias en los
hemocultivos de rutina y en la muestra de biopsia de piel reduce la
probabilidad de estas infecciones.
INFECCIONES POR HONGOS
El antecedente de trasplante renal de este paciente
aumenta su riesgo de infección fúngica diseminada. El control de patógenos
fúngicos requiere inmunidad intacta, innata y adaptativa. El paciente había
recibido medicamentos inmunosupresores para la prevención del rechazo del
aloinjerto renal, lo que aumentaba su riesgo de infección por patógenos
fúngicos invasivos, incluida la infección cutánea. 4-6 Algunos patógenos
fúngicos pueden causar infección pulmonar con diseminación, lo que sería
consistente con la presentación clínica de este paciente. 5,7
Histoplasma y blastomices son hongos dimórficos que
crecen como moho en el medio ambiente y vuelven a la fase de levadura tras la
infección de un huésped humano. Es posible encontrar ambos patógenos en Nueva
Inglaterra. La exposición a blastomices puede resultar en una infección
pulmonar severa que conduce a una enfermedad crítica, y casi una quinta parte
de los pacientes afectados tienen diseminación a la piel, con lesiones
nodulares aisladas. De manera similar, la exposición al histoplasma puede
provocar una infección pulmonar con diseminación a múltiples órganos, incluida
la piel; se han descrito nódulos elevados con ulceración. Aunque cualquiera de
estas infecciones fúngicas puede tener síntomas que son consistentes con la
enfermedad de este paciente, comúnmente resultan en lesiones que son nodulares
y no purpúricas.
Las especies de levaduras patógenas, como el
criptococo, también pueden causar infección pulmonar con diseminación en
huéspedes inmunocomprometidos. Cryptococcus es una levadura ubicua que se
encuentra en todo el mundo. Causa una infección pulmonar inicial que comúnmente
se disemina a múltiples órganos, incluido el sistema nervioso central, el
hígado, el bazo y la piel. Las lesiones cutáneas relacionadas son nodulares ya
menudo umbilicadas, pero rara vez son purpúricas.
Finalmente, las especies de moho patógenas pueden
provocar una infección pulmonar con diseminación. Los mohos que más comúnmente
infectan a los humanos incluyen especies de aspergillus, fusarium y mucorales.
De estos mohos, el aspergillus es el que menos se propaga, mientras que el
fusarium se disemina y puede provocar nódulos hemorrágicos. Las especies de
mucorales, incluidas las especies rhizopus, mucor, rhizomucor, cunninghamella,
lichtheimia y apophysomyces, son altamente invasivas. Rhizopus,
específicamente, expresa proteínas como los homólogos de la proteína de
cubierta de esporas (CotH3), que pueden unirse a la proteína 78 regulada por
glucosa (GRP78) en las células endoteliales y promover la angioinvasión. 8,9La
infección por especies de mucorales a menudo da lugar a procesos necrosantes
graves, incluidos los que afectan a la piel, que son causados por infarto de
múltiples lechos capilares.
El diagnóstico de infección por especies de mucorales
es un desafío debido a la falta de pruebas específicas de antígeno y, a menudo,
requiere crecimiento e identificación en cultivo o secuenciación ribosómica. En
el examen histopatológico de una muestra de biopsia, la presencia de hifas
pauciseptadas y en forma de cinta que se ramifican en ángulos amplios puede
sugerir especies de mucorales. Además, las especies mucorales tienen
predilección por la piel y los tejidos blandos; los estudios sugieren que del
10 al 14% de los pacientes afectados tienen afectación de la piel y los tejidos
blandos en el momento de la presentación inicial. Además, la infección por
moho, específicamente la infección por especies de aspergillus o mucorales, se
ha asociado con la coinfección por SARS-CoV-2. 10-13
En este paciente, que estaba inmunocomprometido después
de un trasplante de órgano sólido, presentó una infección por SARS-CoV-2 y una
enfermedad crítica, y luego comenzó a tener múltiples lesiones cutáneas
hemorrágicas que no blanqueaban, sospeché mucho de un proceso angioinvasivo. La
bacteriemia neumocócica y el covid-19 parecían ser demasiado leves y breves
para explicar la gravedad de su estado clínico. Una sobreinfección por moho
pulmonar con diseminación se consideró como el diagnóstico más probable. Para
establecer rápidamente este diagnóstico se solicitó biopsia de piel de las
lesiones hemorrágicas en busca de elementos fúngicos. Si esta prueba no es
reveladora, se puede realizar la secuenciación del ARN ribosomal 16S para
ayudar con el diagnóstico.
Manejo de Impresión Clínica y Dermatología
El servicio de dermatología fue consultado dos veces
por este paciente. La primera consulta de dermatología fue para evaluar la
placa purpúrica en el sacro ( Figura 2A ). La biopsia de piel reveló hallazgos
compatibles con cambios isquémicos de la piel inducidos por la presión; no
había signos de infección.
La segunda consulta de dermatología fue para evaluar
el nuevo parche purpúrico lavanda en el lado izquierdo del abdomen inferior, en
el sitio de la inyección de heparina ( Figura 2B ). Había un halo rosa que
rodeaba la púrpura. La lesión no presentaba un aspecto retiforme, lo que
disminuía la probabilidad de un proceso trombótico o vasculítico. En este
punto, se pensó que el diagnóstico más probable era traumatismo local por
inyección de heparina, dada la naturaleza singular y completamente macular de
la lesión y la ausencia de induración. Sin embargo, debido a que el paciente
estaba inmunocomprometido y tenía una enfermedad prolongada, había
preocupaciones sobre la infección diseminada, por lo que se obtuvieron dos
muestras de biopsia de piel para cultivo y evaluación patológica.
Al día siguiente se apreció una nueva mancha purpúrica
con halo en la cara interna del muslo derecho. En este punto, dada la
diseminación de los hallazgos cutáneos en sitios que no estaban asociados con
la inyección de heparina, se pensó que el diagnóstico más probable era una
infección, específicamente una infección micótica angioinvasiva diseminada,
como la mucormicosis.
Diagnostico clínico de sospecha
Mucormicosis.
Discusión patológica
Se realizó una biopsia con sacabocados de la piel del
lado izquierdo de la parte inferior del abdomen y de la nalga izquierda el día
14 en el hospital ( Figura 3). La evaluación histológica de rutina de las
secciones de las muestras de biopsia reveló una vasculopatía trombótica
pauciinflamatoria con hifas fúngicas angioinvasivas y necrosis de la epidermis
y las glándulas ecrinas. La inmunotinción de SARS-CoV-2 fue negativa. Las
tinciones de metenamina-plata con ácido resistente, Fite, Brown-Hopps y Grocott
fueron negativas. La tinción con ácido peryódico de Schiff con digestión con
diastasa mostró hifas fúngicas anchas que involucraban vasos dérmicos
trombosados, un hallazgo que se conoce como trombo de mucor y es compatible con
mucormicosis cutánea. Los cultivos microbiológicos fueron negativos, pero se
identificaron hifas aseptadas en una preparación húmeda fúngica, lo que apoyó
los hallazgos histopatológicos. La secuenciación genómica de una muestra de
tejido identificó más tarde a Rhizomucor miehei.
Figura 3. Muestras de biopsia de piel.
La tinción con hematoxilina y eosina de una sección de
una muestra de biopsia obtenida de la nalga izquierda (Panel A) muestra
necrosis epidérmica (punta de flecha) y congestión vascular que afecta a los
vasos dérmicos superficiales (flechas); no se observa infiltrado inflamatorio
patológicamente significativo. A mayor aumento (Panel B), se observa necrosis
de las glándulas ecrinas, un hallazgo compatible con el cambio isquémico
inducido por la presión. La tinción con hematoxilina y eosina de una sección de
una muestra de biopsia obtenida del lado izquierdo de la parte inferior del
abdomen (Panel C) muestra una vasculopatía trombótica pauciinflamatoria
(flechas). A mayor aumento (Panel D), está presente un vaso dérmico reticular
raro con hifas fúngicas angioinvasoras sutiles, anchas y aseptadas (puntas de
flecha). La tinción con ácido peryódico de Schiff con digestión con diastasa
(Panel E) muestra hifas fúngicas que involucran un vaso dérmico trombosado, un
hallazgo conocido como trombo de mucor. La tinción de plata con metenamina de
Grocott (Panel F) es negativa, lo que es compatible con mucormicosis cutánea.
La trombosis intravascular es una característica
histopatológica distintiva de la mucormicosis cutánea. Se ha informado que esta
manifestación es el resultado de la activación plaquetaria a través del
receptor plaquetario FcγRIIa (el receptor de baja afinidad para el fragmento
constante de IgG) por esporas fúngicas; la interacción de las esporas fúngicas
con la IgG plasmática da lugar a la formación de inmunocomplejos, que inducen
la agregación plaquetaria. 14 La epidermis y las glándulas ecrinas son regiones
metabólicamente activas de la piel, lo que las hace sensibles a la isquemia.
15En este paciente, la necrosis observada en la primera biopsia probablemente
se relacionó con hipoxia en las áreas de presión (manifestación frecuentemente
descrita como ampollas de coma), y la necrosis observada en la segunda biopsia
probablemente se relacionó con un infarto por trombosis intravascular. 15
No se observó evidencia de vasculitis (inflamación de
la pared de los vasos) en ninguna de las biopsias de piel; esto ayuda a
descartar la posibilidad de vasculitis asociada a ANCA recurrente en este
paciente. 16 No había infiltrado inflamatorio intersticial o perivascular
patológicamente significativo en la muestra de biopsia de piel obtenida de la
nalga izquierda; esto sugiere la posibilidad de vasculopatía trombótica
relacionada con el uso de warfarina (necrosis cutánea inducida por warfarina),
inyección de heparina (trombocitopenia y trombosis inducidas por heparina),
coagulación intravascular diseminada o un estado procoagulante hereditario,
como la deficiencia de antitrombina III. 17 Covid-19 también puede inducir un
estado protrombótico que se asocia en parte con niveles anormales de reactivos
de fase aguda (p. ej., d elevada-niveles de dímero y disminución de los niveles
de antitrombina) que contribuyen a los eventos trombóticos en los pacientes
afectados. 18 La detección de formas fúngicas angioinvasivas ayuda a distinguir
la mucormicosis cutánea de estos imitadores histopatológicos. Debido a que el
trombo de mucor puede ser sutil, se necesita vigilancia para evitar un
diagnóstico erróneo.
Diagnóstico Patológico
Mucormicosis cutánea.
Discusión del manejo
La susceptibilidad a la infección está determinada por
la interacción entre las exposiciones epidemiológicas y el "estado neto de
inmunosupresión" en el huésped, incluido el régimen inmunosupresor, la
inmunidad preexistente, la genética de la respuesta inmunitaria, las
condiciones coexistentes y las coinfecciones inmunomoduladoras, como la
coinfección por CMV o SARS-CoV-2. 19-21 Los receptores de trasplantes
comúnmente tienen una combinación de déficits (p. ej., neutropenia, coinfección
viral o disfunción de los linfocitos T) y condiciones coexistentes (p. ej.,
diabetes, insuficiencia renal o cardíaca, exposiciones antimicrobianas o
antecedentes de cirugía compleja con exposiciones nosocomiales). ). 19,20,22,23
En este paciente, la terapia inmunosupresora y la depleción de linfocitos
plantearon un mayor riesgo de infección.
Para la infección invasiva por moho, los factores de
riesgo asociados con el trasplante incluyen terapia de reemplazo renal, pérdida
de sangre o transfusión de más de 40 unidades, reoperación, una estadía
prolongada en la UCI, coinfección por CMV, colonización previa por moho y
enfermedad crítica en el momento del trasplante. 24-29 La diabetes,
particularmente con cetoacidosis diabética, es un factor de riesgo comúnmente
asociado. El trasplante de hígado solo se asocia con un riesgo de mucormicosis
que es cinco veces mayor que el riesgo en la población general. 30 La
exposición previa a voriconazol puede conferir una predisposición a la
mucormicosis. 31 La piel (p. ej., el sitio de un tubo torácico, una quemadura,
un traumatismo o una cirugía) es la puerta de entrada hasta en el 56 % de los
casos de mucormicosis, a menudo en huéspedes inmunocomprometidos.32,33 Se ha
informado mucormicosis derivada de aloinjertos, con mayor frecuencia en
receptores de trasplantes de pulmón, y las lesiones cutáneas relacionadas son
comunes. 33-35
La mucormicosis es una enfermedad rápidamente
progresiva en los receptores de trasplantes. En la medida de lo posible, se
consideraría una reducción de la inmunosupresión. La reducción o eliminación de
la terapia con glucocorticoides puede mejorar la función de los neutrófilos y
el control de la diabetes. Tal reducción puede resultar en un mayor riesgo de
rechazo del injerto; la sustitución de los glucocorticoides por inhibidores de
la calcineurina puede aumentar el riesgo de nefrotoxicidad en los receptores de
trasplante renal. Las imágenes y la biopsia se realizan de inmediato para
confirmar la ubicación y el alcance de la enfermedad, seguidas de la escisión
de los tejidos infectados para limpiar los márgenes. 36,37 Se justifica la
terapia antimicótica temprana. 38,39En un estudio retrospectivo multicéntrico
que involucró a pacientes con mucormicosis que fueron tratados con formulaciones
lipídicas de anfotericina B (principalmente anfotericina B liposomal), la
probabilidad de supervivencia fue de 0,72 entre los 53 pacientes que comenzaron
el tratamiento dentro de los 3 días posteriores al diagnóstico, en comparación
con una probabilidad de solo 0,33 entre los 6 pacientes que comenzaron el
tratamiento más allá del día 3.40
En un pequeño análisis retrospectivo de informes
publicados de mucormicosis en receptores de trasplante renal, la supervivencia
fue del 70,2 % después del desbridamiento quirúrgico y el tratamiento con un
agente antimicótico, en comparación con el 36,4 % después de la cirugía sola y
el 32,4 % después del tratamiento antimicótico solo. 41 Un análisis separado de
solo el tratamiento antifúngico recibido (sin anotar si se produjo
desbridamiento quirúrgico) mostró una supervivencia del 92,3% con posaconazol,
73,4% con anfotericina B liposomal y 47,4% con anfotericina B desoxicolato.
Otras terapias han sido menos efectivas. 30,42 Los ensayos clínicos
prospectivos que investigan el tratamiento primario de la mucormicosis se han
centrado en la anfotericina B y el isavuconazol. 43,44 La anfotericina B tiene
una actividad mucorales específica variable in vitro.45 Debido a que los
receptores de trasplantes que reciben tratamiento con inhibidores de la
calcineurina para la inmunosupresión tienen insuficiencia renal, las
formulaciones lipídicas de anfotericina B son el tratamiento inicial preferido
para la mucormicosis.
La duración de la terapia se define de forma
individual. Es útil tener "algo a lo que seguir", como pruebas
clínicas o basadas en imágenes de que la infección se ha resuelto. Es común una
duración de al menos 6 a 8 semanas, y la terapia de mantenimiento puede estar
indicada en pacientes con inmunosupresión persistente.
MUCORALES Y EL COVID-19
Los déficits inmunitarios se exacerban en pacientes
con infección por SARS-CoV-2. 46 El riesgo asociado con estos efectos se
amplifica en pacientes críticamente enfermos en la UCI, en quienes las
exposiciones nosocomiales y la inmunosupresión adicional (p. ej., uso de
dexametasona) aumentan el riesgo de infección por aspergillus o especies de
mucorales. 47 El aumento del riesgo de infección por hongos puede reflejar una
capacidad disminuida para la fagocitosis y destrucción de monocitos, que se ha
observado con la infección por CMV. 21Las condiciones coexistentes, como la
diabetes y la insuficiencia cardíaca, se han asociado con el ingreso en la UCI
y la muerte en pacientes con Covid-19. Se ha observado mucormicosis en pacientes
con Covid-19 en ausencia de diabetes, intubación y cuidados en la UCI; este
factor posiblemente enfatiza el papel de la inmunosupresión exógena en la
patogenia de la infección. 48
Se continuó el tratamiento con anfotericina B
liposomal. Dada la naturaleza crítica de la enfermedad de este paciente y el
mal pronóstico asociado con la diseminación extensa de la mucormicosis
angioinvasiva, la familia del paciente seleccionó una estrategia de medidas de
comodidad únicamente. El paciente falleció poco después.
Diagnostico final
Mucormicosis.
Traducción de:
“A 70-Year-Old Man with Covid-19, Respiratory Failure,
and Rashes”
Michael K. Mansour, M.D., Ph.D., Joseph D. King, M.D.,
Steven T. Chen, M.D., M.P.H., M.H.P.Ed., Jay A. Fishman, M.D., and Rosalynn M.
Nazarian, M.D.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2211369
Referencias
1. Kurosawa S, Sekiya N, Fukushima K,
et al. Unusual manifestation of disseminated herpes
simplex virus type 2 infection associated with pharyngotonsilitis,
esophagitis, and hemophagocytic lymphohisitocytosis
without genital involvement.
BMC Infect Dis 2019;19:65.
2. Genovese G, Moltrasio C, Berti E,
Marzano AV. Skin manifestations associated with
COVID-19: current knowledge
and future perspectives. Dermatology
2021;237:1-12.
3. Djurdjevic N, Taweesedt PT, Paulson
M, et al. Septic shock and purpura fulminans due to
streptococcus pneumoniae
bacteremia in an unvaccinated immunocompetent adult:
case report and review.
Am J Case Rep 2020;21:e923266.
4. Güleç AT, Demirbilek M, Seçkin D,
et al. Superficial fungal infections in 102
renal transplant recipients: a case-control
study. J Am Acad Dermatol 2003;49:187-
92.
5. Body BA. Cutaneous manifestations
of systemic mycoses. Dermatol Clin 1996;
14:125-35.
6. Silveira FP, Husain S. Fungal infections in solid
organ transplantation. Med
Mycol 2007;45:305-20.
7. Benedict LM, Kusne S, Torre-Cisneros
J, Hunt SJ. Primary cutaneous fungal infection after
solid-organ transplantation:
report of five cases and review. Clin Infect
Dis 1992;15:17-21.
8. Gebremariam T, Liu M, Luo G, et al.
CotH3 mediates fungal invasion of host cells during
mucormycosis. J Clin Invest
2014;124:237-50.
9. Alqarihi A, Gebremariam T, Gu Y,
et al. GRP78 and integrins play different
roles in host cell invasion during mucormycosis. mBio
2020;11(3):e01087-20.
10. Koehler P, Bassetti M, Chakrabarti A,
et al. Defining and managing COVID19-associated
pulmonary aspergillosis: the
2020 ECMM/ISHAM consensus criteria
for research and clinical guidance. Lancet
Infect Dis 2021;21(6):e149-e162.
11. Koehler P, Cornely OA, Böttiger BW,
et al. COVID-19 associated pulmonary aspergillosis.
Mycoses 2020;63:528-34.
12. Arastehfar A, Carvalho A, van de
Veerdonk FL, et al. COVID-19 associated
pulmonary aspergillosis (CAPA) — from
immunology to treatment. J Fungi (Basel)
2020;6:91.
13. Patel A, Agarwal R, Rudramurthy SM,
et al. Multicenter epidemiologic study of
coronavirus disease-associated mucormycosis, India.
Emerg Infect Dis 2021;27:
2349-59.
14. Ghuman H, Shepherd-Roberts A,
Watson S, Zuidscherwoude M, Watson SP,
Voelz K. Mucor circinelloides induces platelet
aggregation through integrin αIIbβ3
and FcγRIIA. Platelets 2019;30:256-63.
15. Wenzel FG, Horn TD. Nonneoplastic
disorders of the eccrine glands. J Am
Acad Dermatol 1998;38:1-20.
16. Tabb ES, Duncan LM, Nazarian RM.
Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis:
cutaneous clinical and histopathologic differential diagnosis. J Cutan
Pathol 2021;48:1379-86.
17. Nazarian RM, Van Cott EM, Zembowicz A, Duncan LM.
Warfarin-induced skin
necrosis. J Am Acad Dermatol 2009;61:
325-32.
18. Frydman GH, Boyer EW, Nazarian
RM, Van Cott EM, Piazza G. Coagulation
status and venous thromboembolism risk
in African Americans: a potential risk
factor in COVID-19. Clin Appl Thromb
Hemost 2020;26:1076029620943671.
19. Fishman JA. Infection in organ transplantation. Am
J Transplant 2017;17:856-
79.
20. Roberts MB, Fishman JA. Immunosuppressive agents
and infectious risk in
transplantation: managing the “net state
of immunosuppression”. Clin Infect Dis
2021;73(7):e1302-e1317.
21. Sen P, Wilkie AR, Ji F, et al. Linking
indirect effects of cytomegalovirus in
transplantation to modulation of monocyte innate
immune function. Sci Adv
2020;6(17):eaax9856.
22. Nellore A, Fishman JA. The microbiome, systemic
immune function, and allotransplantation. Clin Microbiol Rev 2016;
29:191-9.
23. Burke VE, Lopez FA. Approach to skin
and soft tissue infections in non-HIV
immunocompromised hosts. Curr Opin Infect Dis 2017;30:354-63.
24. Phoompoung P, Villalobos APC, Jain
S, Foroutan F, Orchanian-Cheff A, Husain
S. Risk factors of invasive fungal infections in lung
transplant recipients: a systematic review and meta-analysis. J Heart
Lung Transplant 2022;41:255-62.
25. McCarty TP, Baddley JW, Walsh TJ,
et al. Phaeohyphomycosis in transplant
recipients: results from the transplant associated
infection surveillance network
(TRANSNET). Med Mycol 2015;53:440-6.
26. Virgili A, Zampino MR, Mantovani L.
Fungal skin infections in organ transplant
recipients. Am J Clin Dermatol 2002;3:19-
35.
27. Gavaldà J, Meije Y, Fortún J, et al. Invasive
fungal infections in solid organ
transplant recipients. Clin Microbiol Infect
2014;20:Suppl 7:27-48.
28. Pappas PG, Alexander BD, Andes DR,
et al. Invasive fungal infections among
organ transplant recipients: results of the
transplant-associated infection surveillance network
(TRANSNET). Clin Infect
Dis 2010;50:1101-11.
29. Hadley S, Karchmer AW. Fungal infections in solid
organ transplant recipients. Infect Dis Clin North Am 1995;9:
1045-74.
30. Singh N, Aguado JM, Bonatti H, et al.
Zygomycosis in solid organ transplant recipients: a
prospective, matched case-control study to assess risks for disease and
outcome. J Infect Dis 2009;200:1002-11.
31. Lewis RE, Liao G, Wang W, Prince
RA, Kontoyiannis DP. Voriconazole preexposure selects
for breakthrough mucormycosis in a mixed model of Aspergillus fumigatus-Rhizopus
oryzae pulmonary
infection. Virulence 2011;2:348-55.
32. Skiada A, Lass-Floerl C, Klimko N,
Ibrahim A, Roilides E, Petrikkos G. Challenges in the
diagnosis and treatment of
mucormycosis. Med Mycol 2018;56:93-
101.
33. Skiada A, Pavleas I, Drogari-Apiranthitou M.
Epidemiology and diagnosis of
mucormycosis: an update. J Fungi (Basel)
2020;6:265.
34. Rammaert B, Lanternier F, Zahar J-R,
et al. Healthcare-associated mucormycosis. Clin Infect
Dis 2012;54:Suppl 1:S44-
S54.
35. Schieffelin JS, Garcia-Diaz JB, Loss
GE Jr, et al. Phaeohyphomycosis fungal
infections in solid organ transplant recipients:
clinical presentation, pathology,
and treatment. Transpl Infect Dis 2014;
16:270-8.
36. Eubank TA, Mobley CM, Moaddab M,
et al. Successful treatment of invasive mucormycosis
in orthotopic liver transplant
population. Case Rep Transplant 2021;
2021:8667589.
37. Kueht M, Villarreal JA, Reece E, et al.
Cutaneous mucormycosis in solid organ
transplant recipients after hurricane Harvey: short-
and long-term management.
Plast Reconstr Surg Glob Open 2019;7(1):
e2041.
38. Chitasombat MN, Kontoyiannis DP.
Treatment of mucormycosis in transplant
patients: role of surgery and of old and
new antifungal agents. Curr Opin Infect
Dis 2016;29:340-5.
39. Chamilos G, Lewis RE, Kontoyiannis
DP. Delaying amphotericin B-based frontline therapy
significantly increases mortality among patients with hematologic
malignancy who have zygomycosis. Clin
Infect Dis 2008;47:503-9.
40. Kontoyiannis DP, Azie N, Franks B,
Horn DL. Prospective antifungal therapy
(PATH) alliance: focus on mucormycosis.
Mycoses 2014;57:240-6.
41. Song Y, Qiao J, Giovanni G, et al. Mucormycosis in
renal transplant recipients:
review of 174 reported cases. BMC Infect
Dis 2017;17:283.
42. Skiada A, Pagano L, Groll A, et al.
Zygomycosis in Europe: analysis of 230
cases accrued by the registry of the European
Confederation of Medical Mycology
(ECMM) Working Group on Zygomycosis
between 2005 and 2007. Clin Microbiol
Infect 2011;17:1859-67.
43. Marty FM, Ostrosky-Zeichner L,
Cornely OA, et al. Isavuconazole treatment for
mucormycosis: a single-arm
open-label trial and case-control analysis.
Lancet Infect Dis 2016;16:828-37.
44. Lanternier F, Poiree S, Elie C, et al.
Prospective pilot study of high-dose
(10 mg/kg/day) liposomal amphotericin B
(L-AMB) for the initial treatment of mucormycosis. J
Antimicrob Chemother 2015;
70:3116-23.
45. Espinel-Ingroff A, Chakrabarti A,
Chowdhary A, et al. Multicenter evaluation of MIC
distributions for epidemiologic cutoff value definition to detect
amphotericin B, posaconazole, and itraconazole
resistance among the most clinically relevant species of Mucorales.
Antimicrob Agents Chemother 2015;59:
1745-50.
46. Hu W, Yen Y-T, Singh S, Kao C-L, WuHsieh BA.
SARS-CoV regulates immune
function-related gene expression in human
monocytic cells. Viral Immunol 2012;25:
277-88.
47. Marr KA, Platt A, Tornheim JA, et al.
Aspergillosis complicating severe coronavirus disease.
Emerg Infect Dis 2021;27:
18-25.
48. Buil JB, van Zanten ARH, Bentvelsen
RG, et al. Case series of four secondary
mucormycosis infections in COVID-19
patients, the Netherlands, December
2020 to May 2021. Euro Surveill 2021;26:
2100510
No hay comentarios:
Publicar un comentario