ALTERACIONES DE LAS PLAQUETAS Y LA COAGULACIÓN

Las plaquetas sanguíneas, al interactuar con una red compleja de proteínas de coagulación, forman el sistema hemostático, que proporciona la principal defensa del cuerpo contra el exceso de sangrado después de una lesión, cirugía u otros episodios invasivos. Los trastornos del sistema hemostático son una mezcla de enfermedades comunes y raras, hereditarias y adquiridas, leves o potencialmente mortales. Además, aunque el exceso de sangrado es causado por una falla en el sistema hemostático, los pacientes que presentan trombosis pueden tener un defecto en los mecanismos reguladores que normalmente limitan la respuesta hemostática. Ha habido un progreso sustancial tanto en el diagnóstico como en el tratamiento de los trastornos hemostáticos. Además, se han desarrollado fármacos antiplaquetarios y anticoagulantes altamente efectivos para el tratamiento de pacientes con tromboembolismo venoso y arterial, incluidas las enfermedades coronarias y cerebrovasculares.

Este capítulo comienza con un resumen del proceso de hemostasia normal y revisa las pruebas de laboratorio utilizadas para evaluar la hemostasia. Luego revisa la fisiopatología, la presentación clínica, el diagnóstico y el tratamiento de los trastornos hemostáticos más importantes. Aunque el diagnóstico y el tratamiento dependen en gran medida de las pruebas de laboratorio, es crucial enfatizar la importancia crítica de la historia clínica y el examen físico para evaluar a los pacientes con sospecha de un trastorno hemostático. Una historia cuidadosa proporcionará una evaluación de la probabilidad de un trastorno y, a veces, es positiva incluso cuando las pruebas de detección iniciales son normales. Además, la historia puede ayudar a centrar el estudio en las plaquetas o las proteínas de la coagulación. El examen físico puede proporcionar pistas importantes sobre la naturaleza del trastorno hemorrágico y no debe pasarse por alto.

 

Hemostasia normal

El proceso de hemostasia normal se inicia cuando se rompe la barrera de células endoteliales normales que recubre todos los vasos sanguíneos. Cuando las células endoteliales se desprenden después de una lesión vascular, la sangre que fluye queda expuesta a proteínas subendoteliales vasculares (principalmente colágeno). Las plaquetas circulantes se adhieren rápidamente al colágeno expuesto; se activan y experimentan un cambio dramático en su forma y secretan su contenido de gránulos; y recluta plaquetas adicionales al sitio de la lesión, formando un agregado de plaquetas o un tapón hemostático que detiene temporalmente el flujo de sangre fuera del vaso dañado. Este proceso a menudo se denomina hemostasia primaria y se inicia a los pocos segundos de la lesión.

Al mismo tiempo, se activa el sistema de coagulación, lo que lleva a la formación de una red de fibrina que envuelve y estabiliza el tapón de plaquetas. La coagulación de la sangre se inicia por la interacción del flujo sanguíneo con el factor tisular e implica una serie de reacciones proteolíticas vinculadas. El evento de coagulación final es la generación de suficiente trombina para convertir el fibrinógeno plasmático en fibrina. Este proceso se ha denominado hemostasia secundaria y se completa varios minutos después de la lesión. Horas o días más tarde, el tapón definitivo de fibrina/plaquetas se disuelve lentamente por la vía fibrinolítica para que se pueda restablecer el flujo sanguíneo en el vaso recién endotelizado.

La trombosis es el equivalente patológico de la hemostasia normal y se la denomina hemostasia en el momento o lugar equivocados. Así como es imposible desarrollar fármacos inmunosupresores que no perturben el proceso inmunitario e inflamatorio normal, los fármacos diseñados para prevenir o limitar la formación de trombos aumentan inevitablemente el riesgo de hemorragia. En la trombosis arterial, el evento desencadenante, más que la lesión vascular, es la patología dentro del endotelio o subendotelio vascular. La ruptura de una placa aterosclerótica es la patología arterial más frecuente. En la trombosis venosa, puede haber una combinación de generación excesiva de trombina y lesión endotelial más sutil.

Las plaquetas son de importancia crítica para la hemostasia en la microvasculatura y en la piel y las membranas mucosas. Por lo tanto, los trastornos plaquetarios tienden a causar hemorragia principalmente en estas áreas. Por el contrario, la vía de la coagulación es necesaria para la hemostasia óptima en los vasos más grandes y en las articulaciones y los músculos, por lo que las deficiencias conducen a la hemorragia tardía profunda característica y hemartrosis.

La coagulación se dividió inicialmente en extremidades intrínseca o dependiente del contacto y extrínseca o dependiente del factor tisular. Ahora está claro que esta separación es artificial y no refleja cómo proceden las reacciones in vivo. En la actualidad, existe consenso en que la coagulación basal está impulsada por la formación de un complejo factor tisular-VIIa, que activa los factores IX y X con igual eficacia. Además, las trazas de trombina generadas por estas reacciones pueden retroalimentarse y activar el factor XI. El papel de la activación por contacto a través del factor XII (factor de Hageman) en la coagulación normal es ahora menos claro.

Evaluación Clínica y Pruebas de Coagulación

Los puntos clave a cubrir en la historia de cualquier paciente con sospecha de trastorno hemostático se pueden resumir en estas siete preguntas:

 1. ¿Ha sangrado el paciente en múltiples ocasiones y por múltiples sitios?

 2. ¿Alguno de los sangrados ha sido lo suficientemente grave como para requerir transfusión de sangre?

 3. ¿Qué tipos de cirugía o trauma precipitaron el sangrado?

 4. ¿Cuánto tiempo después de la lesión ocurrió el sangrado?

 5. ¿Existe un patrón o ubicación específica del sangrado?

 6. ¿Hay antecedentes familiares de sangrado anormal y cuál es el patrón de la herencia?

 7. ¿Qué medicación, si alguna, toma el paciente?

 

Los elementos clave del examen físico incluyen:

 1. Cualquier evidencia de sangrado de piel o membranas mucosas (petequias, equimosis)

 2. Evidencia de hinchazón, acumulación de líquido, rango limitado de movimiento, o engrosamiento sinovial de una articulación: caderas, rodillas, tobillos, hombros, codos son los más afectados en hemofilia A y B (deficiencia de factores VIII y IX)

 3. Hematomas en tejido subcutáneo profundo o músculo así como sangrado en la cabeza, las vías respiratorias o el retroperitoneo que está fuera de proporción con el trauma conocido o patología

 4. Lesiones vasculares como los hemangiomas nasales y labiales visto en la enfermedad de Osler-Weber-Rendu o la piel anormal, laxitud e hiperextensibilidad articular observadas en síndrome de Ehlers-Danlos.

 

Pruebas de detección de hemostasia

Las pruebas de detección básicas deben incluir lo siguiente:

 1. Conteo sanguíneo completo (CBC)

 2. Tiempo de protrombina (PT), tiempo de tromboplastina parcial (PTT)

 3. Estudios de mezcla para descartar un inhibidor y/o identificar anomalías del factor si se prolonga el PT o el PTT

 4. Nivel/actividad del factor von Willebrand (vWF) en pacientes con sospecha de defecto hemostático primario por antecedentes

 5. Agregación plaquetaria en pacientes con sospecha de herencia, defecto hemostático primario adquirido o inducido por fármacos

 

Trastornos Específicos

Enfermedad de von Willebrand

La enfermedad de von Willebrand (vWD) (von Willebrand disease), es una de los más comunes trastornos hereditarios, que afectan a una estimación de 1 de cada 100 personas. Muchos pacientes se ven mínimamente afectados y pueden vivir toda su vida sin hemorragias adversas. vWD es un trastorno autosómico dominante que afecta a hombres y mujeres con igual frecuencia, presentándose como sangrado posquirúrgico o procedimientos dentales, menorragia o moretones fáciles. El vWF (von Willebrand factor), es una proteína plasmática heterogénea muy grande sintetizada en células endoteliales y megacariocitos y secretada al plasma, así como al subendotelio vascular. Se almacena en organelas endoteliales únicas llamadas cuerpos de Weibel Palade o en los gránulos alfa de las plaquetas. vWF tiene dos funciones principales: estabilizar la adhesión plaquetaria a la pared del vaso bajo condiciones de alto flujo o “shear stress” uniéndose al colágeno y el complejo GpIb plaquetario/IX/V, y servir como transportador intravascular de la proteína antihemofílica  factor VIII (figura 1).

 

Figura 1. Este esquema representa las relaciones entre el factor de von Willebrand  (vWF), con las plaquetas y el endotelio.

 

La gran mayoría (85%) de los pacientes con vWD tienen la enfermedad de tipo 1, causada por mutaciones sin sentido que perturban el ensamblaje de multímeros (Tabla 1). Ellos, tienen una disminucion paralela en el antígeno de vWF, la actividad de vWF medida como actividad del cofactor de ristocetina y el factor VIII. Los niveles de vWF están influenciados por un número de estados fisiológicos/patológicos o genes adicionales. Por ejemplo, la inflamación aguda o crónica puede elevar el nivel de vWF, mientras que el hipotiroidismo reduce el nivel de vWF. El entorno hormonal único presente durante el embarazo puede normalizar completamente el nivel de vWF, lo que permite un fácil trabajo de parto. La proteína vWF contiene moléculas del grupo sanguíneo ABO que influencian la tasa de clearence del vWF del plasma. El vWF tipo O se elimina más rápidamente, los tipos A y B menos y el grupo AB el más lento. Por lo tanto, los pacientes de tipo O tienen los niveles plasmáticos más bajos de vWF y es más probable que tengan sangrado cuando han heredado un alelo vWD mutante.

 

Tabla 1. Caracterización en laboratorio de los tipos de enfermedad de von  Willebrand.

 

 

La mayoría de los pacientes restantes tienen vWD tipo 2 caracterizada por mutaciones específicas en el dominio vWF A1 que hacen que la molécula sea anormalmente sensible a la degradación proteolítica (enfermedad tipo 2a) o parcialmente activada y uniéndose continuamente a las plaquetas circulantes (tipo 2b). Algunos pacientes raros con mutaciones que inactivan el sitio en el dominio A1 que se une a GpIb (enfermedad tipo 2M).

Algunos pacientes tienen un trastorno que se ha denominado hemofilia autosomal y tienen una mutación en la región del vWF que se une y estabiliza el factor VIII (enfermedad tipo 2N). Cuando un alelo tipo 2N se combina con un alelo mutante tipo 1, el paciente heterocigoto doble resultante puede tener un muy bajo nivel de factor VIII y se presentan con hemartrosis que imitan la hemofilia clásica. Debido a que la función adhesiva plaquetaria del vWF está conservado, no hay sangrado de las mucosas. Un patrón de herencia autosómico puede proporcionar la clave para el diagnóstico y distinguir esta condición de la hemofilia A clásica.

Hay un pequeño número de pacientes con enfermedad tipo 3, que es causado por grandes deleciones en el gen vWF. Estos pacientes han heredado dos alelos anormales y tienen graves sangradoa de por vida sin vWF detectable en su plasma.

 

 

Hemofilia adquirida y enfermedad de von Willebrand

En raras ocasiones, los pacientes con hemostasia perfectamente normal durante toda su vida pueden desarrollar un defecto hemostático grave causado por la adquisición de un inhibidor de anticuerpos contra un factor de coagulación en particular, así como por la adsorción de un factor de coagulación en la superficie de un tumor o una proteína anormal. Estos trastornos presentan desafíos particulares y, en ocasiones, pueden causar hemorragias muy graves, a veces letales.

La hemofilia adquirida generalmente es causada por un anticuerpo contra el factor VIII. Se observa en pacientes con un trastorno autoinmune como el lupus sistémico, en mujeres embarazadas y en personas de edad avanzada sanas. La presentación en pacientes mayores sanos es el evento más común. Los pacientes requieren apoyo intensivo con concentrados de factor VIII y, más recientemente, factor VIIa recombinante. Con la terapia inmunosupresora usando agentes como rituximab (Rituxan), junto con el paso del tiempo, la mayoría de estos inhibidores desaparecerán y los pacientes se recuperarán por completo.

El primer ejemplo de adsorción de un factor de coagulación que causa una deficiencia adquirida, es la interacción del factor X con la proteína amiloide en pacientes con amiloidosis primaria de cadena ligera. Posteriormente, varios grupos han observado vWD adquirida debido a la adsorción de vWF en las superficies tumorales. Esto es particularmente común en pacientes con trastornos linfoproliferativos. La terapia eficaz requiere la reducción de la masa tumoral.

Los pacientes con gammapatía monoclonal de significado incierto pueden tener anticuerpos contra la proteína vWF y sangrado significativo. Un número considerable de pacientes con macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma y otros trastornos linfoproliferativos desarrollarán anticuerpos anti-vWF y adquirirán vWD.

Finalmente, los pacientes con estenosis aórtica, pacientes con dispositivos de asistencia ventricular y pacientes con trastornos mieloproliferativos pueden desarrollar y luego proteolizar el vWF y desarrollar vWD de leve a moderado.

 

Trastornos plaquetarios cualitativos

Los trastornos plaquetarios cualitativos son un grupo heterogéneo de anormalidades que afectan muchos pasos diferentes en la adhesión plaquetaria, señalización, empaquetamiento de gránulos y secreción y agregación. Algunos trastornos son bastante comunes, mientras que otros son extremadamente raros, y uno puede pasar toda una carrera en una práctica de atención primaria o subespecialidad sin ver a un paciente con uno de estos trastornos. Algunas anormalidades ocurren de forma aislada, mientras que otras son una manifestación de un trastorno sistémico multiorgánico. Es conveniente vincular los trastornos a pasos específicos en la función plaquetaria como se muestra en la Fig.2.

 

Figura 2. Función plaquetaria.

 

Los trastornos de la membrana plaquetaria que afectan a la adhesión o agregación, dos pasos críticos en la función plaquetaria, son el resultado de la actividad cooperativa entre una glicoproteína de membrana y una glicoproteína plasmática. La interacción del vWF con el complejo GpIb/IX/V facilita la adhesión plaquetaria, mientras que la unión del fibrinógeno a la GpIIb/IIIa regula la agregación plaquetaria. Los pacientes raros con mutaciones en los polipéptidos GpIb aob o GpIX no pueden sintetizar el complejo GpIb/IX/V, una condición llamada síndrome de Bernard-Soulier. Se caracteriza por plaquetas anormalmente grandes, trombocitopenia de leve a moderada e incapacidad para soportar la adhesión dependiente de vWF. Es un rasgo autosómico recesivo y causa sangrado de por vida. De manera similar, los pacientes con mutaciones en los polipéptidos GpIIb o GpIIIa no logran sintetizar el complejo plaquetario GpIIb/IIIa y tienen plaquetas que no pueden unirse al fibrinógeno ni agregarse. Este trastorno, llamado trombastenia de Glanzmann, también es un rasgo autosómico recesivo. Se diferencia del síndrome de Bernard-Soulier en que los pacientes tienen un recuento de plaquetas normal y plaquetas de tamaño normal. Al igual que los pacientes de Bernard Soulier, también tienen hemorragia grave y recurrente de por vida. En ambos casos, las transfusiones de plaquetas repetidas pueden conducir a la aloinmunización debido a los anticuerpos dirigidos contra las proteínas que faltan, lo que puede limitar la eficacia de las transfusiones de plaquetas en el futuro.

Se han identificado pacientes con defectos selectivos en el transporte y envasado de materiales en gránulos de plaquetas. Los pacientes con enfermedad de cuerpo denso o acumulación delta tienen niveles bajos de trifosfato de adenosina, difosfato de adenosina (ADP) gránulos, calcio y serotonina y agregación plaquetaria secundaria defectuosa. Por el contrario, los pacientes con enfermedad de los gránulos alfa o del pool de almacenamiento alfa tienen una agregación normal o casi normal. Los pacientes con enfermedad combinada alfa/delta tienen plaquetas que tienen la apariencia de queso suizo con múltiples orificios que representan la membrana limitante de los gránulos vacíos. Tienen un defecto hemostático y también pueden desarrollar ibrosis de la médula cuando proteínas como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas se filtran de los megacariocitos y estimulan el crecimiento de los fibroblastos de la médula.

Los pacientes con albinismo oculocutáneo y los pacientes con el síndrome de Chédiak-Higashi, que también pueden ser albinos parciales, tienen un defecto de empaquetamiento de gránulos generalizado que se extiende a las plaquetas y se presenta como una enfermedad delta pool de almacenamiento. Los pacientes con síndrome de Hermansky-Pudlak tienen enfermedad delta pool de almacenamiento y, a menudo, desarrollan fibrosis pulmonar grave. Muchos de estos pacientes terminan requiriendo oxigenoterapia continua y eventuales trasplantes de pulmón.

Se han identificado pacientes con mutaciones en el receptor P2Y12ADP y en algunas de las moléculas importantes de señalización intraplaquetaria. Una mutación en una isoforma de miosina, MyH9, causa la anomalía de May-Hegglin, que se caracteriza por plaquetas muy grandes, trombocitopenia moderada y cuerpos de Dohle en sus leucocitos, pero sin defecto hemostático.

En la práctica clínica, las anomalías plaquetarias más comunes son las causadas por la administración de medicamentos antitrombóticos. La aspirina es el fármaco administrado con mayor frecuencia e induce un defecto hemostático leve. Debido a que inactiva irreversiblemente la ciclooxigenasa plaquetaria, una sola dosis puede perturbar la hemostasia durante 5 a 7 días. Otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como el naproxeno o el ibuprofeno, son inhibidores reversibles transitorios de la ciclooxigenasa y rara vez provocan hemorragia clínica. De mucha más importancia es su competencia con la aspirina por la unión de la ciclooxigenasa. La ingestión simultánea de naproxeno sódico o ibuprofeno y aspirina bloqueará el efecto cardiovascular deseado de la aspirina y es una de las principales causas de la resistencia a la aspirina. Se debe indicar a los pacientes que primero tomen aspirina y que esperen al menos 30 minutos antes de tomar un AINE.

El clopidogrel y el prasugrel son inhibidores de P2Y12 que bloquean la agregación inducida por ADP. Son profármacos cuyos metabolitos activos son inhibidores irreversibles, por lo que su efecto también es prolongado. Otros dos medicamentos populares, la integrelina y el abciximab (Rheo Pro), se unen al complejo GpII/IIIa y bloquean la unión del ibrinógeno plaquetario y la agregación plaquetaria. Integrelin tiene una vida media biológica corta y puede revertirse rápidamente al detener su infusión. El efecto de abciximab puede persistir durante varios días.

 

Hemofilia A

Aunque se han descrito pacientes con deficiencias en cada una de las proteínas de la coagulación conocidas, predominan tres enfermedades y representan más del 90% de los pacientes con trastornos hereditarios de la coagulación: deficiencias en los factores VIII, IX y XI. También se conocen como hemofilias A, B y C. La deficiencia de los factores VIII y IX son trastornos ligados al cromosoma X que afectan principalmente a los hombres, mientras que la deficiencia del factor XI es un trastorno autosómico recesivo que puede afectar tanto a hombres como a mujeres.

La deficiencia del factor VIII se produce en 1 de cada 10.000 nacimientos de varones y provoca hemorragias recurrentes de por vida en los tejidos blandos, los músculos y, lo que es más importante, hemorragias articulares o hemartrosis. Existe una estrecha relación entre el nivel de factor VIII y la gravedad del sangrado. Los pacientes con <1% de actividad tienen una enfermedad grave con hemorragia frecuente que pone en peligro la vida. Los pacientes con 1% a 5% de actividad tienen enfermedad moderada con sangrado semanal o incluso mensual. Los pacientes con niveles superiores al 5% tienen una enfermedad más leve con sangrado poco frecuente.

El tratamiento de los hemofílicos ha mejorado constantemente. En la actualidad, muchos niños y adolescentes reciben terapia profiláctica varias veces a la semana y tienen pocas hemorragias graves; casi todos los niños y adultos se autoadministran concentrados de factor de coagulación en el hogar a demanda con una supervisión médica mínima; y la mayoría de los pacientes usan concentrados de factor recombinante altamente purificados que están libres de todos los virus conocidos. Los avances recientes en las opciones de tratamiento para la hemofilia A pueden revolucionar los enfoques actuales a través del desarrollo de un mimético del factor VIII (emicizumab). Shima y colegas (2016) demostraron recientemente que el emicizumab, un fármaco que funciona como una réplica conformacional del factor VIII al unirse a los factores IX y X en un complejo generador de trombina, tiene eficacia en el tratamiento de la hemofilia grave. Ciertamente, esto haría avanzar el campo no solo al proporcionar un enfoque diferente a la terapia, sino también al ofrecer un tratamiento que se asocia con menos anticuerpos neutralizantes del factor VIII, como se analiza más adelante.

Aunque la esperanza de vida de un paciente con hemofilia es casi normal y muchos pacientes tienen pocas articulaciones dañadas, existen problemas de salud sin resolver, como el aumento de la incidencia de hipertensión y el enorme gasto de una terapia óptima. Quizás la complicación más temida de la hemofilia en la actualidad es el desarrollo de un inhibidor del factor VIII. Esto ocurre en 15% a 20% de los pacientes y complica la terapia y reduce la calidad de vida del paciente. Recientemente, Peyvandi y colaboradores (2016) demostraron que la incidencia acumulada de desarrollo de inhibidores en niños con hemofilia A grave fue mayor en los que recibieron productos de factor VIII recombinante en comparación con los que recibieron factor VIII derivado de plasma que contenía vWF. Este estudio tiene implicaciones para la toma de decisiones clínicas con respecto a la terapia de reemplazo en hemofílicos con enfermedad grave, aunque la tasa de desarrollo de inhibidores aún es baja.

 

Hemofilia B y C

Casi todo lo escrito anteriormente sobre la deficiencia de factor VIII es válido para la deficiencia de factor IX. Es menos común, aparece en 1 de cada 50 000 nacimientos, y la proteína tiene una vida media plasmática más prolongada, por lo que las infusiones son menos frecuentes. De lo contrario, las enfermedades son casi idénticas.

Sin embargo, la deficiencia del factor XI es bastante distinta. Primero, es autosómico recesivo y generalmente se presenta como sangrado postoperatorio. Es más común en las poblaciones judías Ashkenazi. Además, la correlación entre el nivel de factor y el sangrado no es muy fuerte por razones desconocidas.

Finalmente, en los Estados Unidos, el único tratamiento disponible es la infusión de plasma fresco congelado porque el concentrado de factor XI no ha sido aprobado debido a la preocupación por un mayor riesgo trombótico.

 

Hemofilia adquirida y enfermedad de von Willebrand

En raras ocasiones, los pacientes con hemostasia perfectamente normal durante toda su vida pueden desarrollar un defecto hemostático grave causado por la adquisición de un inhibidor de anticuerpos contra un factor de coagulación en particular, la adsorción de un factor de coagulación en la superficie de un tumor o una proteína anormal. Estos trastornos presentan desafíos particulares y, en ocasiones, pueden causar hemorragias muy graves, a veces letales.

La hemofilia adquirida generalmente es causada por un anticuerpo contra el factor VIII. Se observa en pacientes con un trastorno autoinmune como el lupus sistémico, en mujeres embarazadas y en personas de edad avanzada sanas. La presentación en pacientes mayores sanos es el evento más común. Los pacientes requieren apoyo intensivo con concentrados de factor VIII y, más recientemente, factor VIIa recombinante. Con la terapia inmunosupresora usando agentes como rituximab (Rituxan), junto con el paso del tiempo, la mayoría de estos inhibidores desaparecerán y los pacientes se recuperarán por completo.

El primer ejemplo de adsorción del factor de coagulación que causa una deficiencia adquirida es la interacción del factor X con la proteína amiloide en pacientes con amiloidosis primaria de cadena ligera. Posteriormente, varios grupos han observado vWD adquirida debido a la adsorción de vWF en las superficies tumorales. Esto es particularmente común en pacientes con trastornos linfoproliferativos. La terapia eficaz requiere la reducción de la masa tumoral.

Los pacientes con gammapatía monoclonal de significado incierto pueden tener anticuerpos contra la proteína vWF y sangrado significativo. Un número considerable de pacientes con macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma y otros trastornos linfoproliferativos desarrollarán anticuerpos anti-vWF y adquirirán vWD.

Finalmente, los pacientes con estenosis aórtica, pacientes con dispositivos de asistencia ventricular y pacientes con trastornos mieloproliferativos pueden desarrollar y luego proteolizar el vWF y desarrollar vWD de leve a moderado.

 

Trombocitopenia inmune

La trombocitopenia inmune, anteriormente llamada púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), es el trastorno autoinmune más común. En los niños pequeños, es un trastorno transitorio que sigue a una infección viral. En los adultos, la PTI suele ser un problema crónico que afecta tres veces más a las mujeres sanas que a los hombres. Los pacientes rara vez pueden tener otros fenómenos autoinmunes. Por ejemplo, la aparición simultánea o secuencial de anemia hemolítica autoinmune y trombocitopenia se conoce como síndrome de Evans. Aunque la PTI rara vez es fatal, puede causar hemorragia mucocutánea recurrente y, en ocasiones, grave e intracerebral ocasional. El antígeno diana más frecuente es el complejo plaquetario GpIIb/IIIa. Un pequeño número de pacientes tiene anticuerpos contra el complejo GpIb/IX/V u otras proteínas de la superficie celular de las plaquetas. En la mayoría de los casos, los anticuerpos actúan como opsoninas y aumentan la eliminación de plaquetas de la circulación sin alterar la función plaquetaria. Ocasionalmente, el anticuerpo puede alterar la unión del fibrinógeno y los pacientes tendrán trombocitopenia y disfunción plaquetaria que simula la enfermedad de Glanzmann. Ha habido múltiples intentos de desarrollar pruebas de laboratorio para autoanticuerpos plaquetarios en pacientes con PTI. Ninguna de las pruebas ha tenido éxito por innumerables razones, incluido un alto nivel de IgG de fondo en la superficie de las plaquetas y la presencia de receptores Fc, que pueden unirse a inmunoglobulinas o complejos inmunitarios de manera no específica. El paciente típico con PTI presenta antecedentes de hematomas fáciles, sangrado mucocutáneo y, si el recuento de plaquetas es lo suficientemente bajo, petequias, que surgen del movimiento de glóbulos rojos a través de capilares con fugas hacia la piel. La mayoría de los pacientes no tienen hallazgos físicos patognomónicos ni pruebas de laboratorio, y la PTI sigue siendo un diagnóstico de exclusión. En contraste con los pacientes que tienen anemia hemolítica autoinmune, los pacientes con PTI tienen un bazo de tamaño normal. Por lo general, aparte de la trombocitopenia, el hemograma es normal, aunque algunos pacientes pueden tener linfocitos atípicos, lo que sugiere una infección viral reciente. Aquí hay un debate sobre lo que constituye un estudio adecuado para la PTI. La mayoría de los hematólogos han dejado de realizar exámenes de médula ósea en pacientes con PTI a menos que se sospeche una anomalía hematológica más global. Debido a la asociación con la enfermedad autoinmune, el estudio suele incluir una prueba de anticuerpos antinucleares, que suele ser normal. Muchos médicos ordenan rutinariamente la prueba del VIH en todos los pacientes que son sexualmente activos, mientras que otros lo ordenan solo si el paciente ha tenido un comportamiento de alto riesgo. Los paneles serológicos para toxoplasmosis, citomegalovirus y otros trastornos virales rara vez son positivos y no se recomiendan a menos que estén clínicamente indicados en el momento de la presentación. La PTI crónica se define como la trombocitopenia que ha estado presente durante al menos 3 meses. La probabilidad de una etiología viral o una remisión espontánea es extremadamente baja después de 3 meses. Durante muchos años, la terapia inicial estándar ha sido la administración de grandes dosis de glucocorticoides, por lo general 50 mg de prednisona o equivalente al día. En la mayoría de los pacientes, el recuento de plaquetas vuelve a la normalidad después de varias dosis de prednisona, pero cae a los valores previos al tratamiento a medida que se reduce la dosis de esteroides. Si el recuento permanece bajo después de varios meses de tratamiento con prednisona, el tratamiento de segunda línea bien establecido es la esplenectomía. En la mayoría de los centros grandes, este es un procedimiento laparoscópico con una morbilidad y mortalidad mínimas. Los pacientes son inmunizados contra organismos encapsulados como neumococo, meningococo y Haemophilus influenzae que se eliminan principalmente en el bazo. La única infección restante que empeora con la esplenectomía es la babesiosis. En adultos, el bazo parece ser prescindible y la función inmunológica se conserva en gran medida. La esplenectomía eleva el recuento de plaquetas a la normalidad en aproximadamente el 70% de los pacientes con PTI. A los pacientes que fallan en la esplenectomía y tienen recuentos de plaquetas peligrosamente bajos (<50 000/μL) generalmente se les administran medicamentos inmunosupresores azatioprina (Imuran) o ciclofosfamida oral. Recientemente, el fármaco preferido es el anticuerpo monoclonal antiCD20 rituximab. Inducirá una remisión en el 70% de los pacientes en los que han fracasado los corticosteroides y la esplenectomía, pero puede requerir un segundo curso de tratamiento dentro de un año en el 25% de los respondedores iniciales. Aunque la tasa de complicaciones es baja, las infecciones oportunistas son un problema potencial; varios pacientes han desarrollado leucoencefalopatía multifocal progresiva después del tratamiento con rituximab, por lo que se recomienda precaución. Existe un gran deseo entre los pacientes y los médicos tratantes de evitar la esplenectomía. Un nuevo enfoque es la administración de pulsos de dexametasona en dosis muy altas durante 4 días al mes. Después de varios meses de terapia, un pequeño porcentaje de pacientes entra en remisión. La tasa de remisión puede aumentar cuando los pacientes reciben pulsos de dexametasona y cuatro dosis de rituximab como terapia inicial. Aunque este régimen puede inducir la remisión

 

Trombocitopenia inducida por heparina

La heparina es la causa más común de trombocitopenia en pacientes hospitalizados y afecta del 15% al 20% de los pacientes que reciben heparina no fraccionada. La trombocitopenia inducida por heparina (HIT) es causada por un anticuerpo dirigido contra un complejo de heparina y la proteína neutralizante de heparina, el factor plaquetario 4 (PF4). El complejo de anticuerpos heparina PF4 se une al receptor Fc plaquetario, lo que induce tanto la activación y secreción plaquetaria como la trombocitopenia. El espectro de HIT varía desde pacientes con trombocitopenia leve no progresiva hasta pacientes que desarrollan trombocitopenia profunda y un paciente ocasional que desarrolla trombosis potencialmente mortal a pesar de estar totalmente anticoagulado. Existe un mayor riesgo de formación de trombos en todos los pacientes con HIT, que persiste durante varios meses después de suspender la heparina.

 

 

Figura 3: Mecanismo de la trombocitopenia inducida por heparina

Algunas personas producen anticuerpos IgG dirigidos contra el complejo heparina PF4. Los receptores plaquetarios Fc se unen al complejo inmunitario anticuerpo-heparina-PF4. Esto conduce a la activación plaquetaria y la liberación de micropartículas, que contribuyen a la trombosis. La trombocitopenia ocurre por dos mecanismos: eliminación de plaquetas con IgG unida por macrófagos esplénicos y consumo de plaquetas causado por la formación de trombos. PF4 también puede unirse al sulfato de heparán en las células endoteliales vasculares; la unión posterior del anticuerpo patológico a este complejo de PF4-heparán sulfato puede lesionar el endotelio, lo que promueve aún más la trombosis.

La HIT se diagnostica mediante una combinación de observación clínica y pruebas de laboratorio juiciosas. Las cuatro características clave son el grado de trombocitopenia, el momento de la trombocitopenia, la presencia de trombosis concomitante y la ausencia de otras causas obvias de trombocitopenia. Una caída de más del 50 % del recuento de plaquetas desde que se inició la heparina con un nadir >20 000/μL; aparición de trombocitopenia de 5 a 14 días después de comenzar con la heparina, 48 horas si se expuso previamente a la heparina dentro de los 30 días; y la trombosis nueva, la necrosis cutánea o la reacción anafiláctica a la infusión de heparina se consideran fuertes predictores de TIH. Si se sospecha HIT, se debe solicitar una prueba de inmunoabsorción ligada a enzimas (ELISA) de heparina PF4. La prueba tiene una sensibilidad reportada del 95% y por lo tanto un alto valor predictivo negativo. La limitación de la prueba es que no distingue entre los anticuerpos IgM e IgA o los anticuerpos IgG que causan la activación plaquetaria. La especificidad informada del 50 % se puede mejorar observando la densidad óptica (DO) de la prueba ELISA. Es más probable que una OD >1.00 sea causada por un anticuerpo IgG patológico. Se están introduciendo pruebas más nuevas que utilizan antisueros específicos de IgG que deberían aumentar la especificidad de la prueba. Un segundo conjunto de pruebas que miden la activación plaquetaria, como el ensayo de liberación de serotonina, puede identificar los anticuerpos que tienen más probabilidades de causar HIT y se dice que tienen una sensibilidad y especificidad >90 %. La prueba es bastante especializada, no está ampliamente disponible y solo se puede realizar una o dos veces por semana, incluso en grandes laboratorios de referencia.

Una vez que se identifica HIT, la infusión de heparina debe suspenderse inmediatamente y los pacientes deben cambiar a un inhibidor directo de la trombina. Los dos fármacos más utilizados para tratar la TIH son el argatrobán, un derivado de molécula pequeña de la l-arginina con una semivida plasmática de 45 minutos y la lepirudina (hirudina recombinante), que tiene una semivida de 2 horas. Ambos medicamentos se administran por infusión intravenosa y se controlan midiendo el PTT. Cuando el recuento de plaquetas vuelve a >150 000/μl, los pacientes pasan a warfarina, que se continúa durante 30 días en pacientes sin trombosis y de 3 a 6 meses en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina con trombosis. La incidencia de HIT debería disminuir y eventualmente desaparecer a medida que se introducen nuevas formas de heparina que son menos inmunogénicas. Por ejemplo, la incidencia de HIT es <1% para las heparinas de bajo peso molecular como la enoxaparina (Lovenox) o la dalteparina (Fragmin). Solo se han informado unos pocos casos de TIH en pacientes que recibieron el pentasacárido sintético fondaparinux (Arixtra). Dada la eficacia y seguridad de las nuevas heparinas, la heparina no fraccionada probablemente debería reservarse para pacientes que requieren una titulación minuto a minuto de la dosis de heparina y una pronta reversibilidad. La heparina no fraccionada solo debe ser necesaria para cateterismo cardíaco, derivación cardiopulmonar, en unidades de cuidados intensivos y, quizás, en pacientes con insuficiencia renal.

Púrpura trombocitopénica trombótica

La púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) es un trastorno relativamente raro caracterizado por trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática, diversos grados de insuficiencia renal y síntomas neurológicos fluctuantes. La mayoría de los pacientes con PTT esporádica tienen una deficiencia adquirida de ADAMTS13, una enzima metaloproteasa plasmática que remodela el vWF secretado por las células endoteliales. En ausencia de esta enzima, los multímeros supergrandes de vWF interactúan con las plaquetas circulantes y forman los trombos hialinos característicos de la PTT. Aunque hay pacientes raros que tienen una deficiencia congénita en ADAMTS13, la mayoría de los pacientes con deficiencia adquirida tienen un inhibidor de autoanticuerpos. Los pacientes que desarrollan TTP después de un trasplante de células madre o de la ingestión de fármacos tienen niveles normales de ADAMTS13 y pueden tener daño o disfunción endotelial que induce la liberación de grandes cantidades de multímeros grandes (Fig. 4).

 

 

Figura 4. TTP. Rol esquemático del factor de von Willebrand factor y la adhesión plaquetaria.

 

Los pacientes con trombocitopenia de inicio repentino, anemia, niveles elevados de nitrógeno ureico y creatinina en sangre y anomalías neurológicas (por lo general, niveles fluctuantes de conciencia o hallazgos focales fluctuantes) son buenos candidatos para la TTP. El frotis de sangre debe mostrar la presencia de esquistocitos, mientras que los parámetros de coagulación, incluidos los niveles de PT, PTT, fibrinógeno y dímero D, son normales. La lactato deshidrogenasa (LDH) elevada es una característica cardinal. La sangre debe enviarse a un laboratorio de referencia para la actividad de ADAMTS13 y los niveles de inhibidor, aunque es posible que los resultados no estén disponibles durante varios días o una semana.

La mejor terapia para la PTT es la plasmaféresis intensiva acompañada de infusión de plasma fresco congelado. Aunque la terapia se derivó empíricamente, es racional. La plasmaféresis puede eliminar anticuerpos o complejos anticuerpo-enzima, mientras que la infusión de plasma reemplaza a ADAMTS13. Una vez iniciada, la plasmaféresis diaria debe continuarse hasta que los síntomas neurológicos hayan disminuido y la creatinina vuelva a la normalidad junto con el recuento de plaquetas y la LDH. Aproximadamente el 20% de los pacientes pueden sufrir una recaída inmediatamente después de detener la plasmaféresis y pueden requerir un nuevo tratamiento. Dentro de un año del tratamiento inicial, el 20% de los pacientes pueden recaer y requerir plasmaféresis adicional. Antes del advenimiento de la plasmaféresis y el reemplazo de plasma, la mortalidad de la PTT era cercana al 100%. Ahora se ha reducido a 10% a 15%.

Hay una larga lista de terapias que no han sido efectivas en la PTT. Incluyen medicamentos antiplaquetarios, esplenectomía y algunos de los medicamentos inmunosupresores más antiguos, como la prednisona y la azatioprina. Recientemente ha habido evidencia de que el anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab puede ser beneficioso en la TTP y ciertamente debe probarse en pacientes con formas recurrentes del trastorno. Además, se ha desarrollado una inmunoglobulina humanizada de dominio único variable anti-vWF llamada caplacizumab y ha generado resultados inicialmente prometedores. Peyvandi y colaboradores (2016) publicaron recientemente los resultados de un estudio controlado de fase 2 en pacientes con TTP adquirida que recibieron caplacizumab y demostraron una resolución más rápida de los episodios agudos de TTP en comparación con el grupo de placebo.

Los fármacos más comunes que causan PTT son las tienopirimidinas ticlopidina y su derivado cercano clopidogrel, que se unen al receptor plaquetario P2Y12 (ADP). Aunque son agentes antitrombóticos muy eficaces, la incidencia de PTT tras la administración de ticlopidina fue tan alta que el fármaco se retiró del mercado. Se ha descrito TTP tras la administración de clopidogrel, pero teniendo en cuenta el uso generalizado de este fármaco la incidencia es bastante baja. La mortalidad en pacientes con PTT inducida por fármacos es mayor que en los casos esporádicos y se acerca al 50%. Aunque se prescribe plasmaféresis, es menos claro que sea eficaz en este subconjunto de TTP.

 

Coagulación intravascular diseminada

La coagulación intravascular diseminada (CID) es causada por la activación no regulada de la vía de la coagulación. Se observa con mayor frecuencia durante el trabajo de parto y el parto y en pacientes con sepsis o malignidad. El desencadenante de la DIC puede ser la endotoxina de las bacterias, un factor tisular u otros activadores de la coagulación y el contacto de la sangre con superficies o membranas incompatibles. La coagulación no regulada conduce a una generación excesiva de trombina, lo que provoca la conversión rápida del fibrinógeno plasmático en fibrina. Las plaquetas quedan atrapadas en los trombos de fibrina y los glóbulos rojos se ensartan en las hebras de fibrina. La respuesta fibrinolítica al depósito masivo de fibrina en la microcirculación conduce a anomalías adicionales de la coagulación.

Los hallazgos de laboratorio clásicos incluyen trombocitopenia, anemia con esquistocitos en el frotis de sangre, PT y PTT prolongados y fibrinógeno bajo. Los pacientes también tienen productos de degradación de fibrinógeno/fibrina elevados. El ensayo más común en uso hoy en día es el ensayo de dímero D, que utiliza un anticuerpo monoclonal específico de fibrina para detectar productos de degradación de fibrina reticulada.

La DIC se diferencia fácilmente de la TTP, pero puede ser más difícil distinguir la DIC de un estado fibrinolítico primario. La fibrinólisis primaria es un evento raro que se observa con algunas neoplasias malignas que tienen altas concentraciones de activadores fibrinolíticos, como el carcinoma de próstata, o en pacientes con cirrosis avanzada que no eliminan los activadores fibrinolíticos de la sangre. Aunque en teoría, los pacientes con fibrinólisis deberían tener recuentos de plaquetas normales, ausencia de esquistocitos y análisis de dímero D normales, en situaciones clínicas estas distinciones pueden volverse borrosas, quizás debido a una combinación de CID y fibrinólisis primaria, limitaciones en el análisis de dímero D , o los efectos de la plasmina en las plaquetas.

Los pacientes con DIC pueden presentarse con trombosis de vasos pequeños, a menudo en dedos, extremidades, piel o genitales, con hemorragia fulminante en múltiples sitios o con alguna combinación de hemorragia y trombosis. Las pacientes con DIC secundaria a sepsis parecen tener una trombosis más prominente, mientras que las pacientes con DIC obstétrica tienden a tener sangrado masivo incontrolable. Muchos pacientes con cáncer tienen DIC crónica de bajo grado, pero pueden desarrollar una enfermedad más activa si se someten a una resección del tumor u otra cirugía. Los pacientes con tumores epiteliales que han hecho metástasis a los vasos sanguíneos pueden desarrollar DIC fulminante e intratable.

El tratamiento de la CID varía según la manifestación clínica. Los pacientes que tienen trombosis se tratan mejor con heparina. La heparinización inmediata puede salvar la vida y prevenir la necrosis y amputación subsiguiente del tejido. Los pacientes con sangrado generalmente se tratan con plaquetas, glóbulos rojos y plasma fresco congelado para reemplazar los factores de coagulación agotados. Después de esta reanimación inicial, el siguiente paso más importante es intentar tratar la patología subyacente que induce la CID. En mujeres embarazadas, las causas son placenta previa, separación prematura de la placenta con coágulo retroplacentario, eclampsia grave o retención de productos de la concepción. Con el parto del feto y la placenta, la DIC puede desaparecer con bastante rapidez. El tratamiento de gramnegativos u otras formas de sepsis puede ayudar a revertir la CID y detener el sangrado. Aunque esto debería intentarse, no hay evidencia de que el tratamiento de la DIC per se mejore el pronóstico en pacientes sépticos. Los pacientes con tumor metastásico representan el mayor desafío porque es posible que no exista una terapia eficaz para el tumor subyacente. Si el paciente desarrolla DIC aguda en asociación con la cirugía, la terapia de reemplazo puede ayudar a detener el sangrado aunque la DIC de bajo grado puede persistir. La heparina se puede usar como complemento de la terapia de reemplazo si el fibrinógeno y las plaquetas son persistentemente bajos a pesar del reemplazo adecuado. Los pacientes con DIC deben ser seguidos de cerca con mediciones seriadas del nivel de ibrinógeno, dímero D o cualquier otra medición de fibrinógeno/productos de degradación de fibrina. El recuento de plaquetas puede retrasarse con respecto a estos otros parámetros.

Estados hipercoagulables

Los pacientes con cáncer, insuficiencia cardíaca congestiva, inmovilidad prolongada o pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos tienen un mayor riesgo de trombosis. Los mecanismos no se conocen bien y son multifactoriales. Cada vez se utiliza más la anticoagulación profiláctica con heparina y/o warfarina en estos pacientes. Las más notables son las marcadas reducciones en el tromboembolismo venoso posoperatorio en pacientes ortopédicos con fractura de cadera o reemplazo de cadera o rodilla después del uso universal de warfarina en el período perioperatorio. Se ha identificado un grupo de rasgos genéticos que aumentan el riesgo de tromboembolismo venoso y, en conjunto, pueden representar hasta el 70 % de los pacientes con trombosis venosa profunda (TVP) recurrente o embolia pulmonar (EP). Estas mutaciones también aumentan el riesgo de trombosis en pacientes que están embarazadas, usan anticonceptivos orales, tienen cáncer o toman ciertos medicamentos. Además, las mutaciones son lo suficientemente comunes como para que los pacientes a menudo cohereden dos de los defectos, lo que aumenta el riesgo de trombosis. Cada uno de estos trastornos, revisados más adelante, tiene su propia historia natural, fisiopatología y respuesta al tratamiento únicas (Tabla 2).

 

Tabla 2. Estados Hipercoagulables y Tipo de Trombosis.

 1. Déficit de antitrombina (AT): este fue el primero de este grupo de trastornos en ser identificado. Es un rasgo autosómico dominante y ocurre en aproximadamente 1 de cada 2000 individuos. Debido a que los pacientes solo tienen un alelo (gen) afectado, solo tienen una deficiencia modesta en AT. No se han identificado pacientes con dos alelos defectuosos; por lo tanto, creemos que la homocigosidad es una condición embrionaria letal. La mayoría de los pacientes con deficiencia de AT desarrollarán síntomas de TVP o EP antes de los 30 años. Aunque hay concentrados de AT disponibles para la terapia de reemplazo, la mayoría de los pacientes tienen solo una disminución modesta en el nivel de AT y responden normalmente a la heparina. El raro paciente con una mutación sin sentido que perturba la unión de heparina o la activación de AT inducida por heparina o una mutación en el sitio activo de AT requerirá terapia de reemplazo. Debido a que el riesgo de recurrencia es bastante alto, los pacientes que tienen un evento trombótico inicial deben recibir anticoagulación oral de por vida con warfarina o su equivalente. Los familiares de un paciente con deifciencia conocida de AT deben hacerse la prueba y, si son portadores de la mutación, deben evitar los anticonceptivos orales y recibir profilaxis con cirugía electiva.

 2. Deficiencia de proteína S y C: estas dos proteínas, similares a los factores de coagulación II, VII, IX y X, se sintetizan en el hígado y requieren una modificación postraduccional (gamma carboxilación de ácidos glutámicos específicos) para la actividad biológica. Cualquier cosa que perturbe la carboxilación gamma, como la enfermedad hepática, la deficiencia de vitamina K o los anticoagulantes orales de la clase de la warfarina, reducirá los niveles de las proteínas C y S. La proteína C se une a la proteína trombomodulina de la superficie celular endotelial, donde es activada por la trombina. La proteína C activada cataliza la inactivación de los factores V y VIII, dos cofactores críticos en la vía de la coagulación, junto con la proteína S y la trombomodulina de la proteína de la superficie endotelial. Las deficiencias en las proteínas C y S son muy comunes, con estimaciones para la proteína C tan comunes como 1 en 200 individuos. La mayoría de los individuos afectados son asintomáticos o mínimamente afectados y es posible que nunca desarrollen trombosis venosa o embolia. Sin embargo, los trastornos aumentan varias veces el riesgo de por vida de DVT/PE. Los bebés con deficiencia homocigota de proteína C o S desarrollan DIC fulminante justo después del nacimiento y requieren infusiones de plasma de por vida para reemplazar la proteína C o S. Los padres de estos niños gravemente afectados a menudo son completamente asintomáticos y solo tienen una leve disminución de proteína C o S. Proteína C los niveles se reducen en pacientes que toman warfarina. Debido a que la proteína C tiene una vida media plasmática corta, durante el inicio de la terapia con warfarina su nivel cae antes que los factores II, VII, IX o X, creando un estado protrombótico transitorio. Es especialmente pronunciado en pacientes que comienzan con warfarina y tienen deficiencia de proteína C. Se cree que este estado protrombótico causa la rara complicación de necrosis cutánea inducida por warfarina. Esta complicación grave es, afortunadamente, muy rara porque la mayoría de los pacientes que comienzan con warfarina están tomando heparina y, por lo tanto, están protegidos.

La proteína S actúa como cofactor de alto peso molecular y forma un complejo con la proteína C y la trombomodulina para facilitar la inactivación de los factores V y VIII. Existe en dos formas: una fracción activa que está libre en el plasma y una fracción inactiva unida a una globulina fijadora de esteroides. El embarazo y el uso de anticonceptivos orales pueden aumentar el nivel de esta proteína y, por lo tanto, inducir o exacerbar la deficiencia de proteína S. Esta reducción de la proteína S, cuando se combina con otro defecto leve como el factor V Leiden o la mutación del gen de la protrombina, puede explicar el aumento de la TVP/PE en el embarazo y en las usuarias de anticonceptivos orales que antes eran asintomáticas.

 3. Factor V Leiden: su mutación R506Q está presente en el 5% de la población caucásica pero es poco común en africanos, asiáticos y latinos. La mutación modifica uno de los dos sitios sensibles a la proteasa en el factor V que son escindidos por la proteína C activada y, por lo tanto, genera un exceso de trombina. A pesar de mucha especulación, no sabemos cómo surgió y se propagó esta mutación invariable. Portar la mutación aumenta el riesgo de por vida de TVP/EP aproximadamente 3 veces, de 1 en 1000 personas a 1 en 250 personas. En los estudios de casos y controles, las pacientes que presentan TVP/PE con anticonceptivos orales o durante el embarazo a menudo tienen esta mutación. La homocigosidad en este locus (herencia de dos genes defectuosos) aumenta el riesgo de DVT/PE de 30 a 80 veces, a 1 de cada 12 personas.

4. Gen de la protrombina: la mutación G20210A del gen de la protrombina se produce en la región 3' no traducida del gen en lugar de en la secuencia codificante. Estabiliza los niveles de ARNm de protrombina y, por lo tanto, aumenta el nivel de protrombina en el plasma en estado estacionario entre un 25 % y un 30 %. Esto da como resultado una mayor generación de trombina. El curso clínico es bastante similar al factor V Leiden. Es un segundo ejemplo de una mutación invariable que se ha vuelto común en la población caucásica. De nuevo, se desconoce la posible ventaja de portar esta mutación y mantenerla en la población. Hay algunos informes de que los pacientes con la mutación del gen de la protrombina pueden tener una mayor incidencia de EP que aquellos con el defecto del factor V de Leiden.

 

Anticuerpo antifosfolípido

El síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, también llamado anticuerpo anticardiolipina o síndrome anticoagulante lúpico/similar al lupus, es un trastorno autoinmune que aumenta el riesgo de trombosis arterial y venosa del paciente (Tabla 3).

 

Tabla 3. Relación entre estado Trombofílico y Riesgo de Tromboembolismo Venoso.(OCP anticonceptivos orales)

El mecanismo de inducción de un estado de hipercoagulabilidad sigue siendo especulativo y muchos pacientes tienen el trastorno pero permanecen asintomáticos. Las dos pruebas más solicitadas son la medición de anticuerpos anticardiolipina y la detección de un inhibidor similar al lupus. Si la prueba de detección es positiva, se realiza una prueba de confirmación utilizando fosfolípidos en fase hexagonal. También se encuentran disponibles pruebas de anticuerpos anti-B2GPI y antiprotrombina. Existe alguna evidencia de que los pacientes con anticuerpos anticardiolipina que también reaccionan con B2GPI son más propensos a la trombosis. La serología es complicada, aunque la mayoría de los pacientes, pero no todos, son positivos tanto en la prueba de anticoagulantes lúpicos como en la de anticardiolipina.

Una vez que un paciente tiene un evento trombótico inicial, el riesgo de recurrencia es lo suficientemente alto como para que los pacientes generalmente reciban anticoagulación indefinida o de por vida. La mayoría de los pacientes tienen TVP o EP, un accidente cerebrovascular o un evento arterial coronario. Los pacientes raros pueden desarrollar un trastorno más agresivo; el catastrófico síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, con trombosis potencialmente mortal en múltiples sitios. Se recomienda la plasmaféresis, además de la anticoagulación vigorosa, para estos pacientes.

Aunque la terapia estándar para un evento trombótico es heparina seguida de mantenimiento con un anticoagulante de warfarina, existe alguna evidencia de que un curso del anticuerpo anti-CD20 rituximab puede reducir o eliminar los anticuerpos anticardiolipina y reducir el riesgo de tromboembolismo. En algunas series pequeñas publicadas, aproximadamente el 50% de los pacientes tratados respondieron y pudieron suspender la terapia anticoagulante.

 

FUENTE:

The  Brigham  Intensive  Review of  Internal  Medicine. (2022)

Ajay K. Singh, MBBS, FRCP, MBA

Joseph Loscalzo, MD, PhD