En este ejercicio clínico se presenta un caso que es
discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la
historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los
nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica
real de la medicina
HISTORIA
Una mujer de 85 años fue llevada al departamento de
emergencias por los servicios médicos de emergencia (EMS) después de perder el
conocimiento. Su hija informó que la paciente había notado un inicio repentino
de sudoración, palpitaciones y sensación de frío antes de perder el
conocimiento aproximadamente 45 minutos después de terminar la cena. La
paciente no había informado dolor torácico o dificultad para respirar antes de
perder el conocimiento, y no había incontinencia urinaria. Había tenido
síntomas similares pero más leves tres veces en las 2 semanas anteriores, y
cada vez se había recuperado sin ayuda. También informó haber tenido dolores de
cabeza durante los días anteriores. Además, había perdido involuntariamente de
2 a 3 kg de peso durante los meses anteriores.
PONENTE
El diagnóstico diferencial de pérdida de conciencia
incluye síncope y causas no sincopales. La pérdida de conciencia en el síncope
es causada por un período de perfusión cerebral inadecuada y se puede dividir
en cuatro categorías principales: síncope ortostático, síncope reflejo,
arritmia cardíaca y enfermedad cardiopulmonar estructural. Las causas no
sincopales incluyen convulsiones, intoxicación, alteraciones metabólicas
(incluida la hipoglucemia) y trastornos psiquiátricos que provocan un pseudosíncope.
EVOLUCIÓN
Cuando la EMS llegó a su ubicación, la paciente aún no
había recuperado el conocimiento. Su temperatura era de 36,4°C, la presión
arterial de 135/65 mm Hg, la frecuencia cardíaca de 78 latidos por minuto y la
frecuencia respiratoria de 12 respiraciones por minuto. La saturación de
oxígeno de la paciente era del 99% mientras respiraba aire ambiente. Sus ojos
estaban abiertos y sus pupilas eran iguales y reactivas a la luz. Los
resultados de los exámenes cardiovascular y pulmonar fueron normales. Los
estímulos dolorosos provocaron una respuesta de retirada. Tenía un habla
incomprensible y no podía seguir órdenes. Un electrocardiograma no mostró
anormalidades. Su nivel de glucosa en sangre era de 40 mg por decilitro (2,2
mmol por litro). Inmediatamente se le administraron 100 ml de glucosa
intravenosa como una infusión al 10% y rápidamente recuperó la conciencia.
En el servicio de urgencias, la paciente se presentó
bien y estaba alerta y orientada en persona, lugar y tiempo. Los signos vitales
permanecieron dentro de los rangos normales. El índice de masa corporal (el
peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) era de 22.
No había anomalías en la piel. No había rigidez de nuca, y no había déficits
motores o sensoriales. El resto del examen fue normal. Su historial médico fue
notable solo por hipertensión; no tenía antecedentes de diabetes mellitus. Su
única medicación era triamtereno-hidroclorotiazida para el tratamiento de la
hipertensión. Nunca había fumado y no consumía alcohol. La paciente era de
ascendencia eritrea y había emigrado 2 semanas antes para vivir cerca de sus
hijas, que ya vivían en los Países Bajos. No había antecedentes familiares de
enfermedades cardiovasculares, neurológicas, o autoinmunes.
PONENTE
El nivel bajo de glucosa en sangre (<55 mg por
decilitro [3,1 mmol por litro]), los síntomas asociados y la resolución de los
síntomas después de la corrección del nivel de glucosa comprenden la tríada de
Whipple, que indica la presencia de un trastorno hipoglucémico. Los
medicamentos son causas comunes de hipoglucemia, pero la paciente no tenía
antecedentes de haber tomado medicamentos para tratar la diabetes u otros
medicamentos que pueden reducir los niveles de glucosa (p. ej.,
fluoroquinolonas, litio o betabloqueantes). No hubo otras pistas clínicas
claras que pudieran explicar la hipoglucemia. La paciente no consumía alcohol
(aunque con frecuencia se informa erróneamente sobre el consumo de alcohol). El
examen físico no reveló indicios de enfermedad crítica (p. ej., sepsis o
insuficiencia hepática). El hipocortisolismo podría explicar tanto la
hipoglucemia como la pérdida de peso involuntaria; aunque el examen no reveló
otros signos sugestivos (p. ej., hiperpigmentación o presión arterial baja),
tales signos no son sensibles para el diagnóstico. La hipoglucemia inducida por
paraneoplásicos causada por un tumor que no pertenece a las células de los
islotes y que produce principalmente factor de crecimiento similar a la
insulina (IGF)-2 o IGF-1 procesado de manera incompleta sigue siendo un posible
diagnóstico.
EVOLUCIÓN
El conteo sanguíneo completo del paciente estaba dentro
del rango normal. El nivel de glucosa en plasma fue de 176,4 mg por decilitro
(9,8 mmol por litro) y el nivel de hemoglobina glicosilada fue de 5,5%. El
nivel de sodio fue de 130 mmol por litro, el nivel de potasio de 3,7 mmol por
litro, el nivel de creatinina de 0,51 mg por decilitro (45 μmol por litro), el
nivel de calcio de 9,1 mg por decilitro (2,28 mmol por litro) y el nivel de
proteína C reactiva de 3 mg por litro (valor de referencia, <8). Los niveles
de aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa, fosfatasa alcalina,
γ-glutamiltransferasa y bilirrubina total eran normales, al igual que el nivel
de tirotropina. La paciente fue ingresada en el hospital para una evaluación
adicional
PONENTE
Los resultados de laboratorio descartan insuficiencia
hepática o renal como causa de la hipoglucemia del paciente. La hiponatremia
podría explicarse por insuficiencia suprarrenal; debe medirse la concentración
matutina de cortisol o debe realizarse una breve prueba de estimulación con
corticotropina.
En esta paciente aparentemente sana, la causa más
probable de los síntomas es hipoglucemia ficticia o hiperinsulinismo endógeno.
Siempre se debe considerar la administración accidental, subrepticia o
maliciosa de insulina o secretagogos de insulina (sulfonilureas y
meglitinidas). La inspección de la medicación y las prescripciones del paciente
puede ser útil.
El hiperinsulinismo endógeno es más comúnmente causado
por un insulinoma, una neoplasia benigna del páncreas que produce cantidades
inapropiadamente altas de insulina o precursores de insulina. Sin embargo, en
contraste con la pérdida de peso descrita por este paciente, el insulinoma
generalmente se asocia con aumento de peso. La ausencia de antecedentes de
cirugía bariátrica hace improbable que la hipertrofia de células beta
(nesidioblastosis) sea la causa de la producción excesiva de insulina del
paciente. Se debe considerar la hipoglucemia autoinmune a la insulina, que es
causada por anticuerpos dirigidos contra la insulina endógena (síndrome autoinmune
a la insulina) o contra el receptor de insulina (síndrome de resistencia a la
insulina tipo B), aunque la paciente no tenga antecedentes de enfermedades
autoinmunes o uso de medicamentos comúnmente asociados. con síndrome autoinmune
a la insulina (p. ej., medicamentos que contienen un grupo sulfhidrilo). Aunque
la hipoglucemia puede ocurrir en el síndrome de resistencia a la insulina tipo
B, la hiperglucemia es mucho más común en pacientes con ese síndrome, y no hubo
informes en el examen físico de hallazgos asociados comunes, como acantosis
nigricans o signos de hiperandrogenismo.
Distinguir entre hipoglucemia en ayunas y posprandial
puede ayudar a guiar la evaluación. La hipoglucemia en ayunas ocurre
predominantemente en pacientes con un insulinoma, después de la administración
de insulina de acción prolongada o intermedia o la ingestión de sulfonilureas
de acción prolongada, y en aquellos con síndrome de resistencia a la insulina
tipo B. La hipoglucemia posprandial, como estaba presente en este paciente, es
más típica de la hipertrofia de células beta y del síndrome autoinmune a la
insulina. Sin embargo, en todos estos trastornos, la hipoglucemia puede ocurrir
posprandialmente y durante el ayuno.
Si un evento de hipoglucemia ocurre espontáneamente
mientras el paciente está en el hospital, se pueden realizar pruebas de
provocación (con un ayuno de 72 horas en el caso de síntomas durante el ayuno o
una prueba de comida mixta si los síntomas son predominantemente posprandiales)
para documentar la hipoglucemia y permitir pruebas bioquímicas adicionales.
Durante una prueba de comidas mixtas, un paciente recibe una comida que
contiene una combinación específica de grasas, proteínas y carbohidratos y se
controla para detectar hipoglucemia.
EVOLUCIÓN
En las 5 horas posteriores al ingreso, el nivel de
glucosa de la paciente disminuyó a 35 mg por decilitro (1,9 mmol por litro) a
pesar de la ingesta adecuada de alimentos. Estaba sudando profusamente y se
sentía muy débil pero mantuvo la conciencia normal. El nivel de glucosa fue
restaurado por la administración de 120 ml de una infusión de glucosa al 40%;
20 minutos más tarde, el nivel de glucosa era de 457 mg por decilitro (25,4
mmol por litro), que disminuyó espontáneamente a 193 mg por decilitro (10,7
mmol por litro) en 1 hora. Se inició infusión continua de glucosa al 5%, pero
la hipoglucemia reapareció. La concentracion de la infusión de glucosa basal se
aumentó al 20%, administrada a razón de
2000 ml cada 24 horas. Se realizó un test de estimulación con corticotropina, y
el nivel de cortisol del paciente aumentó de 10,8 a 23,7 μg por decilitro (300
a 655 nmol por litro) después de 30 minutos.
PONENTE
El resultado de la prueba de estimulación con
corticotropina descarta hipocortisolismo. Es notable que los niveles de glucosa
disminuyeron a pesar de la administración continua de infusión de glucosa, una
observación que hace que la hipertrofia de células beta o el síndrome
autoinmune de insulina sean la causa más probable, pero aún no se puede
descartar el insulinoma, la administración ficticia de insulina o la ingestión
de secretagogos de insulina. Los niveles de insulina, péptido C, proinsulina y
β-hidroxibutirato deben medirse en el momento de la hipoglucemia para
distinguir entre la producción de insulina endógena (que se acompaña de niveles
elevados de péptido C y proinsulina, ya que la proinsulina se escinde en
insulina y péptido C en cantidades equimolares en las células beta
pancreáticas) y administración exógena (en la que se suprimen estos niveles).
Los niveles bajos de β-hidroxibutirato indican actividad de la insulina, porque
la insulina inhibe la producción de cetonas. Además, se justifican las pruebas
para detectar la presencia de secretagogos de insulina.
EVOLUCIÓN
La paciente tuvo otro episodio de hipoglucemia (nivel
de glucosa, 16,2 mg por decilitro [0,9 mmol por litro]) con pérdida del
conocimiento; un nivel de insulina concomitante fue de 182 μU por mililitro
(1264 pmol por litro) y el nivel de péptido C fue de 2,0 ng por mililitro (680
pmol por litro). Una prueba de detección de sulfonilureas fue negativa. La
tomografía computarizada (TC) de abdomen no mostró masa pancreática ni otras
alteraciones intraabdominales, pero incidentalmente se encontró una lesión
sospechosa de cáncer en la mama izquierda. La resonancia magnética nuclear
(RMN) posterior del abdomen y la ecografía endoscópica del páncreas no
mostraron anomalías. Se envió una muestra de sangre para la medición de
anticuerpos contra la insulina.
PONENTE
Tanto el nivel de insulina en plasma como el nivel de
péptido C son extremadamente altos; un nivel de insulina de al menos 3 μU por
mililitro (21 pmol por litro) y un nivel de péptido C de al menos 0,6 ng por
mililitro (200 pmol por litro) se consideran elevados en el contexto de una concentración
de glucosa que es menor de 55 mg por decilitro. El aumento del nivel de péptido
C indica una fuente endógena de insulina, lo que establece un diagnóstico de
hipoglucemia hiperinsulinémica endógena.
Las imágenes con TC, RM y ultrasonografía endoscópica
no mostraron masa pancreática. Sin embargo, los insulinomas a menudo tienen
menos de 1 cm de diámetro, y los resultados falsos negativos de las imágenes
son bien reconocidos incluso si se usan varios métodos. Los próximos pasos
posibles son una prueba de estimulación selectiva de calcio arterial (que mide
los niveles de insulina venosa hepática después de la inyección selectiva de
gluconato de calcio en las arterias mesentéricas que la irrigan) o imágenes
moleculares con una emisión de positrones de flúor-18-L-dihidroxifenilalanina (
18 F-DOPA). tomografía (PET), cualquiera de los cuales puede localizar
efectivamente el insulinoma. La lesión que se identificó en la mama izquierda
también necesita más investigación, pero es poco probable que explique la
hiperinsulinemia.
EVOLUCIÓN
Además de la ya administrada glucosa intravenosa, se
inició tratamiento con inyecciones subcutáneas de octreótido para inhibir la
producción de insulina y se estabilizó el nivel de glucosa del paciente. Se
programó una tomografía PET con 18 F-DOPA, pero antes de que se realizara, los
resultados de las pruebas de anticuerpos contra la insulina dieron un resultado
muy positivo, con un título de más de 50 U por litro (rango de referencia, 0 a
0,4).
PONENTE
La presencia de anticuerpos dirigidos contra la insulina endógena en un paciente sin antecedentes de uso de insulina exógena es diagnóstico de síndrome autoinmune a la insulina. Estos anticuerpos se unen a la insulina que se secreta en respuesta a una comida y hacen que las moléculas de insulina sean ineficaces. Se desarrolla hiperglucemia, lo que conduce a la producción continua de insulina, lo que provoca hiperinsulinemia. Posteriormente, los autoanticuerpos contra la insulina se disocian de forma no regulada, lo que provoca hipoglucemia, sobre todo en el estado posprandial.
La paciente debe comenzar una dieta que consista en
comidas frecuentes pequeñas y bajas en carbohidratos para prevenir niveles
altos de insulina posprandial. Se debe continuar la terapia con octreotida. Los
glucocorticoides pueden reducir el título de anticuerpos y deben considerarse.
EVOLUCIÓN
Se continuó el tratamiento con octreotide y se inició
una dieta con comidas pequeñas y frecuentes con bajo contenido en
carbohidratos. Además, se inició tratamiento con prednisona a dosis de 60 mg
una vez al día.
Debido a que el síndrome autoinmune a la insulina se
puede asociar con otras afecciones autoinmunes, se obtuvo un historial
adicional que se centró en los síntomas y la enfermedad autoinmune previa, pero
no arrojó información nueva. Una biopsia de la mama izquierda reveló carcinoma
ductal invasivo. Se realizó mastectomía con biopsia de ganglio centinela. El
examen histológico confirmó carcinoma ductal invasivo y no reveló
características neuroendocrinas.
En las semanas posteriores a la presentación, la
infusión continua de glucosa y las inyecciones de octreótido se suspendieron
gradualmente y la dosis de prednisona se redujo gradualmente. La paciente
continuó con la dieta recomendada y en el seguimiento de más de 1 año después
del alta hospitalaria no había vuelto a presentar episodios de hipoglucemia
grave. El título de anticuerpos contra la insulina se volvió a evaluar varias
veces durante el período de seguimiento y se mantuvo fuertemente positivo.
COMENTARIO
La hipoglucemia sintomática espontánea a menudo
plantea un desafío diagnóstico. En esta paciente, la identificación de niveles
elevados de insulina y péptido C en el momento de la hipoglucemia despertó
inicialmente la sospecha de insulinoma. La detección subsiguiente de un título
alto de anticuerpos séricos contra la insulina finalmente condujo al
diagnóstico del síndrome autoinmune a la insulina.
El síndrome autoinmune a la insulina, o enfermedad de
Hirata, es una causa rara de hipoglucemia hiperinsulinémica. 1 Este síndrome se
caracteriza por la presencia de autoanticuerpos dirigidos contra la insulina
endógena en pacientes que no han tenido exposición previa a insulina exógena y
no tienen anomalías patológicas de las células de los islotes pancreáticos 2 y
es una de las dos causas identificadas de hipoglucemia autoinmune (siendo la
otra, el síndrome de resistencia a la insulina tipo B, que es causado por
autoanticuerpos contra el receptor de insulina). 3En el síndrome de resistencia
a la insulina tipo B, los autoanticuerpos suelen tener un efecto inhibidor
sobre el receptor de insulina, lo que provoca resistencia a la insulina e hiperglucemia
grave, pero en casos raros puede tener un efecto estimulante. Los niveles de
insulina, péptido C y proinsulina suelen ser mucho más altos en pacientes con
síndrome autoinmune a la insulina que en aquellos con síndrome de resistencia a
la insulina tipo B. 3
La prevalencia del síndrome autoinmune a la insulina
varía según la raza. Se reportan tasas más altas entre asiáticos (con una
incidencia estimada entre japoneses de 0,017 por 100) 4 que entre personas de
otras razas 2,5 ; el alelo HLA-DR4, que está fuertemente asociado con el
síndrome autoinmune a la insulina, es más común entre los asiáticos que entre
las personas de otras razas. 2,6 El subdiagnóstico es común, particularmente
entre los no asiáticos, y en la última década, el número de casos informados
entre los blancos ha aumentado. 2
La supuesta causa de hipoglucemia en el síndrome
autoinmune a la insulina es una desconexión entre el nivel de glucosa y la
concentración de insulina libre ( Figura 1 ), que resulta de la formación de
complejos de autoanticuerpos insulina-insulina después de que la insulina se
libera posprandialmente. 5Debido a esta unión, la insulina es ineficaz, lo que
conduce a una hiperglucemia posprandial transitoria; la hiperglucemia
desencadena la producción de más insulina por parte de las células beta
pancreáticas, lo que provoca una hiperinsulinemia severa. Cuando se excede la
capacidad de unión de los autoanticuerpos contra la insulina, el nivel de
glucosa cae. Los complejos restantes de insulina-autoanticuerpos de insulina
forman un reservorio de insulina unida, que se libera al azar con respecto a
los niveles de glucosa plasmática, lo que produce hipoglucemia espontánea. Los
autoanticuerpos contra la insulina tienen tanto una alta capacidad de unión
como una baja afinidad por la insulina, lo que conduce a una alta disociación
espontánea. 5
Figura 1. Patogenia del síndrome autoinmune a la
insulina.
Después de una comida, el nivel de glucosa en sangre
aumenta y, en respuesta, las células beta del páncreas secretan insulina (Panel
A). Normalmente, estas moléculas de insulina se unen al receptor de insulina en
la membrana celular, lo que estimula la captación de glucosa por el hígado, los
músculos esqueléticos y las células grasas. En respuesta, el nivel de glucosa
en la sangre se normaliza y se produce un ciclo de retroalimentación, que
reduce la liberación de insulina adicional de las células beta pancreáticas. En
el síndrome autoinmune a la insulina (Panel B), las moléculas de insulina
secretadas después de una comida por las células beta pancreáticas se unen a
los autoanticuerpos contra la insulina. (IAA), formando complejos insulina-IAA.
Debido a esta unión, la insulina es ineficaz, lo que da como resultado
hiperglucemia (la concentración de insulina libre permanece baja). La
producción de insulina continúa, provocando hiperinsulinemia. Por lo tanto, en
el síndrome autoinmune a la insulina, el nivel de insulina total de referencia
(línea roja) es mucho más alto que normal. Cuando se excede la capacidad de
unión de los IAA, el nivel de glucosa eventualmente disminuirá. Los complejos
insulina-IAA restantes forman un reservorio de insulina. La liberación
aleatoria (independientemente del nivel de glucosa) de los IAA de las moléculas
de insulina provocan episodios de hipoglucemia espontánea, principalmente en el
estado posprandial.
El síndrome autoinmune a la insulina a menudo se
diagnostica erróneamente como insulinoma o hipertrofia de células beta, lo que
puede conducir a procedimientos de diagnóstico invasivos e innecesarios y, en
algunos casos, a una cirugía pancreática innecesaria. 2,7 Inicialmente, se
sospechó que la causa de los síntomas de esta paciente era el insulinoma,
aunque varias características eran atípicas para esta afección, incluidos los
antecedentes de pérdida de peso, los síntomas posprandiales y la concentración
de insulina extremadamente alta por encima de 1000 pmol por litro, lo cual es
poco común con insulinoma o hipertrofia de células beta. 5En retrospectiva, la
proporción de insulina a péptido C (1,6) fue una pista adicional no reconocida
para el diagnóstico. La insulina y el péptido C son secretados por las células
beta pancreáticas en cantidades equimolares; Debido a que la vida media del
péptido C es más larga que la de la insulina (30 a 35 minutos frente a 5 a 10
minutos), la proporción de insulina a péptido C normalmente es inferior a 1. En
pacientes con síndrome autoinmune a la insulina, la unión de los autoanticuerpos
contra la insulina prolongan la vida
media de la insulina, lo que da como resultado una proporción de insulina a
péptido C superior a 1. Esta proporción inversa solo se encuentra en otra
situación: hipoglucemia debida a la administración de insulina exógena ( Tabla
1 ). 8,9 Si se hubiera reconocido este cociente elevado, se podría haber
evitado la gran cantidad de imágenes para detectar el insulinoma.
Tabla 1. Patrones de aumento en los niveles de
insulina, péptido C y proinsulina y las proporciones de insulina a péptido C
típicas durante eventos hipoglucémicos, según la causa.
En 60 a 80% de los pacientes, la remisión del síndrome
autoinmune a la insulina ocurre espontáneamente dentro de los 3 a 6 meses o
después del tratamiento de la causa subyacente (p. ej., enfermedad de Graves o
artritis reumatoide) o la interrupción del medicamento que provocó el síndrome,
con una disminución de los niveles de autoanticuerpos. 2,5 La terapia para
controlar los síntomas es necesaria durante este período. La piedra angular del
tratamiento es una dieta que consiste en comidas frecuentes pequeñas y bajas en
carbohidratos para prevenir picos altos de insulina. 8 Otros tratamientos
empíricos dirigidos a reducir la liberación de insulina incluyen los análogos
de somatostatina (octreotide), 10 diazóxido, 11o pancreatectomía parcial. Los
informes de casos sugieren que las dosis altas de glucocorticoides pueden
aliviar la hipoglucemia, posiblemente al reducir el título de autoanticuerpos
de insulina, 12 y que la acarbosa (un inhibidor de la glucosidasa α) además del
tratamiento con glucocorticoides puede retrasar la absorción intestinal de
carbohidratos y, por lo tanto, disminuir el aumento posprandial de glucosa e
insulina en personas con síndrome autoinmune a la insulina. 13 Además, se han
descrito reducciones en los títulos de anticuerpos y en los episodios de
hipoglucemia en pacientes que fueron tratados con plasmaféresis 14 o rituximab.
12,15
Este caso indica la importancia de un abordaje
diagnóstico estructurado de la hipoglucemia espontánea 9 y de considerar el
síndrome autoinmune insulínico entre las posibles causas. El reconocimiento
temprano de la importancia clínica de la concentración de insulina
extremadamente alta y la proporción elevada de insulina a péptido C en este
paciente podría haber llevado a un diagnóstico y tratamiento más tempranos y a
evitar pruebas innecesarias.
Traducción de:
The After-Dinner Dip
Gertrud L.G. Haverkamp, M.D., Ph.D., Richard G.
Ijzerman, M.D., Ph.D., Jos Kooter, M.D., and Yvonne H.M. Krul-Poel, M.D., Ph.D.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps2106883?query=featured_home
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