Un hombre de 70 años fue evaluado en la consulta de reumatología de este hospital por un derrame pleural izquierdo recurrente.
Cinco años antes de esta presentación, el paciente
tenía dolor en los hombros y los músculos proximales de los brazos y las
piernas. El dolor era peor por la mañana y se asociaba con fatiga. No había
rigidez asociada. La velocidad de sedimentación globular y el nivel de proteína
C reactiva estaban elevados. Se inició prednisona para el tratamiento de un
diagnóstico de trabajo de polimialgia reumática y los síntomas remitieron
rápidamente. Durante el año siguiente, los intentos de suspender la prednisona
provocaron mialgias recurrentes, así como elevaciones en la tasa de
sedimentación de eritrocitos y el nivel de proteína C reactiva.
Tres años antes de esta presentación, presentó hinchazón, eritema y dolor en la porción cartilaginosa de la oreja izquierda, respetando el lóbulo de la oreja ( Figura 1 ). No hubo reducción de estos síntomas después de que se inició la terapia antibacteriana empírica para el tratamiento de la presunta celulitis. Se aumentó la dosis de prednisona y se resolvieron los síntomas relacionados con el oído; sin embargo, recurrieron cuando se disminuyó la dosis de prednisona. La biopsia del pabellón auricular izquierdo reveló inflamación pericondral y cambios degenerativos en el cartílago. Se aumentó la dosis de prednisona por un diagnóstico presuntivo de policondritis recidivante. Los síntomas relacionados con el oído se resolvieron y se inició terapia semanal con metotrexato.
Figura 1. Fotografías clínicas.
Una fotografía de la parte posterior de la oreja
izquierda. (Panel A) obtenido 3 años antes de esta presentación mues
Durante los siguientes 6 meses, los intentos de
disminuir la dosis de prednisona se asociaron con un empeoramiento de los
síntomas inflamatorios de las articulaciones y los cartílagos, junto con
elevaciones en la tasa de sedimentación de eritrocitos y el nivel de proteína C
reactiva. La tasa de sedimentación de eritrocitos fue tan alta como 89 mm por
hora (rango de referencia, 0 a 13) y el nivel de proteína C reactiva tan alto
como 73,6 mg por litro (valor de referencia, <8,0).
Dos años antes de esta presentación, el paciente
inició tratamiento con tocilizumab por fatiga, nivel de proteína C reactiva
marcadamente elevado y velocidad de sedimentación globular elevada, todo lo
cual persistió a pesar del tratamiento con prednisona y metotrexato. La
administración de tocilizumab permitió la reducción gradual de la prednisona a
una dosis más baja sin causar una exacerbación de los síntomas inflamatorios de
las articulaciones y los cartílagos.
Dos semanas después de que el paciente comenzara a
recibir la terapia con tocilizumab, y al disminuir la dosis de prednisona, se
desarrolló dolor e hinchazón en la pierna derecha; El examen de ultrasonido
reveló una trombosis venosa profunda distal en la vena tibial posterior
derecha. La ecografía repetida de la pierna realizada 2 semanas después no
mostró propagación de la trombosis venosa profunda y el dolor y la hinchazón se resolvieron con
el uso continuo de una media de compresión y la elevación de la pierna derecha.
Sin embargo, 2 meses más tarde, cuando se inició una reducción adicional de la
dosis de prednisona, los síntomas inflamatorios de las articulaciones y los
cartílagos reaparecieron y se desarrolló dolor e hinchazón en la pierna
izquierda. El examen de ultrasonido reveló trombosis venosa profunda en las
venas poplítea izquierda y de la pantorrilla izquierda y en la vena femoral
derecha. Se inició tratamiento con
rivaroxabán. El desarrollo de trombosis venosa profunda recurrente se atribuyó
a la enfermedad inflamatoria subyacente. Se aumentó la dosis de prednisona, se
continuó con metotrexato y se reemplazó el tratamiento con tocilizumab por
infliximab.
Durante los siguientes 6 meses, los síntomas
inflamatorios de las articulaciones y los cartílagos empeoraron cuando se
intentó disminuir la dosis de prednisona, y estas condiciones disminuyeron solo
cuando se aumentó la dosis de prednisona. Los análisis de sangre para
anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), factor reumatoide y
anticuerpos antipéptido cíclico citrulinado fueron negativos. Quince meses antes
de esta presentación se inició tratamiento con rituximab. Sin embargo, después
de un intento de disminuir la dosis de prednisona, se desarrolló una escleritis
bilateral ( Figura 1); se volvió a aumentar la dosis de prednisona, con lo que
se resolvió el dolor y el enrojecimiento ocular. Durante los siguientes 3
meses, los intentos de disminuir la dosis de prednisona dieron como resultado
episodios recurrentes de escleritis y síntomas inflamatorios de articulaciones
y cartílagos; no se administró tratamiento adicional con rituximab.
Un año antes de la presentación actual, se inició
tratamiento con ciclofosfamida en dosis bajas, pero el uso de este medicamento
se complicó con una neutropenia severa, que no permitió escalar la dosis. Nueve
meses antes de esta presentación se suspendió el tratamiento con ciclofosfamida
y se reinició el tratamiento con tocilizumab intravenoso dada su eficacia
previa en este paciente. Sin embargo, el uso de tocilizumab también resultó en
una neutropenia moderada pero transitoria después de cada infusión.
Siete meses antes de esta presentación, desarrolló dolor torácico pleurítico en el lado inferior izquierdo, junto con disnea de esfuerzo y tos seca. La radiografía de tórax reveló un derrame pleural izquierdo moderado ( Figura 2A y 2B ).
Figura 2. Estudios de imagen del tórax.
Las radiografías de tórax posteroanterior (Panel A)
y lateral (Panel B) obtenidas 7 meses antes de esta presentación muestran un
derrame pleural izquierdo moderado (flechas). Una imagen de TC axial con contraste
a través del tórax (Panel C), obtenida después de la toracocentesis, muestra un
pequeño derrame pleural izquierdo y un pequeño derrame pleural derecho
(flechas) con atelectasia bibasal pero sin consolidación, nódulos o
linfadenopatía. Seis meses después, una imagen de TC axial a través del tórax
(Panel D), obtenido sin contraste intravenoso, muestra un pequeño derrame
pleural izquierdo (flechas) que es más grande de lo que era en la imagen de TC
anterior.
Se realizó toracocentesis y se extrajo 1 litro de
líquido pleural color pajizo; los resultados de las pruebas de laboratorio se
muestran en la Tabla 1.
Tabla 1. Datos de laboratorio.
La tinción de Gram del líquido pleural reveló
abundantes células polimorfonucleares pero ningún organismo; los cultivos de
bacterias, hongos y micobacterias no desarrollaron. El examen citológico del
líquido pleural no reveló células malignas. La tomografía computarizada (TC) de
tórax (realizada después de drenar el líquido pleural) mostró un pequeño
derrame pleural izquierdo, un pequeño derrame pleural derecho y atelectasia
dependiente bibasilar sin consolidación, nódulos o linfadenopatía ( Figura 2C
).). Los derrames pleurales se atribuyeron a una enfermedad inflamatoria en
curso. Se aumentó la dosis de prednisona y se resolvió la pleuresía y la
disnea. Cinco meses antes de esta presentación, se suspendió la terapia con
tocilizumab y se inició tofacitinib. Una semana antes de esta presentación, el
paciente tuvo un inicio repentino de dolor de espalda en el lado izquierdo. Se
realizaron estudios de imagen.
La TC de tórax y abdomen, realizada 6 meses después
de la primera TC de tórax, reveló un pequeño derrame pleural izquierdo que era
más grande que en la primera TC de tórax ( Figura 2D ). También se observa un
cálculo punteado en polo inferior del riñón izquierdo, sin evidencia de
hidronefrosis.
El paciente se presentó al consultorio de
reumatología para una evaluación adicional. No presentaba disnea, tos ni
fiebre. En el examen, la temperatura era de 36,7°C, la frecuencia cardíaca de
64 latidos por minuto, la presión arterial de 145/75 mm Hg, la frecuencia
respiratoria de 18 por minuto y la saturación de oxígeno del 99% mientras el
paciente respiraba aire ambiente. El índice de masa corporal fue de 29,2. No había enrojecimiento escleral
ni eritema del hélix de la oreja. Los ruidos cardíacos eran regulares. Los
ruidos respiratorios estaban disminuidos en la base del pulmón izquierdo. No
había edema en las piernas, hinchazón o sensibilidad en las articulaciones,
púrpura, petequias o déficits en la fuerza motora.
El paciente tenía antecedentes de adenocarcinoma
mucinoso de ciego, que había sido diagnosticado 10 años antes de esta
presentación y había sido tratado con colectomía laparoscópica del lado derecho
del colon y con terapia con oxaliplatino, sin evidencia de recurrencia. Otros
antecedentes incluyeron neuropatía periférica (atribuida a la terapia con
oxaliplatino), hipotiroidismo y gammapatía monoclonal de significado incierto.
La anemia macrocítica había estado presente durante 3 años antes de esta
presentación, con niveles sanguíneos normales de cobalamina y folato. El
paciente también tenía antecedentes de leucopenia y neutropenia; estas
condiciones habían ocurrido de forma intermitente en el transcurso de los 10
años anteriores a esta presentación, pero fueron más pronunciadas después del
tratamiento con ciclofosfamida y tocilizumab. Los medicamentos incluyeron
alendronato, atorvastatina, colecalciferol, ácido fólico, levotiroxina, metotrexato,
omeprazol, prednisona, rivaroxabán, trimetoprim-sulfametoxazol y tofacitinib.
El paciente bebía alcohol ocasionalmente; no fumaba tabaco ni consumía drogas
ilícitas. Vivía en Nueva Inglaterra y estaba jubilado. No había antecedentes
familiares de enfermedad autoinmune.
Los niveles sanguíneos de electrolitos, glucosa y
tirotropina eran normales, al igual que los resultados de las pruebas de
función hepática y renal. La prueba de anticuerpos antinucleares fue negativa.
En la Tabla 1 se muestran otros resultados de pruebas de laboratorio .
Se realizó una prueba diagnóstica y se tomaron
decisiones de manejo.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Este hombre de 70 años se presentó con un derrame
pleural izquierdo recurrente en el contexto de una enfermedad sistémica grave
que se caracterizó por dolor musculoesquelético, condritis, trombosis venosa
profunda recurrente, escleritis y niveles elevados de reactivos de fase aguda.
Su presentación se caracterizó por una serie de síntomas inflamatorios
aparentemente no relacionados y progresivos, refractarios al tratamiento con
medicamentos distintos a los glucocorticoides.
POLIMIALGIA REUMÁTICA
Los síntomas iniciales de dolor en los hombros y la
cintura escapular de este paciente se diagnosticaron como polimialgia reumática.
La polimialgia reumática es un nombre inapropiado, ya que esta afección no
afecta principalmente a los músculos ni causa debilidad. Específicamente, los
síntomas de dolor o rigidez asociados con la polimialgia reumática son causados
por bursitis interespinosa, subacromial y trocantérica. Los síntomas
responden en gran medida al tratamiento con dosis bajas a moderadas de
glucocorticoides; sin embargo, la reducción gradual del tratamiento durante un
período de muchos meses suele ser necesaria antes de que los síntomas
desaparezcan por completo. En casos sospechosos, es importante mantener un alto
índice de sospecha de enfermedades concurrentes. En aproximadamente 10 a 20% de
los pacientes que tienen polimialgia reumática, se puede desarrollar arteritis
de células gigantes. 1Este paciente no tenía síntomas ni anomalías vasculares
que sugirieran una vasculitis concomitante de grandes vasos. La polimialgia
reumática puede ser un presagio de la artritis reumatoide; sin embargo, este
paciente no tenía características de artritis periférica. Se han informado
síntomas musculoesqueléticos dentro del espectro de la polimialgia reumática en
asociación con varios tipos de cáncer, particularmente neoplasias
hematológicas.
CONDRITIS AURICULAR
Este paciente tenía características clínicas de
condritis auricular, incluida la inflamación cartilaginosa en el oído externo,
sin afectar el lóbulo de la oreja no cartilaginoso. Los síntomas de condritis
no se asocian comúnmente con la polimialgia reumática. El diagnóstico diferencial
de enfermedades sistémicas que se manifiestan por síntomas de condritis
auricular es limitado. La policondritis recidivante es una enfermedad
inflamatoria caracterizada en parte por la inflamación cartilaginosa del oído,
la nariz, las vías respiratorias y las articulaciones. 2La condritis de la
nariz y las vías respiratorias puede ser sutil y pasarse por alto. Es
importante obtener información adicional del paciente, incluso si tenía dolor
nasal, dificultad para respirar, tos, sensibilidad en el cuello o dolor en la
pared torácica. Dada la morbilidad y mortalidad asociadas con la condritis de
las vías respiratorias, la presencia de síntomas que involucran las vías
respiratorias justifica una evaluación adicional para estenosis subglótica y
traqueobroncomalacia mediante visualización directa de las vías respiratorias o
imágenes no invasivas.
La inflamación cartilaginosa del oído, la nariz y
las vías respiratorias también es una característica de la granulomatosis con
poliangitis (GPA). Las características clínicas de la GPA se superponen con las
de la policondritis recidivante. La ausencia de ANCA detectables y de
compromiso renal en este paciente es más consistente con policondritis
recidivante que con GPA. Este paciente posteriormente tuvo escleritis, que es
una característica tanto de la GPA como de la policondritis recidivante. Aunque
las infecciones (incluidas las micobacterianas) también causan condritis del
oído en raras ocasiones, es poco probable que sean la causa de la presentación
de este paciente debido a la naturaleza crónica y recidivante del dolor de
oído, con una reducción de los síntomas observada en respuesta a los
glucocorticoides.
ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA RECURRENTE
Otra característica notable de la historia de este
paciente es el desarrollo de una trombosis venosa profunda. La trombosis venosa
profunda recurrente plantea la posibilidad de una enfermedad hipercoagulable
subyacente o un cáncer oculto, especialmente dado el antecedente de
adenocarcinoma gastrointestinal. La enfermedad tromboembólica se produce en
asociación con un amplio espectro de enfermedades inflamatorias sistémicas,
incluidas muchas formas de vasculitis. 3
DERRAME PLEURAL EXUDATIVO
Siete meses antes de la presentación actual de este
paciente, tuvo un derrame pleural izquierdo. El análisis del líquido pleural
reveló un derrame exudativo estéril sin evidencia citológica de cáncer. Los
derrames pleurales exudativos están asociados con ciertas enfermedades
reumatológicas. La serositis es común en pacientes con lupus eritematoso
sistémico; sin embargo, este diagnóstico puede descartarse esencialmente en
este caso, dados los niveles indetectables de anticuerpos antinucleares del
paciente y la ausencia de otras características de apoyo. Los derrames
pleurales en pacientes con artritis reumatoide se asocian característicamente
con un pH bajo y un nivel bajo de glucosa en el líquido pleural 4; no nos dan
el pH del líquido pleural de este paciente, pero el nivel de glucosa no era
bajo. Los derrames exudativos ocurren raramente en pacientes con GPA, pero no
son una característica de la policondritis recidivante. Es importante
considerar las enfermedades autoinflamatorias, como la fiebre mediterránea
familiar y el síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis
tumoral, en casos de serositis recurrente con inflamación sistémica y dolor
musculoesquelético. El desarrollo de un derrame pleural exudativo más tarde en
el curso de la enfermedad amplía, en lugar de estrechar, el diagnóstico
diferencial en este caso.
ANOMALÍAS HEMATOLÓGICAS
Este paciente tenía anomalías de laboratorio
compatibles con anemia macrocítica, neutropenia y gammapatía monoclonal. La
anemia de las enfermedades crónicas, que comúnmente se asocia con enfermedades
inflamatorias sistémicas, se caracteriza por anemia normocítica o microcítica.
La anemia macrocítica es extremadamente rara en la mayoría de las enfermedades
reumatológicas, a menos que sea causada por los efectos tóxicos de la
medicación. Después de descartar las causas comunes de anemia macrocítica, este
hallazgo puede indicar una enfermedad de la médula ósea, como un síndrome
mielodisplásico. Se han informado síndromes mielodisplásicos concomitantes en
asociación con un espectro de enfermedades inflamatorias, incluida la
policondritis recidivante en hombres mayores. 5,6Los efectos tóxicos
resultantes del uso de medicamentos son la causa más común de neutropenia en
pacientes con enfermedades reumatológicas; sin embargo, la neutropenia puede
ser una característica del lupus eritematoso sistémico o del síndrome de Felty.
Finalmente, la gammapatía monoclonal sugiere la posibilidad de mieloma
múltiple, una condición que puede ocurrir simultáneamente con la polimialgia
reumática.
SÍNDROME VEXAS
A fines de 2020, se informó una nueva entidad de
enfermedad que se denominó síndrome VEXAS (vacuoles, E1 enzyme, X-linked,
autoinflammatory, somatic) síndrome) ( (vacuolas, enzima E1, ligado al
cromosoma X, autoinflamatorio, somático). 7 El síndrome VEXAS está causado por
mutaciones somáticas en UBA1 (el gen que codifica la enzima activadora del
modificador similar a la ubiquitina 1), que inicia el primer paso de la
ubiquitilación celular. Las mutaciones surgen más tarde en la vida y se limitan
a las células precursoras hematopoyéticas en la médula ósea y las células
mieloides (p. ej., neutrófilos y monocitos) en la sangre periférica. Dado que
UBA1 es un gen ligado al cromosoma X y las mujeres están protegidas por un
segundo alelo, el síndrome VEXAS ocurre casi exclusivamente en hombres. La
mayoría de las mutaciones que definen la enfermedad son mutaciones sin sentido
en el codón 41 en UBA1, que altera la traducción y la función de la isoforma
citoplasmática de la enzima UBA1.
Los pacientes con síndrome VEXAS pueden tener
síntomas inflamatorios que simulan enfermedades reumatológicas. 8
Específicamente, los pacientes con síndrome VEXAS pueden cumplir con los
criterios de diagnóstico o clasificación para una o más enfermedades, que
incluyen policondritis recidivante, poliarteritis nodosa, arteritis de células
gigantes, síndrome de Sweet, vasculitis asociada a ANCA, lupus eritematoso
sistémico y enfermedad de Still del adulto. 7,9,10 Este paciente tenía varias
características clínicas compatibles con el síndrome VEXAS. La condritis es una
característica clínica común en pacientes con síndrome de VEXAS, generalmente
se limita al oído o la nariz y puede ser transitoria y sutil sin daño resultante.
7La fiebre y las manifestaciones cutáneas que reflejan dermatosis neutrofílica,
vasculitis leucocitoclástica o vasculitis de vasos medianos son comunes en
pacientes con síndrome VEXAS pero no estuvieron presentes en este caso. 7 Puede
ocurrir afectación pulmonar, a menudo en las últimas etapas de la enfermedad.
La alveolitis neutrofílica estéril es la manifestación pulmonar más común, pero
se han informado derrames pleurales exudativos en una minoría de pacientes. Se
han descrito condiciones musculoesqueléticas que pueden simular polimialgia
reumática. La enfermedad tromboembólica recurrente, en ausencia de factores de
riesgo tradicionales de hipercoagulabilidad, es común en pacientes con síndrome
VEXAS. La inflamación puede ser grave y difícil de tratar, y solo los
glucocorticoides han demostrado una eficacia constante para mejorar los
síntomas. 7,11
Además de la enfermedad inflamatoria sistémica, la
insuficiencia progresiva de la médula ósea es una característica definitoria
del síndrome VEXAS. Las mutaciones en UBA1 en las células madre de la médula
ósea y en las células progenitoras hematopoyéticas, con la subsiguiente
expansión clonal, dan como resultado anomalías hematológicas. La macrocitosis
es la manifestación hematológica más común y suele ser una característica
temprana de la enfermedad. Las citopenias progresivas, especialmente la
trombocitopenia y la linfopenia, ocurren en las últimas fases de la enfermedad.
12 Las biopsias de médula ósea que se realizan en pacientes con síndrome VEXAS
típicamente revelan médula hipercelular con predominio mieloide. Numerosas
vacuolas citoplasmáticas en células precursoras eritroides y mieloides están
presentes en el aspirado de médula ósea en casi todos los pacientes con
síndrome VEXAS.8 Se ha informado gammapatía monoclonal en aproximadamente el
20% de los pacientes. 7 Las biopsias seriadas de médula ósea pueden revelar la
progresión al síndrome mielodisplásico o al mieloma múltiple. 12
Se ha propuesto un algoritmo clínico simple para
identificar pacientes con síndrome VEXAS con una precisión casi perfecta. 13 Es
probable que los hombres con condritis del oído o la nariz tengan el síndrome
VEXAS si el volumen corpuscular medio es superior a 100 fl o si el recuento de
plaquetas es superior a 200.000 por microlitro. Cuando se aplica el algoritmo a
este paciente, los hallazgos sugieren que las pruebas genéticas confirmarán el
diagnóstico del síndrome VEXAS. Se debe realizar una biopsia de médula ósea
para descartar cáncer hematológico; sin embargo, las pruebas genéticas para el
síndrome VEXAS se pueden realizar en la médula ósea o en las células de sangre
periférica, ya que la carga mutacional suele ser alta en ambos compartimentos.
IMPRESIÓN CLÍNICA
La naturaleza episódica del síndrome y la respuesta
a los glucocorticoides sugerían un proceso de enfermedad autoinmune o
autoinflamatoria, y la concurrencia de dolor musculoesquelético inflamatorio,
condritis recurrente, escleritis y derrame pleural apoyaba la idea de que todas
las características estaban vinculadas por un solo proceso. El aspecto más
destacado de la presentación de este paciente fue la profunda refractariedad a
múltiples agentes inmunosupresores. Junto con la macrocitosis latente y
progresiva, la consideración diagnóstica principal fue un proceso
autoinflamatorio causado por un síndrome mielodisplásico subyacente. Se
programó una biopsia de médula ósea para evaluar el síndrome mielodisplásico.
Sobre la base del grado observado de refractariedad a múltiples medicamentos
inmunosupresores y la presencia de condritis, macrocitosis,
Diagnostico clínico presuntivo
Síndrome de VEXAS (vacuoles, E1 enzyme, X-linked,
autoinflammatory, somatic) syndrome
PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO
El procedimiento de diagnóstico fue una biopsia de
médula ósea. La muestra de biopsia central era hipercelular para la edad del
paciente. La muestra de médula mostró hematopoyesis trilinaje en maduración con
una relación mieloide a eritroide aumentada. El frotis de aspirado mostró
maduración completa de elementos mieloides y eritroides. Había múltiples
vacuolas citoplasmáticas, principalmente en elementos mieloides tempranos
(incluidos promielocitos, mielocitos ocasionales y blastos raros) y con poca
frecuencia en precursores eritroides tempranos ( Figura 3 ). Las vacuolas no
eran conspicuas en elementos mieloides o eritroides más maduros o en células
linfoides. En la tinción de hierro, un frotis de aspirado mostró una
disminución de las reservas de hierro y ausencia de sideroblastos anulares.
Figura 3. Aspirado de Médula Ósea.
Tinción de Wright–Giemsa staining de un aspirado de médula que muestra
múltiples vacuolas en un mieloblalsto (panel A flecha), y un promielocito
(panel B flecha)
La citometría de flujo reveló un 5 % de células T
(sin anomalías inmunofenotípicas y una proporción normal de células CD4 a
células CD8), menos del 1 % de células asesinas naturales, células B no
detectables y ningún aumento de blastos mieloides. La secuenciación de próxima
generación reveló variantes de un solo nucleótido en DNMT3A y TET2 ; en ausencia
de evidencia morfológica de displasia, estas variantes se interpretaron como
hematopoyesis clonal de potencial indeterminado. El análisis citogenético
mostró un cariotipo masculino normal (46,XY).
Además, se envió sangre periférica al Instituto
Nacional de Investigación del Genoma Humano de los Institutos Nacionales de
Salud. Se identificó una única variante (c.122T→G; p.Met41Thr) en el gen UBA1
mediante secuenciación de Sanger. Junto con los hallazgos clínicos y
patológicos en este caso, esta anomalía genética confirma un diagnóstico de
síndrome VEXAS. La variante p.Met41Thr es la mutación más común que causa el
síndrome VEXAS. 7,8 La presencia de vacuolas citoplasmáticas, como se ve en
este caso, no es un hallazgo específico; también se pueden observar en
elementos de la médula asociados con toxicidad por zinc, deficiencia de cobre,
consumo de alcohol y síndrome mielodisplásico, así como en ciertos tipos de
células neoplásicas. Sin embargo, la mutación en UBA1 indica que las vacuolas
están relacionadas con el síndrome de VEXAS y no con alguna otra causa.
DIAGNÓSTICO PATOLÓGICO
SÍNDROME DE VEXAS (VACUOLES, E1 ENZYME, X-LINKED,
AUTOINFLAMMATORY, SOMATIC) SYNDROME
DISCUSIÓN DEL MANEJO
Los glucocorticoides, con requisitos de dosis que
aumentaron gradualmente con el tiempo, fueron la única intervención
consistentemente efectiva para controlar los episodios inflamatorios agudos de
este paciente. Al principio de lo que ahora sabemos que es el curso de la
enfermedad del síndrome VEXAS en este paciente, las dosis bajas de prednisona,
por lo general menores o iguales a 10 mg diarios, fueron suficientes para
prevenir la exacerbación de la enfermedad. Sin embargo, entre 3 y 4 años
después de la aparición de la enfermedad, se necesitaban dosis más altas,
generalmente en el rango de 20 a 30 mg diarios, para prevenir los brotes. Entre
los agentes ahorradores de glucocorticoides que se usaron en este paciente, el
antagonismo del receptor de interleucina-6 con tocilizumab intravenoso permitió
la dosis diaria más baja de prednisona, pero el tratamiento se complicó con una
neutropenia grave. El tratamiento empírico con rituximab no proporcionó un
efecto ahorrador de glucocorticoides y provocó una depleción persistente de
células B CD19+ en la sangre periférica durante casi 30 meses. Tras realizar un
diagnóstico definitivo de síndrome VEXAS, hemos considerado el trasplante
alogénico de células madre, ya que mutaciones enLos UBA1 están restringidos a
las células hematopoyéticas y son causales del fenotipo clínico del síndrome
VEXAS. En este momento, aún no se ha identificado un síndrome mielodisplásico
manifiesto en el análisis de la médula ósea y aún no se han desarrollado
citopenias dependientes de transfusiones; la presencia de cualquiera de estos
compensaría el riesgo de trasplante de células madre.
PERSPECTIVA DEL PACIENTE
El paciente: Debido a que el síndrome de VEXAS no se
identificó hasta finales de 2020, los últimos 5 años han sido un tiempo
continuo de prueba y error en torno a los tratamientos para aliviar los
síntomas de mi enfermedad entonces no identificada. Qué frustrante fue para mí
escuchar, una y otra vez, que necesitábamos cambiar a un nuevo medicamento
porque el actual simplemente no estaba funcionando.
Después de que mi enfermedad fuera diagnosticada
como síndrome VEXAS, me sentí aliviado al saber exactamente con qué enfermedad
había estado lidiando todo este tiempo. Pero incluso ahora, no estoy seguro de
cuál será mi tratamiento en el futuro. El trasplante de células madre no ocupa
un lugar destacado en mi "lista de deseos", pero si fuera necesario,
consideraría aceptar los riesgos en lugar de seguir teniendo mi vida afectada
por el síndrome VEXAS. Tengo la esperanza de que los médicos finalmente
encuentren un tratamiento que controle esta enfermedad de una vez por todas.
DIRECCIONES FUTURAS
El descubrimiento del síndrome VEXAS tiene
implicaciones clínicas importantes. La enfermedad se identificó con el uso de
un enfoque de genotipo primero, mediante el cual se consultó una gran base de
datos genética en busca de nuevas variantes genéticas independientes del
fenotipo clínico para identificar un conjunto de pacientes con mutaciones
somáticas en UBA1 . 7 A medida que las bases de datos de secuenciación genética
continúan acumulándose, es posible descubrir nuevas enfermedades que pueden ser
difíciles de reconocer al lado de la cama. El síndrome de VEXAS también destaca
el concepto de que las mutaciones somáticas son causales en las enfermedades inflamatorias
de aparición en adultos. 7Las mutaciones somáticas ocurren después de la
concepción, están restringidas al tejido, se acumulan con la edad y no son
hereditarias si ocurren fuera del tejido gonadal. Como tales, las mutaciones
somáticas probablemente jugarán un papel causal en un espectro de enfermedades
distintas al cáncer, especialmente en condiciones en las que el inicio se
produce a edades avanzadas. 14 Finalmente, el síndrome VEXAS representa una
nueva clase de enfermedades hematológicas e inflamatorias que se define por
mutaciones somáticas en las células hematopoyéticas con inflamación sistémica
resultante y efectos patológicos progresivos en la médula ósea. 8
Este caso, y el síndrome de VEXAS en general,
ilustra una paradoja interesante en el razonamiento médico. En la mayoría de
las enfermedades sistémicas, el diagnóstico diferencial comienza con un amplio
número de diagnósticos posibles y, por lo general, se reduce con el tiempo, a
medida que surgen nuevos síntomas, para finalmente converger en un diagnóstico
final. En el síndrome de VEXAS, el diagnóstico diferencial comienza con una
lista amplia, pero continúa ampliándose con el tiempo, a medida que las nuevas
características de la enfermedad conducen a posibilidades de diagnóstico adicionales.
Reconocer este patrón puede ser importante para "convergir" en el
diagnóstico correcto.
Traducción de:
“A 70-Year-Old
Man with a Recurrent Left Pleural Effusion”
Peter C.
Grayson, M.D., Cory A. Perugino, D.O., Vincent V. Dinculescu, M.D., and Judith
A. Ferry, M.D.
The New England
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https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2115847?query=featured_home
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