Intensive Review of Internal Medicine. Amenorrea.

Las anomalías en la reproducción femenina y masculina incluyen la alteración de la función endocrina de los órganos terminales, como los ovarios y los testículos, pero también pueden abarcar la función anormal de las glándulas pituitaria, suprarrenal y tiroides. Las causas pueden ser genéticas o congénitas o adquiridas a partir de tumores o enfermedades infiltrativas o infecciosas. La comprensión de estos trastornos requiere el conocimiento de cierta fisiología básica. Aquí consideramos enfermedades comunes que podrían surgir en el examen de la junta.

 

ENDOCRINOLOGÍA REPRODUCTIVA FEMENINA

El funcionamiento normal del ciclo menstrual requiere una cuidadosa coordinación entre el hipotálamo, la glándula pituitaria y los ovarios. El hipotálamo libera la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) de manera pulsátil. La frecuencia de los pulsos de GnRH varía a lo largo del ciclo menstrual para promover el desarrollo folicular y la ovulación. La GnRH estimula la glándula pituitaria para que libere la hormona estimulante del folículo (FSH) y la hormona luteinizante (LH). La FSH y la LH estimulan los ovarios para el desarrollo folicular con la subsiguiente producción de estrógeno, progesterona, inhibina A e inhibina B.

La duración normal del ciclo menstrual es de 25 a 35 días. Es probable que los ciclos menstruales <25 días o >35 días sean anovulatorios. La fase folicular puede variar en duración de un ciclo a otro; la fase lútea suele ser constante entre los 12 y los 14 días. Los trastornos menstruales pueden ocurrir como resultado de un defecto en el hipotálamo, la glándula pituitaria o el ovario. Aquí revisamos la evaluación y las etiologías de la amenorrea con especial énfasis en la amenorrea hipotalámica (AH) y el síndrome de ovario poliquístico (SOP).

 

AMENORREA

La amenorrea primaria se define como la ausencia de menstruación a los 16 años y la amenorrea secundaria se define como la ausencia de menstruación durante un período de 3 meses. Las consideraciones fisiopatológicas son las mismas tanto para la amenorrea primaria como para la secundaria, pero las anomalías uterinas y del tracto de salida son mucho más comunes en pacientes con amenorrea primaria.

La causa más común de amenorrea es el embarazo, y este diagnóstico siempre debe descartarse. Las otras dos categorías principales a considerar son los trastornos de la ovulación y los trastornos estructurales del útero o del tracto de salida. Los trastornos ovulatorios son causados por una producción deficiente de hormonas en el hipotálamo y/o la glándula pituitaria o el ovario.

 

TRASTORNOS DEL HIPOTALÁMICO Y DE LA GLÁNDULA PITUITARIA

En los trastornos del ciclo menstrual causados por defectos hipotalámicos y/o hipofisarios, el estradiol es bajo y la FSH y la LH son bajas o normales (hipogonadismo hipogonadotrópico). Hay muchas etiologías para el hipogonadismo hipogonadotrópico, la más común de las cuales es la AH funcional, que es debida a un estrés en el sistema, ya sea físico o psicológico, o por un desequilibrio energético en el que el gasto de energía excede la generación de energía. Este desequilibrio energético se puede observar en mujeres con trastornos de la alimentación, pérdida de peso o que realizan ejercicio excesivo. La leptina parece ser la hormona que le indica al cerebro que hay reservas de grasa adecuadas y un balance de energía adecuado para la reproducción. Este importante papel de la leptina se delineó en un estudio en el que se administraron dosis fisiológicas de leptina a mujeres con AH con crecimiento folicular ya aquellas que estaban ovulando. La recuperación de la función menstrual en mujeres con AH depende de la etiología, siendo el estrés y la pérdida de peso los de mejor pronóstico.

Otras etiologías comunes para el hipogonadismo hipogonadotrópico incluyen hiperprolactinemia y enfermedad tiroidea (hipotiroidismo o hipertiroidismo). Otras etiologías menos comunes incluyen síndrome de Sheehan, hipofisitis linfocítica, tumores hipotalámicos o hipofisarios, enfermedades infiltrativas (hemocromatosis, sarcoidosis, tuberculosis) y trastornos genéticos como hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático/síndrome de Kallmann.

 

DISFUNCIÓN OVÁRICA (INSUFICIENCIA OVÁRICA PRIMARIA ESPONTÁNEA/INSUFICIENCIA OVÁRICA PREMATURA)

En los trastornos del ciclo menstrual causados por disfunción ovárica (hipogonadismo hipergonadotrópico), el estradiol es bajo y la FSH y la LH están elevadas. La insuficiencia ovárica primaria (IOP), se define como una mujer <40 años de edad con amenorrea y FSH elevada. La FSH siempre debe repetirse en la fase folicular para confirmar el diagnóstico. Las etiologías de la IOP incluyen el síndrome de Turner, deleciones/translocaciones del cromosoma X, premutaciones del cromosoma X frágil, enfermedad autoinmune, quimioterapia o radioterapia en el área pélvica. En pacientes con IOP, las pruebas de diagnóstico deben incluir un cariotipo, especialmente en mujeres <35 años de edad. Muchas mujeres con síndrome de Turner muestran mosaicismo y es posible que no tengan todas las características del síndrome de Turner en el examen físico y, por lo tanto, solo pueden diagnosticarse mediante pruebas de cariotipo. Los portadores de premutación X frágil tienen un mayor riesgo de IOP; por lo tanto, la detección es importante porque las mujeres con IOP pueden ovular y concebir de manera intermitente. Los anticuerpos antiováricos no tienen utilidad debido a su baja especificidad y la biopsia de ovario no es útil en la mayoría de los casos.

 

 

SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO

El síndrome de ovario poliquístico es una causa común de amenorrea y de menstruaciones irregulares. Es un trastorno complicado caracterizado por una mayor producción de andrógenos ováricos, pulsatilidad alterada de GnRH y resistencia a la insulina. En 1990, una conferencia de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) definió el SOP como un trastorno caracterizado por oligomenorrea y evidencia bioquímica o clínica de hiperandrogenismo en ausencia de otros trastornos conocidos como enfermedad tiroidea, hiperprolactinemia e hiperplasia suprarrenal congénita. Usando estos criterios, los estudios han mostrado una prevalencia de SOP del 4% al 7% en mujeres en edad reproductiva. De hecho, el SOP puede ser la endocrinopatía más común en mujeres jóvenes y es la causa más común de infertilidad femenina. En 2003, la Sociedad Estadounidense de Medicina Reproductiva y la Sociedad Europea de Embriología y Reproducción Humana revisaron la definición de SOP (tabla 49.1).

 

Tabla 49.1 Criterios de Rotterdam para el diagnóstico de SOP.

 

Los nuevos criterios de Rotterdam establecían que el síndrome de ovario poliquístico estaba presente si dos de los siguientes tres criterios estaban presentes en ausencia de otros trastornos conocidos: (1) oligoovulación o anovulación; (2) evidencia clínica y/o bioquímica de hiperandrogenismo; y (3) morfología de ovario poliquístico (MOPQ). Se definió MOPQ cuando al menos un ovario tiene un volumen de al menos 10 cm3 o tiene 12 o más folículos, de 2 a 9 mm de diámetro.

Las principales manifestaciones clínicas del SOP son la oligoovulación o la anovulación, el hiperandrogenismo, la infertilidad y la resistencia a la insulina. La oligoovulación y la anovulación pueden provocar infertilidad, así como hiperplasia endometrial y un mayor riesgo de cáncer de endometrio. El hiperandrogenismo puede presentarse como hirsutismo, acné y/o alopecia. Una de las características clínicamente más preocupantes del SOP es la resistencia a la insulina que puede estar presente. La prevalencia no es trivial, con hasta un 31% a un 35% con intolerancia a la glucosa y un 7,5% a un 10% con diabetes tipo 2 según lo definido por la prueba de tolerancia oral a la glucosa. Debido a que se ha demostrado resistencia a la insulina en mujeres delgadas y obesas con SOP, parece haber una resistencia intrínseca a la insulina que está presente en este trastorno. Los estudios terapéuticos en mujeres con SOP han demostrado que las reducciones en la resistencia a la insulina con pérdida de peso, metformina y tiazolidinedionas dan como resultado una disminución en los niveles séricos de andrógenos y/o niveles séricos de LH. De hecho, los pacientes tratados con metformina o tiazolidinedionas no solo mejoraron la sensibilidad a la insulina, los niveles de andrógenos y los niveles de LH, sino que también mejoraron las tasas de ovulación. Estos datos sugieren fuertemente que la resistencia a la insulina subyacente del SOP es responsable de la oligomenorrea y el hiperandrogenismo observados en este trastorno.

Estudios más recientes han sugerido que la resistencia a la insulina observada en mujeres con SOP confiere un mayor riesgo de enfermedad del hígado graso, síndrome metabólico y apnea del sueño.

 

 

TRASTORNOS UTERINOS/DE LAS VÍAS DE SALIDA

Los trastornos uterinos/del tracto de salida se caracterizan por niveles normales de estradiol, FSH y LH. Muchos de estos trastornos se presentan como amenorrea primaria en la adolescencia. Las etiologías incluyen cuello uterino ausente, himen imperforado y síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (ausencia de vagina y/o útero). El síndrome de insensibilidad a los andrógenos también puede presentarse con amenorrea; este síndrome se diagnostica con un cariotipo. En adultos, la amenorrea causada por el síndrome de Asherman puede ocurrir después de la instrumentación o infecciones del útero.

 

EVALUACIÓN DEL PACIENTE CON AMENORREA

HISTORIA

Debido a las muchas etiologías posibles descritas anteriormente, se debe obtener una historia detallada de las pacientes que presentan amenorrea. Los puntos históricos importantes incluyen las relaciones sexuales sin protección para evaluar la posibilidad de embarazo. Una historia de dolores de cabeza o síntomas neurológicos, galactorrea, ejercicio o dieta excesivos pueden indicar una etiología hipotalámica o hipofisaria. Debido a que la enfermedad de la tiroides es tan común en las mujeres, se debe discutir con la paciente una revisión cuidadosa de los signos y síntomas de hipotiroidismo e hipertiroidismo. Los sofocos, los sudores nocturnos y el insomnio pueden hacer que la IOP sea un diagnóstico probable. Los síntomas clásicos de obstrucción del tracto de salida o anomalías uterinas incluyen dolor menstrual cíclico o síntomas premenstruales sin menstruación.

 

EXAMEN FÍSICO

Los hallazgos importantes del examen físico comienzan con la apariencia general de la paciente, especialmente las mujeres jóvenes con amenorrea primaria. Evalúe a estos pacientes en busca de cualquier evidencia del síndrome de Turner y observe  el volumen de desarrollo mamario. El examen de la piel también es extremadamente importante. Por ejemplo, el hirsutismo, el acné y la calvicie de patrón masculino pueden indicar que el síndrome de ovario poliquístico es la etiología de la anomalía menstrual. El vitiligo puede indicar una enfermedad autoinmune y aumentar la probabilidad de IOP. Otros aspectos del examen que deben evaluarse cuidadosamente incluyen el examen de la tiroides, la presencia de galactorrea, el examen neurológico con un enfoque especial en el examen del campo visual y el examen pélvico para evaluar los genitales externos, así como el útero y los ovarios.

 

EVALUACIÓN DE LABORATORIO Y PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO

Toda paciente con amenorrea debe someterse a pruebas de gonadotropina coriónica humana (hCG), prolactina, hormona estimulante de la tiroides (TSH) y FSH para descartar embarazo, hiperprolactinemia, enfermedad tiroidea y POI, respectivamente. FSH es el mejor marcador individual de la reserva ovárica; La LH y el estradiol no son necesarios en la evaluación inicial (Cuadro 49.1).

 

RECUADRO 49.1 Evaluación de la amenorrea por laboratorio.

 

Si hay signos o síntomas de hiperandrogenismo y se sospecha SOP, se debe realizar un análisis de testosterona total y dehidroepiandrosterona (DHEAS) para descartar una neoplasia ovárica o suprarrenal. Los niveles que aumentan la sospecha de malignidad incluyen testosterona >200 ng/dl y DHEAS >800 μg/dl.

A menudo, todos los resultados de las pruebas de laboratorio son normales y la etiología subyacente de la amenorrea no está clara. En estos casos, es útil una prueba de provocación con progesterona. Si no hay sangrado por deprivación, esto indica un estado de estrógeno bajo y posiblemente una etiología hipotalámica o hipofisaria para la amenorrea. Si hay una hemorragia por deprivación, esto indica una producción adecuada de estrógenos y SOP como posible diagnóstico.

A menudo surge la pregunta de si una mujer con AH necesita una resonancia magnética de la hipófisis. La mayoría de las mujeres diagnosticadas con AH no requieren imágenes cerebrales. Las excepciones incluyen pacientes con prolactina elevada (incluso si es una elevación leve), dolores de cabeza o síntomas neurológicos, o amenorrea primaria causada por hipogonadismo hipogonadotrópico o si no se puede obtener una etiología subyacente para la AH.

Para pacientes con amenorrea causada por un estado bajo de estrógeno (fuentes hipotalámicas y pituitarias, así como IOP), se puede considerar la prueba de densidad mineral ósea para evaluar la pérdida ósea causada por la deficiencia de estrógeno si la amenorrea ha estado presente durante más de 6 meses.

 

TRATAMIENTO

AMENORREA HIPOTALAMICA

El tratamiento incluye cambiar el desequilibrio energético aumentando el peso o disminuyendo el ejercicio. Las píldoras anticonceptivas orales (ACO) y los suplementos de calcio y vitamina D también son importantes para preservar la salud de los huesos. Si se desea fertilidad, se administran gonadotropinas.

 

INSUFICIENCIA OVÁRICA PRIMARIA

Una de las principales preocupaciones de las mujeres con IOP es la preservación de la salud ósea y, por lo tanto, se prescriben ACO o terapia de reemplazo hormonal.

 

SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO

Las opciones de tratamiento para el SOP se enfocan en el síntoma más problemático para el paciente. Si el síntoma más preocupante es el hiperandrogenismo, el tratamiento prescrito con mayor frecuencia es un ACO, a veces con el antiandrógeno espironolactona. Los ACO también son útiles para brindar protección endometrial a las mujeres con anovulación. Para aquellas mujeres con anovulación que no desean tomar ACO, el tratamiento con progesterona cíclica es otra opción para promover la protección del endometrio. Otras posibles opciones de tratamiento para el hiperandrogenismo y la oligomenorrea incluyen la pérdida de peso y la metformina. Para la infertilidad, el clomifeno es el tratamiento más recetado, a menudo junto con metformina y pérdida de peso.

 

 

FUENTE:

The  Brigham  Intensive  Review of  Internal  Medicine. (2022)

Ajay K. Singh, MBBS, FRCP, MBA

Joseph Loscalzo, MD, PhD