En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina
Historia
Una mujer de 70 años se presentó con una historia de 2
meses de dolor abdominal progresivo en el cuadrante superior derecho. El dolor
era sordo e irradiado a la parte media de la espalda y la parte inferior del
abdomen, y 2 semanas antes de la presentación, el dolor se había vuelto
constante. También informó fiebre intermitente, sudoración, náuseas, anorexia y
fatiga durante el mismo período de 2 semanas y una pérdida de peso no
intencional de 9 kg durante los 6 meses anteriores. No refirió trauma
abdominal, cambios en los hábitos intestinales, tos, dificultad para respirar,
sibilancias, artralgias o erupciones cutáneas.
PONENTE
El diagnóstico diferencial inicial del dolor abdominal
en el cuadrante superior derecho es amplio e incluye una variedad de
enfermedades que involucran los sistemas de órganos (pulmonar, hepatobiliar,
intestinal y renal) que ocupan este espacio, así como la piel, los tejidos
blandos y el esquelético. estructuras externas a ellos. La edad de la paciente,
la naturaleza crónica y progresiva de su dolor y los síntomas sistémicos
asociados con la pérdida de peso involuntaria despiertan preocupación por
cáncer, infección crónica o enfermedad autoinmune.
EVOLUCIÓN
La paciente tenía antecedentes de hipertensión
arterial, dislipidemia y enfermedad por reflujo gastroesofágico. Era una
maestra de preescolar jubilada y nunca había consumido tabaco, alcohol u otras
drogas. Sus medicamentos incluían lisinopril, simvastatina y omeprazol; el
paracetamol tomado según sea necesario para el dolor abdominal fue solo
parcialmente útil. No tenía alergias conocidas a medicamentos. Su historia
familiar era notable solo por hipertensión en múltiples familiares de primer
grado.
Se había mudado de Albania a los Estados Unidos 3 años
antes de la presentación; sin embargo, continuó visitando Albania con
regularidad. Su dolor abdominal se desarrolló por primera vez durante una
visita reciente a Albania, de la que regresó 3 semanas antes de la presentación
actual. En Albania, tenía numerosos perros como mascotas y vivía tanto en
entornos rurales como urbanos, el primero rodeado de tierras de cultivo.
Informó que no había tenido interacción directa con ganado vacuno, ovino o
porcino. No tenía antecedentes de tuberculosis ni exposición confirmada a la
tuberculosis.
PONENTE
La fiebre y el dolor en el cuadrante superior derecho
pueden sugerir una infección hepatobiliar, incluidos los abscesos hepáticos
piógenos, que comúnmente son causados por la translocación hematógena de
bacterias (p. ej., Klebsiella pneumoniae ) al hígado, a menudo debido a una
infección biliar o intestinal, una neoplasia o un traumatismo. El uso a largo
plazo de un inhibidor de la bomba de protones puede aumentar la susceptibilidad
a la infección hepatobiliar e intestinal al reducir la acidificación gástrica.
Un absceso hepático amebiano (causado por Entamoeba histolytica), quiste
hidatídico y otras infecciones endémicas en la región del Mediterráneo también
deben considerarse dada la residencia anterior a largo plazo del paciente en
Albania, así como la aparición de síntomas durante una visita reciente allí. El
cáncer también es posible, incluido el carcinoma hepatocelular asociado con el
virus de la hepatitis B (VHB), especialmente porque nació antes de la
implementación generalizada de los programas de vacunación contra el VHB.
Tres años antes de la presentación, la paciente había
sido evaluada por dolor atípico en el lado izquierdo del tórax, momento en el
cual una radiografía del tórax reveló incidentalmente una calcificación densa
en el cuadrante superior derecho (Figura 1 ) .
Figura 1. Radiografía simple de tórax.
Una vista anteroposterior muestra una calcificación densa
en el cuadrante superior derecho (flecha).
PONENTE
La causa más común de calcificación hepática focal es
la inflamación crónica asociada con procesos granulomatosos crónicos de una
enfermedad infecciosa (p. ej., histoplasmosis o tuberculosis) o una causa no
infecciosa (p. ej., sarcoidosis). Las causas menos comunes incluyen neoplasias
(principalmente masas benignas), calcificaciones vasculares y hematomas
remotos. En este paciente, un quiste hidatídico hepático degenerado podría
producir hallazgos radiográficos similares y el síndrome clínico actual podría
ser compatible con una infección bacteriana superpuesta.
EVOLUCIÓN
En el examen físico, la temperatura era de 36,5°C, la
presión arterial de 110/60 mm Hg, la frecuencia cardíaca de 70 latidos por
minuto, la frecuencia respiratoria de 18 por minuto y la saturación de oxígeno
del 97% mientras respiraba aire ambiente. El índice de masa corporal era de 19.
Estaba levemente diaforética pero no comprometida en forma aguda. Las
conjuntivas eran claras y anictéricas. No había adenopatías. Los resultados de
los exámenes cardíaco y pulmonar fueron normales. El examen del abdomen reveló
dolor a la palpación y leve defensa del cuadrante superior derecho y el
epigastrio medio. No había hepatoesplenomegalia ni masa intraabdominal. Los
exámenes musculoesquelético, neurológico y de la piel fueron normales.
El recuento de glóbulos blancos fue de 6500 por
milímetro cúbico con un diferencial normal, el nivel de hemoglobina de 10,2 g
por decilitro con un volumen corpuscular medio de 85,6 fl y el recuento de
plaquetas de 520.000 por milímetro cúbico. Los resultados de un panel
metabólico básico y los niveles de alanina y aspartato aminotransferasa,
bilirrubina total, proteína total y albúmina estaban dentro de los rangos
normales. El nivel de fosfatasa alcalina fue de 194 U por litro (rango de
referencia, 40 a 130). La velocidad de sedimentación globular fue de 29 mm por
hora (rango de referencia, ≤18), y el nivel de proteína C reactiva de alta
sensibilidad fue de 6,7 mg por litro (rango de referencia, ≤3).
PONENTE
Los síntomas constitucionales, la pérdida de peso, la
anemia normocítica, la trombocitosis y los marcadores inflamatorios levemente
elevados son compatibles con un proceso inflamatorio crónico. La ausencia de
eosinofilia periférica es un argumento en contra de la parasitosis biliar (p.
ej., Fasciola hepatica ). El nivel elevado de fosfatasa alcalina es más
sugestivo de un proceso hepatobiliar en este contexto, pero también podría
representar compromiso óseo de una infección o una neoplasia. La aclaración de
la fuente del nivel elevado de fosfatasa alcalina podría buscarse obteniendo
niveles fraccionados además de realizar una ecografía abdominal o imágenes
transversales.
EVOLUCIÓN
La tomografía computarizada (TC) de abdomen y pelvis
con contraste mostró una gran lesión hipoatenuante en el lóbulo hepático
derecho con una posible estructura quística calcificada ( Figura 2 ). Se
observaron focos calcificados adicionales a lo largo del ligamento falciforme.
La TC de tórax con contraste reveló pulmones limpios y múltiples ganglios
linfáticos pequeños y calcificados en las regiones supraclavicular y axilar
izquierdas.
Figura 2. Tomografía computarizada (TC) de abdomen y
pelvis en la presentación.
La TC con contraste muestra una masa intrahepática
hipoatenuante (asterisco) con calcificación multifocal (puntas de flecha).
PONENTE
La lesión hipoatenuante con una estructura quística
calcificada podría representar un quiste hidatídico degenerado ( Echinococcus
granulosus ) con sobreinfección. La equinococosis alveolar podría tener una
apariencia similar y E. multilocularises enzoótico en partes de Europa. La
sífilis gomosa y la fiebre Q granulomatosa crónica son posibles pero menos
probables. También se debe considerar la tuberculosis, dada la calcificación de
los ganglios linfáticos intrahepáticos y extraabdominales multifocales, pero
los abscesos hepáticos tuberculosos aislados son raros. Finalmente, la
brucelosis, que es muy endémica en la región mediterránea y presenta comúnmente
afectación hepatoesplénica, puede producir lesiones calcificadas capaces de
reactivarse tardíamente. Aunque este paciente no había tenido contacto directo
con animales huéspedes comunes (bovinos, ovinos, caprinos y porcinos), la
ingestión de productos lácteos no pasteurizados representa el mecanismo
dominante de inoculación. Se deben realizar hemocultivos y pruebas serológicas
para enfermedad equinocócica y brucelosis. Si estas pruebas no son reveladoras,
se puede realizar una biopsia y aspiración de la lesión.
EVOLUCIÓN
La paciente refirió que no había consumido leche cruda
u otros productos lácteos no pasteurizados. Un ensayo de liberación de
interferón-gamma para tuberculosis fue negativo. Las pruebas serológicas para
echinococcus y E. histolytica fueron negativas y el título de anticuerpos
contra brucella por aglutinación sérica fue inferior a 1:20. Posteriormente,
fue ingresada en el hospital para una biopsia central electiva guiada por TC y
aspiración de la masa hepática quística, que arrojó un líquido purulento
macroscópico. La tinción de Gram del material aspirado reveló 4+ linfocitos
polimorfonucleares pero ningún organismo.
PONENTE
El aspirado purulento es consistente con un
diagnóstico preliminar de un absceso hepático piógeno. En casos de posible
enfermedad equinocócica, las muestras deben examinarse en busca de evidencia
microscópica de elementos hidatídicos, incluidos ganchos, protoescólices
(larvas de parásitos) y cuerpos calcáreos. Los antibióticos intravenosos
dirigidos a estreptococos, bacterias gramnegativas entéricas y anaerobios deben
iniciarse mientras se esperan los resultados del cultivo. Dada su sensibilidad
imperfecta cuando un paciente presenta síntomas crónicos, los resultados serológicos
negativos para equinococos y brucelar no descartan una infección activa. Las
pruebas de liberación de interferón gamma son útiles para diagnosticar
tuberculosis latente, pero pueden ser negativas en pacientes con tuberculosis
activa.
EVOLUCIÓN
Se inició tratamiento empírico con
piperacilina-tazobactam y vancomicina. El análisis citológico del aspirado
reveló abundantes restos acelulares y calcificados, hallazgo compatible con
necrosis celular. No se observaron parásitos, elementos parasitarios o células
de apariencia maligna. La tinción de una muestra de biopsia hepática con
hematoxilina y eosina mostró tejido fibroso con inflamación granulomatosa y
necrosis caseosa ( Figura 3 ). No se observaron elementos de la pared del
quiste hidatídico. Los resultados de la tinción con ácido resistente y
metenamina de plata realizada en el material de la biopsia fueron negativos.
Los resultados de cultivos de aspirado de sangre y hígado para patógenos
aeróbicos, anaeróbicos y fúngicos fueron negativos. Se enviaron cultivos de
micobacterias para su análisis.
Figura 3. Muestra de biopsia del absceso hepático.
La tinción con hematoxilina y eosina muestra un
infiltrado inflamatorio mixto y fibrosis (flecha) y granulomas necrosantes con
histiocitos en empalizada (puntas de flecha) adyacentes a un foco de necrosis
caseosa (asterisco). No se observaron organismos en la tinción histológica.
PONENTE
Los granulomas caseificantes son compatibles con
tuberculosis o brucelosis. La tinción acidorresistente de tejidos para
micobacterias y hemocultivos para brucella tienen baja sensibilidad; Se podrían
realizar pruebas moleculares para ayudar a identificar el patógeno causante.
Aunque la combinación de piperacilina-tazobactam y vancomicina proporcionaría
una cobertura antibacteriana empírica adecuada, sería preferible la combinación
de una cefalosporina de tercera generación o posterior (p. ej., ceftriaxona),
metronidazol y vancomicina debido a un menor riesgo de nefrotoxicidad.
EVOLUCIÓN
El tejido embebido en parafina obtenido de la biopsia
hepática se envió para amplificación y secuenciación del gen 16S rRNA, y arrojó
una coincidencia a nivel de género con la especie brucella. La paciente rechazó
un régimen basado en aminoglucósidos y se cambió a doxiciclina oral en una
dosis de 100 mg y rifampicina en una dosis de 300 mg, cada uno tomado dos veces
al día durante 3 meses. Debido a los efectos secundarios inaceptables, la
doxiciclina finalmente se reemplazó por ciprofloxacina oral en una dosis de 500
mg dos veces al día. Dos meses después de la presentación, las molestias
abdominales de la paciente habían disminuido, su apetito había mejorado y su
peso había aumentado. Las imágenes repetidas mostraron una disminución del
absceso hepático ( Figura 4 ). En el seguimiento de 1 año, la hemoglobina y los
marcadores inflamatorios eran normales.
Figura 4. TC de Abdomen y Pelvis 2 Meses después de la
Presentación.
El componente líquido de la lesión ha disminuido de
tamaño. Las calcificaciones intralesionales siguen siendo detectables.
Comentario
Esta paciente presentó dolor abdominal progresivo en
hipocondrio derecho en el contexto de un síndrome inflamatorio caracterizado
por fiebre, fatiga, anorexia y pérdida de peso. Aunque es raro, las imágenes
hepáticas y la residencia previa del paciente en una región en la que la
brucelosis es endémica sugirieron un diagnóstico de brucelosis reactivada en
forma de bruceloma hepático. Aunque los cultivos y las pruebas serológicas para
brucelosis fueron negativos, el diagnóstico finalmente se confirmó mediante
pruebas moleculares de una muestra de biopsia hepática.
Las especies de Brucella son cocobacilos facultativos,
intracelulares, gramnegativos, y B. melitensis , B. abortus , B. suis y, en
menor medida, B. canis pueden causar brucelosis humana. Los animales huéspedes
comunes son cabras, ovejas, vacas, cerdos y perros. La brucelosis es la
zoonosis más común en todo el mundo, pero es rara en los Estados Unidos (con
aproximadamente 100 casos al año) debido a los programas de erradicación
federales y estatales que se han basado en la identificación y el sacrificio de
los rebaños infectados, las normas estrictas de pasteurización de la leche y la
vacunación del ganado. 1-3 Las áreas en las que la brucelosis es altamente
endémica incluyen América Latina, la región mediterránea y el sur y este de
Asia. 2
La exposición ocurre más comúnmente por la ingestión
de productos lácteos no pasteurizados. La exposición también puede ocurrir después
de la inhalación de aerosoles infecciosos o la inoculación directa con tejido
animal infectado (p. ej., lana cruda) a través de membranas mucosas (p. ej.,
conjuntivas) o abrasiones de la piel. Por lo tanto, las personas con un riesgo
epidemiológico particularmente alto incluyen veterinarios, granjeros,
trabajadores de mataderos y personas que trabajan en laboratorios de animales.
4,5 Cabe señalar que la infección puede ocurrir con inóculos tan bajos como 10
a 100 organismos. 6
Después de la invasión y el transporte a los ganglios
linfáticos regionales, las especies de brucella absorbidas por los macrófagos
fagocitadores pueden diseminarse por todo el sistema reticuloendotelial del
huésped hasta la médula ósea, el hígado y el bazo. 5 El patógeno sobrevive en
las vacuolas de los macrófagos, donde evita la fusión vacuo-lisosomal y la
muerte celular programada de los macrófagos, lo que favorece la evasión
inmunitaria. 7
La presentación clínica de los pacientes con
brucelosis es muy variable, con una enfermedad que va desde autolimitada hasta
grave. 2 La aparición de síntomas dentro de los 3 meses posteriores a la
exposición significa brucelosis aguda, con presentaciones crónicas (síntomas
que duran más de 12 meses) que a menudo reflejan un tratamiento inadecuado. 2
Los síntomas subclínicos son comunes en regiones en las que la enfermedad es
endémica, y los pacientes pueden no recordar una enfermedad previa compatible
con brucelosis aguda. En grandes series de casos, se informan síntomas
inespecíficos como diaforesis, fatiga, dolor de cabeza, malestar general y
sudoración en más del 80% de los casos agudos. 5Del mismo modo, la fiebre está
presente casi universalmente y clásicamente es intermitente con aumento y
disminución graduales (de ahí uno de los nombres alternativos de la brucelosis,
"fiebre ondulante"). En ausencia de complicaciones focales, el examen
físico suele ser poco revelador, pero puede haber hepatoesplenomegalia y
linfadenopatía. 4,8
Al igual que la sífilis y la tuberculosis, la
brucelosis puede afectar a todos los sistemas orgánicos. Las complicaciones
osteoarticulares, incluidas la sacroileítis y la artritis periférica, son las
más frecuentes y están presentes en el 20 al 30% de los casos. 4,8 La
espondilitis y la osteomielitis vertebral son menos prevalentes pero se asocian
con graves secuelas funcionales. La afectación del tracto genitourinario puede
provocar un aborto espontáneo en las mujeres y orquiepididimitis en los
hombres. 4,5 La afectación gastrointestinal o pulmonar directa es rara. 5 Las
complicaciones cardíacas (p. ej., endocarditis) y las complicaciones
neurológicas (p. ej., meningitis y absceso cerebral) también son poco
frecuentes, pero explican la preponderancia de enfermedades graves y muertes
atribuibles a la brucelosis. 5,8
La afectación hepatoesplénica es evidente en 30 a 60%
de los casos y generalmente se caracteriza por hepatitis leve. 2 Los brucelomas
hepáticos son infrecuentes, ocurren en menos del 2% de los casos en una gran
serie de casos y generalmente representan formas crónicas de la enfermedad. 9
Como es probable en este caso, los brucelomas hepáticos también pueden
representar la reactivación de una enfermedad previamente inactiva. 10 A partir
de 2013, hubo aproximadamente 60 casos registrados de brucelomas hepáticos en
todo el mundo, y se han asociado con B. melitensis , B. suis y B. abortus . 2
Cuando se sospecha brucelosis, se deben realizar
hemocultivos y pruebas serológicas. Dado que se ha notificado infección en
hasta el 40 % del personal de laboratorio clínico expuesto a cultivos de
brucela o materiales infectados, se debe notificar al personal de laboratorio
sobre el riesgo de brucelosis para garantizar una manipulación adecuada de los
materiales con un nivel de bioseguridad 3. Los hemocultivos tienen una
sensibilidad de 46 al 90%, según el estadio de la infección y la carga patógena
5 ; la centrifugación por lisis de la sangre periférica antes del cultivo puede
mejorar el rendimiento. Los cultivos de material de absceso también pueden
tener una sensibilidad limitada. 2,11 Los cultivos de médula ósea exhiben una
alta sensibilidad (hasta 80 a 95%) debido al fuerte tropismo de las especies de
brucella por el sistema reticuloendotelial. 4Dados los desafíos logísticos
asociados con la obtención de muestras de médula ósea, el diagnóstico con
frecuencia se basa en pruebas serológicas y moleculares.
La prueba de aglutinación en suero es el método de
serodiagnóstico más utilizado y detecta anticuerpos contra el lipopolisacárido
liso en la membrana externa. El valor absoluto del título, así como su
evolución, puede ser de utilidad diagnóstica. Los títulos superiores a 1:160
fuera de las áreas endémicas y superiores a 1:320 dentro de las áreas endémicas
se consideran positivos. 4 Una cuadruplicación del título entre el suero
obtenido en la etapa aguda y el obtenido en la etapa de convalecencia también
puede ayudar a confirmar el diagnóstico después de resultados iniciales
negativos o equívocos de la prueba.
Las limitaciones de la prueba de aglutinación en suero
incluyen falsos positivos debido a la reactividad cruzada de los
lipopolisacáridos con otras especies bacterianas y falsos negativos debido a la
inmunosupresión, infección temprana o el fenómeno de prozona (en el que una
proporción alta de anticuerpos a antígenos impide la formación de complejos
inmunes necesarios para detección por aglutinación). Esta prueba también tiene
un uso limitado en la detección de infecciones crónicas (p. ej., debido a la
disminución del título con el tiempo, lo que puede explicar el falso negativo
de la prueba de anticuerpos contra la brucela en este caso), la recaída o la
reinfección. 4,5 Además, la prueba de aglutinación en suero no puede usarse
para detectar B. canis, para lo cual se necesitan pruebas serológicas
específicas. Se prefieren otras formas de prueba que distinguen la infección
aguda de la crónica al diferenciar IgM de IgG, incluido el ensayo
inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), para infecciones crónicas o
complicadas como la neurobrucelosis, debido al rendimiento diagnóstico superior
de estas pruebas que se muestra en estudios comparativos. . 5 Para disminuir la
reactividad cruzada observada con los ensayos basados en lipopolisacáridos,
algunos kits ELISA detectan anticuerpos formados contra antígenos citosólicos bacterianos
más específicos. 5
La reacción en cadena de la polimerasa y la
secuenciación del gen 16S rRNA pueden facilitar el diagnóstico y el seguimiento
de la respuesta al tratamiento. Los ensayos moleculares han mostrado mayor
sensibilidad que los cultivos y mayor especificidad que los métodos
serológicos. 12 Se prefiere la secuenciación del gen 16S rRNA para la detección
molecular y puede respaldar la discriminación a nivel de género a especie
cuando se pueden obtener más de 1000 pares de bases de datos de secuencia. El
material genético de tejidos fijados con formalina y bloques de parafina suele
estar más fragmentado que el material genético de tejidos frescos congelados,
pero puede permitir la discriminación de especies de brucella de otros géneros
estrechamente relacionados, incluido ochrobactrum. 13,14
El tratamiento de la brucelosis requiere una terapia a
largo plazo con antibióticos que puedan mantener la eficacia después de la
penetración en las vacuolas intracelulares ácidas que contienen brucela. Una
revisión sistemática de ensayos controlados aleatorios mostró que la
doxiciclina (administrada durante 6 semanas) combinada con un aminoglucósido
intravenoso (administrado durante la primera semana) resultó en menores riesgos
de fracaso del tratamiento y recaída que la doxiciclina y la rifampicina. 15 A
pesar de mostrar una menor efectividad, el tratamiento con doxiciclina y
rifampicina durante 6 semanas es un régimen alternativo aceptado cuando las
barreras logísticas y los posibles efectos adversos asociados con los
aminoglucósidos intravenosos son motivo de preocupación, especialmente entre
los pacientes de edad avanzada. 4,15Se pueden usar fluoroquinolonas en lugar de
doxiciclina en caso de efectos secundarios inaceptables. 4 Los estudios observacionales
han demostrado que el tratamiento de infecciones complicadas generalmente debe
incluir una terapia de tres agentes (que a menudo incluye ceftriaxona durante 4
a 6 semanas) y tratamientos de mayor duración (hasta 6 meses). Dada su rareza,
no existe un abordaje estándar para el tratamiento de los brucelomas, aunque
habitualmente se realiza escisión o drenaje percutáneo dada la alta tasa de
fracaso del tratamiento (en aproximadamente un 75 a 80% de los casos) con
antibióticos solos. 2 Es imperativo un seguimiento estrecho para monitorear la
adherencia y los efectos secundarios y para detectar evidencia clínica de
recaída. 4 También se pueden considerar imágenes transversales en serie.
Este caso destaca la importancia de mantener un alto
índice de sospecha de enfermedades endémicas en pacientes con factores de
riesgo epidemiológico, incluso en el contexto de presentaciones atípicas o
raras, así como la creciente utilidad de las técnicas moleculares en casos
diagnósticamente esquivos.
Traducido de
A Rocky Resurgence
John W. Ostrominski, M.D., Thomas E. Clancy, M.D.,
Lynn Bry, M.D., Ph.D., Bruce D. Levy, M.D., and Joseph Loscalzo, M.D., Ph.D.
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Traducido de:
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