En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.
HISTORIA
Una paciente de 17 años con antecedentes de ansiedad y
anorexia nerviosa se presentó en un centro médico local con ansiedad, malestar
general, mareos y palpitaciones. Había comenzado un programa intensivo de
rehabilitación nutricional ambulatoria 2 semanas antes y se había presentado en
ese mismo hospital 1 semana antes de la presentación actual con síntomas
similares. En el momento de esa visita, su nivel de potasio era de 2,7 mmol por
litro, pero los resultados de otros estudios de laboratorio fueron normales. Se
proporcionó suplementos de potasio por vía oral y se le dio de alta a su casa
con una prescripción de 20 mEq de cloruro de potasio al día. Sin embargo, en el
momento de su presentación actual, se encontró que tenía hipopotasemia,
hipofosfatemia e hipomagnesemia.
PONENTE
En general, los niveles bajos de electrolitos séricos
resultan de la disminución de la ingesta dietética, el cambio intracelular, el
aumento de la pérdida neta del cuerpo a través de mecanismos gastrointestinales
o renales, o alguna combinación de los mismos. El historial de anorexia
nerviosa de esta paciente, por la que estaba recibiendo terapia de rehabilitación
nutricional intensiva, la pone en riesgo de sufrir el síndrome de
realimentación, un proceso potencialmente fatal durante el cual los niveles
séricos de fosfato, potasio y magnesio pueden caer precipitadamente debido a
una mayor demanda intracelular de sus nutrientes para ser utilizados en los
procesos metabólicos. Dado que el síndrome de realimentación generalmente se
resuelve dentro de las 2 semanas, su presentación justifica la evaluación de su
adherencia a la suplementación con electrolitos y la consideración de otras
posibles causas de sus síntomas. Las causas gastrointestinales pueden incluir
vómitos autoinducidos, diarrea prolongada (como puede ocurrir en respuesta al
uso subrepticio de laxantes) e ingestión de sustancias no comestibles como la arcilla,
que puede unir electrolitos esenciales dentro de la luz gastrointestinal. Las
posibles causas renales de su condición incluyen lesión renal aguda asociada
con lesión y disfunción tubular, uso subrepticio de diuréticos y tubulopatías
adquiridas o hereditarias. Las endocrinopatías como la diabetes mellitus y el
hiperaldosteronismo pueden causar hipopotasemia, hipofosfatemia e
hipomagnesemia. Se debe preguntar a la paciente sobre sus hábitos urinarios e
intestinales y su acceso a medicamentos. Se debe obtener un historial familiar
detallado, junto con un historial completo y actualizado de cualquier
medicamento que haya tomado el paciente. Su malestar, aturdimiento y
palpitaciones podrían estar relacionados con sus desequilibrios electrolíticos
o con otras causas, incluyendo ansiedad, deshidratación, ortostatismo, anemia,
enfermedad tiroidea, y disfunción cardíaca primaria todas las cuales se asocian
a anorexia nerviosa.
EVOLUCIÓN
Dos años antes de la presentación, la paciente había
recibido un diagnóstico de anorexia nerviosa. En ese momento, había informado
temor a aumentar de peso y recurrió a una alimentación restrictiva, uso de
laxantes e hiperejercicio, pero no conducta de purga o abuso de diuréticos. La
terapia individual que se centró en su trastorno alimentario había llevado a
una mejora en su conducta alimentaria y a la recuperación de su peso, de modo
que en ese momento pesaba 59 kg y su índice de masa corporal fue de 22,8. Sin embargo, durante la pandemia
de Covid-19, luchó con la regulación del estado de ánimo y volvió a la
restricción calórica y el hiperejercicio, aunque afirmó que no se estaba
purgando ni tomando laxantes, pastillas para adelgazar o diuréticos. En
consecuencia, en el mes anterior había perdido 5,9 kg. Ella optó por participar
en un programa de tratamiento para personas con trastornos alimentarios, que se
llevó a cabo de manera virtual debido a las restricciones de contacto personal
durante la pandemia. Al comenzar el programa, aumentó inmediatamente su ingesta
calórica de <1000 kcal por día a >2000 kcal por día, lo que resultó en un
rápido aumento de peso de 3,2 kg. Ella notó una larga historia de bajo estado
de ánimo, anhedonia, letargo, hipersomnia y sentimientos de culpa e inutilidad
excesivos, para los cuales su médico de atención primaria le había recetado
recientemente sertralina y recomendado psicoterapia. No tomaba otros
medicamentos y no tenía otros antecedentes médicos significativos. No informó
sobre el uso de tabaco, drogas ilícitas o alcohol y no tenía fiebre, dolor de
pecho, vómitos, diarrea o dolor abdominal.
PONENTE
La paciente tiene antecedentes de anorexia nerviosa de
tipo restrictivo que había respondido a la terapia pero empeoró nuevamente
durante la pandemia. Además, presenta síntomas relacionados con el estado de
ánimo que cumplen criterios de trastorno depresivo mayor, por lo que la
psicoterapia combinada con un inhibidor selectivo de la recaptación de
serotonina es un manejo adecuado. Esta historia justifica una evaluación
cuidadosa de autolesiones, ideación suicida y planes o intentos de suicidio. Su
pérdida de peso marcada y aguda en el mes anterior, junto con un rápido aumento
de peso en la primera semana del programa, aumenta su riesgo de síndrome de
realimentación y complicaciones asociadas. Las causas no intencionales de la
pérdida de peso, como el cáncer, la infección indolente y la enfermedad
reumatológica, son menos probables dada la correlación de su pérdida de peso
con la restricción de alimentos y los altos niveles de ejercicio. La ausencia
de vómitos, diarrea o uso de laxantes, disminuye la probabilidad de que las
causas del disbalance electrolítico sea gastrointestinal, aunque los pacientes
con trastornos de alimentación pueden no reportar con precisión estas
alteraciones de la conducta.
EVOLUCIÓN
En el examen, la temperatura de la paciente era de
36,8 °C, su presión arterial de 116/93 mm Hg, su pulso de 132 latidos por
minuto, su frecuencia respiratoria de 18 respiraciones por minuto y su
saturación de oxígeno del 100% mientras respiraba aire ambiente. Su peso era de
55,7 kg y su IMC de 21,5. Parecía alerta y ansiosa. Un examen cardíaco mostró
taquicardia, con sonidos S1 y S2 normales y sin soplos, roces o galope. Los
exámenes pulmonares, abdominales, musculoesqueléticos, neurológicos y dermatológicos
fueron normales. No había edema del sacro o de las piernas, ni hipertrofia de
la glándula parótida, erosión dental o nudillos callosos que sugirieran vómitos
autoinducidos.
El pH de una muestra de sangre venosa fue de 7,45. El
nivel de hemoglobina fue de 13,1 g por decilitro, el recuento de glóbulos
blancos de 15.950 por milímetro cúbico y el recuento de plaquetas de 353.000
por milímetro cúbico. El nivel de sodio fue de 135 mmol por litro, potasio de
2,55 mmol por litro, cloruro de 95 mmol por litro, bicarbonato de 26 mmol por
litro, brecha aniónica de 14 mmol por litro, nitrógeno ureico en sangre de 6 mg
por decilitro y creatinina de 0,4 mg por decilitro. El nivel de fósforo fue de
2,4 mg por decilitro (rango normal, 2,7 a 4,9), calcio 9,2 mg por decilitro
(rango normal, 8,0 a 10,5) y magnesio 1,4 mg por decilitro (rango normal, 1,5 a
2,2).
Los resultados de las pruebas de función hepática y
análisis de orina fueron normales, al igual que el nivel de lactato y la
velocidad de sedimentación globular. Las pruebas toxicológicas de orina fueron
negativas para anfetaminas, barbitúricos, benzodiazepinas, cannabinoides,
cocaína y opiáceos. Un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa para el
coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo fue negativo. Un
electrocardiograma (ECG) mostró taquicardia sinusal con cambios inespecíficos en
la onda ST-T y sin ondas U. La paciente ingresó al servicio de hospitalización
para adolescentes para rehabilitación nutricional adicional, monitoreo
fisiológico y evaluación psiquiátrica.
PONENTE
La paciente tiene hipopotasemia, hipofosfatemia e
hipomagnesemia a pesar de la suplementación, hallazgos compatibles con el
síndrome de realimentación. Estos déficits deben abordarse y la paciente debe
recibir una terapia de electrolitos de mantenimiento para mantener los niveles
estables. El nivel de magnesio debe vigilarse de cerca, ya que la
hipomagnesemia puede causar hipopotasemia refractaria. El recuento elevado de
glóbulos blancos con temperatura normal y marcadores inflamatorios
probablemente representa una respuesta al estrés. Los hallazgos en el ECG son
inespecíficos; el ECG debe repetirse si los trastornos electrolíticos persisten
o empeoran o si se desarrollan más síntomas.
EVOLUCIÓN
La hipofosfatemia se resolvió con suplementos orales
adicionales y no recurrió. Sin embargo, la hipopotasemia persistió (nivel más
bajo, 2,51 mmol por litro) y la hipomagnesemia recurrió de forma intermitente
(nivel más bajo, 1,1 mg por decilitro) a pesar de la suplementación supervisada
con cloruro de potasio enteral de hasta 60 mEq tres veces al día y óxido de
magnesio hasta 800 mg tres veces al día. La paciente también recibió bolos
parenterales de cloruro de potasio y sulfato de magnesio con frecuencia.
Permaneció hipoclorémica (nivel más bajo, 89 mmol por litro) y desarrolló
hiponatremia, con niveles de sodio que descendieron a 132 mmol por litro a
pesar de la ingesta adecuada y la administración de líquidos intravenosos
isotónicos. Su nivel de bicarbonato sérico se elevó intermitentemente,
alcanzando un máximo de 32 mmol por litro, con alcalemia leve persistente (el
pH aumentó a 7,488 con la medición de gases en sangre venosa). El
interrogatorio cuidadoso y la inspección de su habitación en el hospital
indicaron que no estaba tomando medicamentos diuréticos. Los ECG seriados
mostraron cambios compatibles con hipopotasemia (Figura 1 ). Dada su necesidad
persistente de reposición agresiva de electrolitos, fue transferida a una
unidad de cuidados intensivos.
Figura 1. Electrocardiograma representativo obtenido
durante la hospitalización de la paciente.
El ECG reveló taquicardia sinusal y cambios
consistentes con hipokalemia incluyendo cambios en el ST-T con depresión del ST
(Δ), aplanamiento e inversión de la onda T (↓), y prolongación del intervalo
QTc ([ ]).
PONENTE
La resolución de la hipofosfatemia con hipopotasemia
refractaria e hipomagnesemia intermitente a pesar de la reposición intensiva
genera una alarma significativa dada la probabilidad de un proceso distinto al
síndrome de realimentación. Esta presentación es particularmente preocupante
para la pérdida de electrolitos renales y justifica el análisis de electrolitos
urinarios.
EVOLUCIÓN
Debido a la preocupación por la pérdida renal de
electrolitos, se consultó al equipo de nefrología. La evaluación de
electrolitos urinarios mostró un nivel de sodio de 136 mmol por litro (nivel
esperado en hiponatremia, <40 mmol por litro), un nivel de potasio de más de
100 mmol por litro (nivel esperado en hipopotasemia, <20 mmol por litro), un
nivel de cloruro de 193 mmol por litro (nivel esperado en hipocloremia, <40
mmol por litro), y un nivel de creatinina de 31 mg por decilitro. La proporción
de calcio urinario a creatinina (ambos medidos en miligramos) fue de 0,06
(nivel normal, <0,24 mg de calcio por miligramo de creatinina). Un nivel de
fósforo urinario posterior fue de 11,3 mg por decilitro, lo que produjo una
reabsorción tubular de fosfato de más del 96%.
PONENTE
La paciente muestra signos de hipopotasemia
refractaria, con excreción urinaria de potasio extremadamente alta y excreción
urinaria de calcio baja. La medición de sus electrolitos urinarios está
confundida por las altas dosis de suplementos de cloruro de potasio que toma,
pero sus niveles urinarios de potasio, cloruro y sodio están elevados de manera
inapropiada dada su hipopotasemia, hipocloremia e hiponatremia. No se ha
obtenido una prueba diurética de laboratorio, pero debe considerarse,
especialmente dado el historial de anorexia nerviosa de la paciente.
EVOLUCIÓN
Los resultados de la ecografía renal fueron normales.
La actividad de la renina sérica del paciente estaba elevada y el nivel de
aldosterona era normal. Los resultados de una prueba de estimulación con
corticotropina fueron normales. Se obtuvieron antecedentes adicionales y se
reveló que el paciente había tenido conductas de ansias de sal desde la primera
infancia (p. ej., beber jugo de pepinillos y lamer la sal de los refrigerios
salados). También informó nocturia frecuente, así como enuresis nocturna en la
adolescencia temprana. Además, refería ortostasis sintomática, con al menos un
episodio sincopal atribuido a hipotensión ortostática. Se buscó la consulta con
el departamento de genética debido a la preocupación por las causas
hereditarias de las tubulopatías distales. Su historial familiar era notable
por una tía materna con hipopotasemia inexplicable que toma suplementos de
magnesio. Se observó que sus padres eran primos hermanos.
PONENTE
Los hallazgos de laboratorio, junto con el ansia de
sal del paciente, la ortostasis y la nicturia, y los antecedentes familiares de
hipopotasemia, aumentan notablemente la sospecha de una tubulopatía renal
genética. Además, compartir un ancestro común daría como resultado grandes
extensiones de regiones de homocigosidad, lo que a su vez aumentaría la
probabilidad de que el paciente sea portador de una variante homocigota para
una condición recesiva.
La combinación de hipopotasemia, hipomagnesemia y
alcalosis metabólica hipoclorémica es más compatible con el síndrome de
Gitelman, un trastorno autosómico recesivo que afecta al transportador sensible
a las tiazidas codificado por SLC12A3.La presentación de los pacientes con
síndrome de Gitelman a menudo es fenotípicamente similar a la de los pacientes
con abuso de diuréticos tiazídicos. La pérdida excesiva de sal aumenta el
suministro de sodio al conducto colector y la reabsorción por medio del canal
de sodio epitelial sensible a la aldosterona, lo que provoca mayores pérdidas
de potasio e hidrógeno urinarios como parte del esfuerzo del organismo por
mantener la electroneutralidad. El inicio de un bloqueo farmacológico del
intercambio sodio-potasio distal con diuréticos ahorradores de potasio, como
amilorida, espironolactona o eplerenona, puede ayudar a mejorar la
hipopotasemia si los suplementos por sí solos son inadecuados para mantener
niveles aceptables de potasio sérico.
Otra posible causa de hipopotasemia e hipomagnesemia
es el síndrome de Bartter, una tubulopatía genética que afecta la rama
ascendente gruesa del asa de Henle e imita los efectos del abuso de diuréticos
de asa. Aunque el síndrome de Bartter generalmente causa hipercalciuria, en
lugar de la hipocalciuria observada en este paciente, en respuesta a la
disminución de la absorción paracelular de calcio, ciertos subtipos del
síndrome, particularmente el tipo 3, que es causado por mutaciones en el gen Kb
del canal controlado por voltaje de cloruro ( CLCNKB ). Las variantes en múltiples
genes pueden conducir al síndrome de Bartter, pero el tipo 3, debido a CLCNKB,
es el más común.
Aunque las anomalías electrolíticas del paciente
también son consistentes con el síndrome de Liddle, un trastorno autosómico que
afecta el canal de sodio epitelial sensible a la aldosterona, la ausencia de
hipertensión, que generalmente aparece en la primera infancia, es inconsistente
con este diagnóstico. Además, los pacientes con hiperaldosteronismo primario
tendrían hipertensión refractaria. Los pacientes con insuficiencia suprarrenal
crónica pueden presentar anorexia, hipotensión y ansia de sal, pero este
diagnóstico es inconsistente con la presencia de hipopotasemia refractaria
(típicamente causa hiperpotasemia) y los resultados normales en la prueba de
estimulación con corticotropina.
La paciente continuó requiriendo suplementos
electrolíticos intensivos. Dada la alta sospecha clínica de una tubulopatía
hipopotasémica y la respuesta inadecuada a los suplementos solos, se inició
amilorida a dosis de 5 mg diarios, con aumentos de dosis programados durante 4
días con el objetivo de obtener una dosis de 20 mg dos veces al día. Con este
medicamento, el nivel de potasio de la paciente se normalizó y pasó a tomar
suplementos orales de electrolitos. Fue dada de alta en condición estable con
prescripciones de óxido de magnesio, cloruro de potasio y cloruro de sodio y se
la remitió a una clínica de genética para una evaluación adicional. Mientras
estaba en la clínica, la familia accedió a que se evaluara un panel de genes
para detectar la presencia de una tubulopatía hereditaria.SLC12A3, denominado
c.2869A→T (p.Lys947Ter). La paciente continuó manteniendo una adherencia
excelente al régimen de amilorida y suplementos de electrolitos, y sus niveles
de electrolitos se mantuvieron estables en el seguimiento 15 meses después de
su presentación original.
COMENTARIO
Esta paciente de 17 años con anorexia nerviosa,
depresión y ansiedad presentó hipopotasemia, hipofosfatemia e hipomagnesemia
profundas después de ingresar a un programa de rehabilitación nutricional en
respuesta a una preocupación sobre la pérdida de peso rápida. La persistencia
de anormalidades electrolíticas a pesar de la suplementación vigorosa que
excedió el curso habitual de tratamiento para el síndrome de realimentación
llevó a los médicos a obtener un historial más detallada y realizar pruebas de
laboratorio adicionales, cuyos resultados fueron un diagnóstico de síndrome de
Gitelman.
La pérdida de peso rápida y clínicamente significativa
y la subsiguiente recuperación rápida de peso, como ocurrió en este paciente,
son factores de riesgo reconocidos para el síndrome de realimentación. La
desnutrición resultante de una rápida pérdida de peso conduce a un estado
catabólico que está mediado en gran medida por una respuesta hormonal que
coincide con una disminución de los niveles de insulina y un aumento de los
niveles de cortisol y glucagón. En respuesta, el cuerpo aumenta la
glucogenólisis, la lipólisis y el catabolismo de proteínas para que las cetonas
estén disponibles para el cerebro como fuente de energía. 1-5Posteriormente,
hay un agotamiento relativo de grasas, proteínas, minerales, vitaminas y
electrolitos intracelulares. En respuesta al marcado aumento en la ingesta de
alimentos asociado con la rehabilitación nutricional, se libera insulina, lo
que promueve la síntesis de glucógeno y proteínas, con la captación
intracelular de electrolitos, incluidos fosfato, magnesio y potasio, y las
disminuciones asociadas en los niveles séricos de estos electrolitos, como se
señaló. en el caso presente. Sin embargo, el síndrome de realimentación no pudo
explicar la hipopotasemia e hipomagnesemia persistentes y refractarias del
paciente. En consecuencia, el diagnóstico diferencial se amplió para incluir
una variedad de mecanismos intrínsecos y extrínsecos asociados con la pérdida
gastrointestinal y renal de electrolitos.
El síndrome de Gitelman está causado por variantes
patogénicas homocigóticas o heterocigóticas compuestas en SLC12A3, el gen que
codifica el cotransportador de cloruro de sodio sensible a las tiazidas (
Figura 2 ). 6 Se considera que el síndrome es la forma más frecuente de
tubulopatía, con una frecuencia estimada de portadores de 1:100. La prevalencia
relativamente alta de portadores heterocigóticos puede atribuirse a una ventaja
selectiva de riesgo cardiovascular reducido asociado con una presión arterial
inicial baja. 7 Aunque esta paciente presentó inicialmente una presión arterial
diastólica elevada, que se pensó que estaba relacionada con la ansiedad, su
historial de episodios de síncope ortostático era consistente con la
hipotensión típica del síndrome de Gitelman. El síndrome ocurre principalmente
en adolescentes y adultos, pero también puede ocurrir en niños desde el período
neonatal. Las características clínicas distintivas incluyen deseo de sal,
fatiga, debilidad muscular, mareos, nicturia y palpitaciones. 8 Las manifestaciones de laboratorio típicas
incluyen pérdida de sal, alcalosis metabólica hipopotasémica e hipocalciuria.
Aunque en el síndrome de Gitelman se ha observado hipofosfatemia y disminución
de la reabsorción de fosfato por los túbulos proximales 9la reabsorción tubular
apropiadamente alta de fosfato de esta paciente y la respuesta rápida a la
reposición de fosfato sugieren que el síndrome de realimentación contribuyó a
su presentación.
Figura 2. Déficits en el transporte de electrolitos
desde la luz tubular renal en el túbulo contorneado distal temprano, lo que
explica el síndrome de Gitelman.
El síndrome de Gitelman es causado por mutaciones en
el SLC12A3, el gen que codifica para el co-transportador cloruro de sodio
sensible a tiazidas. Sin la actividad de este co-transportadosr hay pérdida de
reabsorción de sodio y cloro en este sitio y aumento de liberación de estos
solutos al túbulo colector donde el sodio es reabsorbido a través del canal de
sodio sensible a la aldosterona y por lo tanto contribuye a la pérdida de
potasio e hidrógeno para mantener la electroneutralidad. La hipocalciuria es el resultado en parte de
un gradiente electroquímico aumentado
por el intercambiador calcio
(Ca2+) sodio (Na+) basolateral.
Finalmente la hipermagnesuria resulta de una alteración del transportador de
magnesio principalmente en el tubo colector.
La hipopotasemia, que puede ser grave, es causada
principalmente por hiperaldosteronismo hiperreninémico, que ocurre como una
respuesta fisiológica a la pérdida crónica de sal. El nivel inesperadamente
normal de aldosterona sérica en esta paciente puede explicarse por el volumen
extenso y la resucitación con electrolitos proporcionada en el momento de la
evaluación. Como en este caso, el nivel de potasio en suero típicamente aumenta
y el nivel de potasio en orina disminuye después de la administración de
amilorida, un diurético ahorrador de potasio que actúa sobre los canales de
sodio epiteliales. Los efectos directos de la hipomagnesemia también pueden
contribuir a la hipopotasemia. La normomagnesemia respalda la función normal de
ATPasa de sodio y potasio, que promueve la ingesta de potasio intracelular y
limita la excreción de potasio tubular distal al inhibir el canal de potasio
medular renal externo.10,11 Aunque la hipomagnesemia no suele asociarse con el
síndrome de Bartter, sí ocurre en algunos casos, particularmente en casos de
aparición tardía como resultado de variantes patogénicas de CLCNKB (que
conducen al síndrome de Bartter tipo 3).
Debido a que las tubulopatías hereditarias múltiples
se manifiestan de manera similar, se necesitan pruebas genéticas moleculares
para confirmar el diagnóstico. Entre los pacientes con un diagnóstico clínico
de tubulopatía hereditaria, la secuenciación de próxima generación y los
paneles de genes pueden identificar un diagnóstico molecular en aproximadamente
el 30 % de los casos adultos 12 y el 64 % de los casos pediátricos. 13 En
nuestro paciente, las pruebas genéticas revelaron la variante homocigota
c.2869A→T (p.Lys947Ter) en SLC12A3 (número de acceso de ClinVar, VCV000933654),
que se había identificado previamente en un paciente con sospecha clínica de
síndrome de Gitelman . 14 Esta es una variante sin sentido que no está presente
en una gran cohorte de población 15y se predice que dará como resultado una
descomposición mediada o un truncamiento
de proteínas en un gen para el cual la pérdida de función es un mecanismo
conocido de enfermedad. En consecuencia, la variante se consideró patógena.
El diagnóstico y tratamiento exitosos del síndrome de
Gitelman son esenciales para brindar un asesoramiento genético adecuado y
prevenir complicaciones potencialmente mortales, como taquicardia ventricular,
convulsiones y rabdomiólisis. 8 Se debe brindar educación y apoyo con respecto
a los desafíos predecibles que a menudo enfrentan los pacientes para mantener
la adherencia al uso de suplementos de amilorida y electrolitos, incluido el
costo, la transición a la edad adulta y los efectos adversos, en particular la
diarrea causada por el magnesio. 8 El diagnóstico y la atención exitosos de
nuestra paciente dependieron de la obtención de una historia cuidadosa de ella
y su familia, la apertura para considerar explicaciones alternativas para sus
deficiencias de electrolitos y la estrecha colaboración entre múltiples
subespecialistas.
Traducido de:
CLINICAL PROBLEM-SOLVING
Craving Answers
Daniel O’Meara, M.D., Lea Sheward, M.D., Sydney
Hartman-Munick, M.D., Jessica Addison, M.D., and Aya Abu-El-Haija, M.D.
The New England Journal of Medicine
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps2113517
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