Una mujer de 65 años ingresó en este hospital debido a una debilidad rápidamente progresiva en el brazo derecho y caídas recurrentes.
Doce años antes de este ingreso, la paciente notó un
empeoramiento de la marcha y alteración del equilibrio, que progresó
lentamente, y las caídas comenzaron a ocurrir 5 años antes de este ingreso. Su
historial médico incluía encefalitis por sarampión, que le había sido
diagnosticada cuando tenía 6 años de edad y había resultado en debilidad en el
lado izquierdo, discapacidad visual y auditiva severa, y trastornos de la
marcha y el equilibrio. Después de la terapia de rehabilitación, su equilibrio
y forma de andar aparentemente se normalizaron, pero tenía una leve debilidad
residual en el lado izquierdo, lo que resultó en un cambio de dominancia de la
mano izquierda a la derecha.
Dos años antes de este ingreso, la paciente fue
evaluada en la consulta de neurología de este hospital. Informó dificultades
con el equilibrio, que empeoraron al girar la cabeza. No refirió desequilibrio,
vértigo, dolor de espalda, parestesia o entumecimiento. En el examen, su
función cognitiva estaba intacta y, aunque su habla era disártrica e
hipofónica, estas anomalías podrían haber estado asociadas con su pérdida
auditiva. El examen de los nervios craneales reveló movimientos oculares
anormales, con sacudidas de onda cuadrada, seguimiento sacádico y nistagmo
horizontal bilateral. La audición y la visión severamente reducidas. La masa muscular
reducida, con tono normal. La fuerza motora era plena y simétrica en brazos y
piernas bilateralmente, y presentaba contracturas en los dedos de la mano
izquierda. Los reflejos estaban reducidos o ausentes en todo momento, y los
reflejos plantares eran extensores bilateralmente. La sensación vibratoria se
redujo en los dedos gordos de los pies, pero por lo demás era normal. El
paciente tenía dismetría apendicular tanto en la prueba del dedo a la nariz
como en la prueba del talón a la espinilla que era mayor en el lado izquierdo
que en el lado derecho. Su marcha era de base ancha y no podía caminar con una
marcha en tándem. El signo de Romberg estaba presente.
Los hallazgos electromiográficos con aguja y los
resultados de los estudios de conducción nerviosa fueron normales, al igual que
los hallazgos en la resonancia magnética nuclear (RMN) de la cabeza, realizada
antes y después de la administración de material de contraste intravenoso. La
resonancia magnética de la columna cervical y torácica reveló una enfermedad
degenerativa del disco multinivel leve sin estenosis del canal espinal
clínicamente significativa. Se realizó una punción lumbar; el análisis del
líquido cefalorraquídeo (LCR) mostró 0 células nucleadas por microlitro (rango
de referencia, 0 a 5), y las bandas oligoclonales estaban ausentes. Las
pruebas de LCR y suero para anticuerpos asociados con encefalitis autoinmune y
paraneoplásica fueron negativas ( Tabla 1 ). La paciente se sometió a
fisioterapia y sus síntomas se estabilizaron.
Tabla 1. Datos de laboratorio.
En el examen, hubo expresión facial reducida y volumen
y tono muscular reducidos en todo momento. El hombro derecho estaba caído, con
debilidad en el trapecio derecho y abducción activa del hombro reducida que
estaba limitada a 70 grados, sin dolor en la abducción del hombro. Había
debilidad predominantemente proximal en el brazo derecho; la fuerza muscular
fue de 4-/5 en la abducción y rotación externa del hombro, 4+/5 en la flexión
del codo y 4/5 en la extensión del codo, extensión de la muñeca y abductor
digiti minimi y extensión de los dedos. La fuerza en la pierna derecha era
normal. Había una debilidad sutil en el lado izquierdo que implicaba la
extensión de la muñeca y los dedos y la extensión del dedo gordo del pie. Los
reflejos tendinosos profundos eran 2+ en el bíceps derecho y 1+ en el bíceps
izquierdo y, por lo demás, eran arrefléxicos en todo momento. La sensación
estaba intacta en los brazos, pero había disminución de la sensación vibratoria
y propiocepción en los dedos gordos de los pies; por lo demás, la sensación era
normal. Dismetría apendicular moderada en brazos y piernas. La marcha de la
paciente, que se evaluó mientras usaba su bastón blanco (el tipo de bastón que
comúnmente usan las personas ciegas o con discapacidad visual), era de base
amplia; dio pasos excesivamente grandes y se estiró una vez para tocar la
pared. Por lo demás, el examen neurológico se mantuvo sin cambios con respecto
al examen realizado 2 años antes. Se obtuvieron estudios adicionales. dio pasos
excesivamente grandes y se estiró una vez para tocar la pared. Por lo demás, el
examen neurológico se mantuvo sin cambios con respecto al examen realizado 2
años antes. Se obtuvieron estudios adicionales. Daba pasos excesivamente
grandes y se estiró una vez para tocar la pared. Por lo demás, el examen
neurológico se mantuvo sin cambios con respecto al examen realizado 2 años
antes. Se obtuvieron estudios adicionales.
Se informó que la resonancia magnética de la cabeza,
realizada sin la administración de material de contraste intravenoso, resultó
normal. También se realizó RM de columna cervical sin administración de
material de contraste; Las imágenes de recuperación de inversión atenuada por
líquido (FLAIR) ponderadas en T2 mostraron hiperintensidad de señal en los tejidos
blandos suboccipital y paraespinal que era compatible con edema. Se observaron
áreas de señal hiperintensa intrínseca que eran consistentes con atrofia grasa
en imágenes ponderadas en T1. Hubo cambios degenerativos difusos con estenosis
leve del canal espinal en C4-C5, sin compresión de la médula.
La repetición de la electromiografía con aguja no
reveló unidades motoras registradas en los músculos deltoides o infraespinoso
derechos, con descargas repetitivas complejas en los músculos paraespinales y deltoides
cervicales derechos. Los estudios de conducción nerviosa revelaron una leve
reducción en las amplitudes de las respuestas sensoriales bilaterales mediana y
cubital derecha; las respuestas sensoriales de los nervios radial derecho,
cutáneo antebraquial bilateral y cutáneo antebraquial medial bilateral eran
normales, al igual que las respuestas motoras de los nervios mediano y cubital
derechos.
Durante los siguientes 2 meses, la debilidad en el
brazo derecho progresó rápidamente, lo que provocó que la paciente tuviera
dificultad para deambular con su bastón blanco (no podía caminar con un bastón
estándar), haciendo que caminar fuera inseguro después de caídas frecuentes y
dejándola prácticamente postrada en cama. No tenía dolor ni entumecimiento en el
brazo. Finalmente, no pudo cuidar de sí misma en casa y fue admitida en este
hospital para una evaluación adicional.
Otros antecedentes médicos incluyen
hipercolesterolemia e hipotiroidismo. Los medicamentos incluían ácido
ascórbico, complejo de vitamina B, coenzima Q10, vitamina E, carbonato de
calcio y colecalciferol, y levotiroxina. No se conocen alergias a medicamentos.
La paciente vivía sola y trabajaba para una agencia sin fines de lucro. No fumó
durante toda su vida, bebía cuatro copas de vino a la semana y no consumía
drogas ilícitas. Informó que su padre había fallecido a causa de la enfermedad
de Creutzfeldt-Jakob cuando tenía 71 años, 7 meses después del inicio de los
síntomas. Su madre tenía la enfermedad de Alzheimer, que le fue diagnosticada cuando
tenía 60 años; actualmente vivía en un asilo de ancianos. La paciente tenía
cuatro hermanos; uno había muerto a los 46 años de edad por una hemorragia
intracerebral, y sus tres hermanos restantes estaban bien.
En el examen, la temperatura era de 35,7°C, la presión
arterial de 116/64 mm Hg, el pulso de 61 por minuto, la frecuencia respiratoria
de 18 por minuto y la saturación de oxígeno del 100% mientras el paciente
respiraba aire ambiente. El índice de masa corporal (el peso en kilogramos
dividido por el cuadrado de la altura en metros) fue de 15,8. La paciente
parecía demacrada pero podía sentarse en una silla y mantener la cabeza
erguida. La fuerza en su brazo derecho había disminuido a 2/5 en el
encogimiento de hombros, la abducción del hombro, la flexión y la extensión del
codo, con una fuerza de 3/5 en la extensión de la muñeca y la flexión y
extensión de los dedos. Había nueva debilidad proximal en la pierna derecha,
con 4/5 de fuerza en la flexión de la cadera derecha. La fuerza en el brazo izquierdo
no cambió. Los reflejos tendinosos profundos eran 3+ en el bíceps derecho y 2+
en el braquiorradial y, por lo demás, estaban ausentes en todo momento. Tenía
ataxia así como espasmos ocasionales que afectaban las piernas (con la pierna
izquierda afectada en mayor medida que la pierna derecha) y posiblemente
inducidas por estímulos. El resto del examen neurológico se mantuvo sin cambios
desde la última visita.
La resonancia magnética de la cabeza, realizada antes
y después de la administración de material de contraste intravenoso, reveló una
nueva señal lineal en las imágenes ponderadas por susceptibilidad, pero también
una disminución marcada en la difusión restringida sutil en las imágenes
ponderadas por difusión y la hiperintensidad en las imágenes FLAIR (
identificado en retrospectiva en la resonancia magnética anterior) en los
lóbulos frontal izquierdo y parietal izquierdo ( Figura 1 ). La resonancia
magnética de toda la columna, realizada antes y después de la administración de
material de contraste intravenoso, no se modificó con respecto a las imágenes
anteriores.
Figura 1. Resonancia magnética de la cabeza.
Las imágenes ponderadas por difusión obtenidas 20 días
antes de este ingreso muestran una intensidad de señal alta, consistente con una
difusión restringida, en circunvoluciones precentral y poscentral izquierda
(Paneles B a D, flechas), así como en la circunvolución frontal superior
izquierda (Panel A, flecha) y la circunvolución circunvolución supramarginal
izquierda (Panel A, punta de flecha). Las imágenes potenciadas por difusión
obtenidas 2 días después de este ingreso muestran una marcada disminución en la
visibilidad de los focos de difusión restringida que se observaron previamente
en la corteza (Paneles E a H). Imágenes ponderadas por susceptibilidad obtenidos
2 días después de la admisión muestran susceptibilidad cortical lineal en las
circunvoluciones precentral y poscentral izquierda donde la difusión
restringida fue visto previamente (Paneles I a L, flechas)
El nivel de creatina quinasa era normal. En la Tabla 1
se muestran otros resultados de pruebas de laboratorio . Se realizó una prueba
diagnóstica.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Estuve involucrado en el cuidado de este paciente y
estoy al tanto del diagnóstico en este caso. Fui el primer neurólogo en ver a
este paciente después de un largo intervalo; en el examen, parecía que su
ataxia de larga data era generalmente similar a la observada en su evaluación 2
años antes, aunque tal vez había empeorado levemente sintomáticamente con el
tiempo, y debería considerarse por separado. Sin embargo, el asunto más
apremiante es el desarrollo de una debilidad subaguda y rápidamente progresiva
en su brazo derecho, que luego se extendió para afectar su pierna derecha. El
curso de tiempo en el que se desarrolló esta debilidad es importante, ya que
proporciona información sobre los tipos de procesos que pueden conducir a la
rápida progresión de los síntomas y signos observados en este paciente. 1-3
DEBILIDAD RÁPIDAMENTE PROGRESIVA
Primero, en este paciente con debilidad rápidamente
progresiva en el brazo derecho y la pierna derecha, debemos considerar si la
debilidad es causada por un proceso central o un proceso periférico ( Figura 2
). La distribución piramidal de la debilidad en el brazo, seguida de la
debilidad en la pierna y los hallazgos en la electromiografía sugieren un
proceso central. A pesar de la presencia de atrofia muscular global, los
miembros paréticos no se ven afectados en mayor medida que los miembros no paréticos,
y no hay signos de que la paciente tenga un trastorno muscular primario, dadas
las características de la neurona motora superior, el nivel normal de creatina
quinasa, y la ausencia de hallazgos miopáticos asociados en la
electromiografía.
Figura 2. Diagnóstico diferencial de la debilidad
rápidamente progresiva.
Esta figura está adaptada de Swanson y McGavern.4 ALS denota esclerosis lateral amiotrófica,
AMAN aguda moneuropatía axonal tor, neuropatía axonal sensorial y motora aguda
AMSAN, y esclerosis lateral primaria PLS
La ausencia de debilidad fatigable, de síntomas más
globales o simétricos y de debilidad ocular y bulbar, así como la presencia de
reflejos aumentados, hacen muy poco probable en este caso un trastorno de la
unión neuromuscular. Aunque los trastornos progresivos de los nervios
periféricos y de las raíces y otras afecciones de las neuronas motoras
inferiores son causas comunes de debilidad rápidamente progresiva, las
características en este paciente que podrían interpretarse como signos de las
neuronas motoras inferiores son de larga data y no hay características
neuropáticas en la electromiografía, sino características sugestivo de un
proceso central. 5
Es importante tener en cuenta la enfermedad de células
del asta anterior en este caso, ya que la esclerosis lateral amiotrófica y la
esclerosis lateral primaria pueden progresar rápidamente y, a menudo, comienzan
en una extremidad, con una diseminación posterior. 6 Sin embargo, la
distribución piramidal de la debilidad y la ausencia de características neurogénicas
agudas o crónicas en la electromiografía (p. ej., fibrilaciones, ondas agudas,
actividad espontánea o cambios en el potencial de acción de la unidad motora)
hacen que la enfermedad de células del asta anterior sea poco probable. Las
enfermedades a nivel de la médula espinal, que generalmente están relacionadas
con lesiones compresivas, inflamatorias o isquémicas en el lado derecho de la
médula espinal (en el caso de debilidad unilateral), se pueden descartar sobre
la base de los hallazgos negativos en imágenes de la columna vertebral en este
caso.
ENFERMEDADES DEL CEREBRO
Esto nos lleva a una localización de la enfermedad de
este paciente a nivel del cerebro, dados los hallazgos de imagen que involucran
los lóbulos frontal y parietal izquierdos. Dichos hallazgos de imagen se
asocian con mayor frecuencia con isquemia, ya sea relacionada con un accidente
cerebrovascular o con una trombosis venosa cerebral; sin embargo, el ritmo de
progresión subagudo y luego agudo que ocurrió en este paciente hace que la isquemia
sea poco probable. No hay indicios de convulsiones o hipoxia, cualquiera de los
cuales puede provocar cambios en la base cortical.
Otras consideraciones importantes en este caso son las
enfermedades infecciosas o inflamatorias que pueden causar cerebritis, como la
encefalitis por herpes simple, la rabia y la encefalitis autoinmune, aunque
estas enfermedades casi siempre se acompañan de deterioro cognitivo o
encefalopatía. 7,8 Este grupo de trastornos también incluye la enfermedad
priónica, que debe ser considerada, sobre todo teniendo en cuenta los
antecedentes familiares del paciente. Sin embargo, la presentación de esta
paciente, con debilidad como característica principal, es muy atípica para la
enfermedad priónica. La ausencia de características que sugieran una infección
activa y la ausencia de un nivel elevado de proteínas en el LCR, lo que podría
indicar un trastorno autoinmune, hacen que un proceso similar a una encefalitis
autoinmune o infecciosa sea poco probable, aunque no imposible. No hay
trastornos metabólicos y otras afecciones inflamatorias, como MELAS
(encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a
accidentes cerebrovasculares), serían poco probables.
CAUSAS DE MIOCLONO.
Además de la debilidad, este paciente tiene nuevos
movimientos espasmódicos en las piernas que sugieren mioclonías. Al evaluar a
un paciente con sospecha de mioclonía, es importante determinar primero si el
proceso es cortical o subcortical o si tiene un origen espinal o más periférico
( Figura 3 ). 9,10 Ciertos hallazgos en este paciente no sugieren mioclono
segmentario o propioespinal; estos incluyen la ausencia de una lesión espinal,
el hecho de que la distribución de las sacudidas involucra las piernas y no las
caderas o el tronco (mientras que el mioclono propiopsinal generalmente
involucra sacudidas de flexión axial) y las características electromiográficas
del paciente. 11,12Además, la ubicación de los movimientos espasmódicos no se
encuentra dentro de un plexo, raíz o distribución nerviosa periférica
individual, ubicaciones que sugerirían mioclonías periféricas. 13
Figura 3. Causas de mioclono
El mioclono subcortical se origina entre la corteza y
la médula espinal, es típicamente bilateral y puede tener una distribución
global. Esta paciente no tiene características que sugieran un origen del
tronco encefálico; además, no está recibiendo ningún medicamento que pueda
estar asociado con mioclonías subcorticales y no tiene exposiciones tóxicas
reportadas o características metabólicas que puedan resultar en dicho
diagnóstico. Los hallazgos observados en las imágenes de este paciente, que se
basan principalmente en la región cortical, sugieren en cambio mioclonías
corticales.
El mioclono cortical es causado por una
hiperexcitabilidad cortical intrínseca, que puede ser focal, segmentaria o
multifocal. 13 Aunque el mioclono cortical tiende a involucrar las manos y la
cara con mayor frecuencia, es un diagnóstico probable en este caso, dado que
las sacudidas musculares de este paciente ocurren principalmente en las
extremidades paréticas y parecen ser sensibles al estímulo y que los hallazgos
de imagen se localizan en la corteza El paciente no tiene epilepsia ni
encefalopatía asociadas, y la progresión clínica es más rápida que la
típicamente asociada con cualquiera de los síndromes de epilepsia mioclónica,
que no se manifiestan por una debilidad similar. 14No se ha identificado ninguna
causa metabólica en esta paciente; una causa metabólica normalmente produciría
una mioclonía generalizada y no estaría asociada con debilidad unilateral. Las
encefalopatías infecciosas o paraneoplásicas generalmente no se asocian con
debilidad unilateral y serían diagnósticos poco probables en este caso. 8,15 La
progresión de este paciente es mucho más rápida de lo que se observaría en un
trastorno degenerativo de los ganglios basales como el síndrome corticobasal,
que puede manifestarse por una distonía sorprendentemente unilateral y se
asocia con frecuencia a mioclonías y pérdida sensorial cortical.
ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JAKOB
Entonces debemos considerar la naturaleza inusual de
la presentación de esta paciente y la rápida progresión asociada en el contexto
de su historial familiar de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, un trastorno
rápidamente progresivo que típicamente se asocia con el desarrollo de demencia,
ataxia y mioclonías, que progresan inexorablemente. mutismo acinético y muerte.
No sabemos qué síntomas tenía el padre de este paciente y, dado que la
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob suele ser un trastorno de causa desconocida, es
importante saber que existen formas genéticas de la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob y que se manifiestan de manera autosómica dominante. que
sería compatible con la herencia de su padre. dieciséis Un diagnóstico de
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob también sería compatible con la formación de
ribeteado cortical (cortical ribboning), una hiperintensidad de señal similar a una
cinta que afecta a las circunvoluciones corticales cerebrales) observada en las
imágenes de este paciente, que es un signo siniestro y muy sugestivo de
enfermedad priónica. 17,18 Aunque la debilidad rápidamente progresiva es un
hallazgo atípico en pacientes con enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, otros
trastornos priónicos, como el síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker,
pueden asociarse con un fenotipo neuromuscular que implica debilidad,
arreflexia y parestesia, aunque con una evolución mucho más lenta progresión
que la observada en este caso. 19La rapidez de la progresión de la enfermedad
de esta paciente, combinada con el diagnóstico conocido de la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob en su padre, son muy sugestivos de una forma genética de la
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.
DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO
ENFERMEDAD GENÉTICA DE CREUTZFELDT-JAKOB.
PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO
Se realizó una punción lumbar y el análisis citológico
del LCR no mostró evidencia de pleocitosis o células malignas. El nivel de tau
total en LCR fue de 1066 pg por mililitro (rango de referencia, 0 a 1149), y la
prueba de proteína 14-3-3 en LCR fue negativa. Sin embargo, una prueba de
conversión inducida por temblores en tiempo real (RT-QuIC) para la detección de
proteína priónica fue positiva; según los criterios diagnósticos de la
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob de los Centros para el Control y la Prevención
de Enfermedades, 20 este resultado es consistente con una probable enfermedad
priónica en el contexto de un trastorno neuropsiquiátrico. Un diagnóstico de
enfermedad priónica definitiva requiere una evaluación neuropatológica o
bioquímica del tejido cerebral y, por lo tanto, no era posible en este momento.
El laboratorio de referencia que realizó la prueba RT-QuIC (National Prion
Disease Pathology Surveillance Center; NPDPSC) interpretó el resultado como
probable enfermedad priónica con una probabilidad superior al 98 %.
ANTECEDENTES FAMILIARES ADICIONALES
Dada la sospecha de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob,
se obtuvieron antecedentes adicionales. La hermana de la paciente informó que
el tío de la paciente (el gemelo fraterno de su padre) también había muerto a
causa de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, lo que brindó más apoyo para el
diagnóstico de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria. Hay
sorprendentes similitudes entre las presentaciones iniciales de la paciente y
sus familiares.
A los 59 años de edad, el tío del paciente comenzó a
presentar síntomas sensoriales en la mano izquierda que inicialmente fueron
diagnosticados como síndrome del túnel carpiano. Posteriormente tuvo debilidad
rápidamente progresiva en la mano izquierda, debilidad en la pierna derecha y
disartria. Desarrolló espasticidad con hiperreflexia, con pérdida de la propiocepción
y percepción vibratoria, ataxia generalizada y distonía cervical, por lo que
ingresó en este hospital. Poco después, comenzó a tener espasmos mioclónicos
generalizados y disminución de la capacidad de respuesta. El
electroencefalograma reveló enlentecimiento general y desorganización, con
complejos de espiga poco frecuentes. Falleció 4 meses después del inicio de los
síntomas en su mano izquierda. La autopsia confirmó el diagnóstico de
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.
El padre del paciente comenzó a tener debilidad en la
mano derecha cuando tenía 71 años, poco después del diagnóstico de cáncer de
pulmón primario. La debilidad avanzó hacia la pierna derecha y la cara, y
desarrolló disartria y disfagia. Posteriormente desarrolló espasticidad e
hiperreflexia, con pérdida de temperatura y percepción vibratoria en pies y
piernas y ataxia en el lado derecho. La electromiografía sugirió una neuropatía
axonal motora. El mutismo acinético se produjo rápidamente después de que fue
admitido en un hospital afiliado. El electroencefalograma reveló la presencia
de puntas y polipuntas bilaterales a intervalos irregulares. La evaluación del
LCR fue negativa para la proteína 14-3-3. La resonancia magnética de la cabeza
reveló hiperintensidades en la cinta cortical en imágenes potenciadas por
difusión que involucran la corteza paramediana izquierda adyacente a la hoz, la
ínsula, lóbulo temporal anterior derecho y lóbulos frontales. Murió 7 meses
después del inicio de la debilidad. La autopsia confirmó el diagnóstico de enfermedad
de Creutzfeldt-Jakob.
Debido a que el padre y el tío del paciente tenían una
debilidad rápidamente progresiva que comenzó en un brazo, seguida de ataxia y
mioclonías, y finalmente recibieron un diagnóstico de enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob que fue confirmado por autopsia, se obtuvieron muestras de
sangre de esta paciente y se enviaron a el NPDPSC para pruebas genéticas de
mutaciones patogénicas del gen de la proteína priónica ( PRNP ). Los casos de
monoparesia asociados con la enfermedad genética de Creutzfeldt-Jakob son
extremadamente raros; en una gran serie de casos informada por Cohen et al. 21
, tal caso se observó en solo 1 de 77 pacientes.
PRUEBA GENÉTICA
La enfermedad priónica genética es causada por
mutaciones puntuales o inserciones o deleciones en una región octapeptídica de
PRNP . Se realizaron pruebas genéticas en este paciente como parte de la
evaluación neuropatológica integral realizada por el NPDPSC (
https://case.edu/medicine/pathology/divisions/prion-center/. se abre en una
pestaña nueva). El análisis genético de PRNP fue realizado por el Centro de
Laboratorio de Genética Humana en el Centro Médico de los Hospitales
Universitarios de Cleveland; el protocolo para este análisis se ha descrito
anteriormente. 22 Se encontró que el paciente tenía la mutación E200K y la
homocigosis de metionina en el codón 129, lo que resultó en el haplotipo
E200K-129M. El tío del paciente también se había sometido a un análisis
genético a través del NPDPSC y se había encontrado que tenía el mismo haplotipo
(E200K-129M) y valina en el codón 129 del alelo no mutado. El análisis genético
no estaba disponible para el padre del paciente. E200K es la mutación más común
que causa la enfermedad genética de Creutzfeldt-Jakob en todo el mundo, con una
penetrancia relacionada con la edad que se acerca al 100%. 23Aunque la mayoría
de los casos de enfermedad priónica con una mutación E200K están asociados con
un fenotipo de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, se ha observado heterogeneidad
clínica. 21
SEGUIMIENTO
La paciente fue dada de alta a un centro de
rehabilitación, donde la debilidad en su brazo derecho progresó a una parálisis
flácida del brazo. La debilidad en la pierna derecha empeoró, al igual que la
disartria, y se desarrollaron mioclonías frecuentes en ambas piernas. También
describió un empeoramiento de la visión, lo que afectó en gran medida su
capacidad de ver durante la comunicación a través del lenguaje de señas. Se
quedó postrada en cama y requirió ayuda para sentarse. Los resultados de sus
pruebas genéticas aún no estaban disponibles; sin embargo, las de su tío se
discutieron con la familia. Dado que su presentación era similar a la de su
padre y su tío, había una alta sospecha de enfermedad genética de
Creutzfeldt-Jakob. Después de discutir con la paciente y su familia, los
objetivos de la atención se cambiaron a medidas de comodidad. Murió 5 meses
después del inicio de la debilidad en el brazo derecho, y la familia accedió a
una autopsia del cerebro solamente. Los resultados de las pruebas genéticas de la
paciente, que estuvieron disponibles después de su muerte, confirmaron la
enfermedad genética de Creutzfeldt-Jakob.
AUTOPSIA
Se realizó una autopsia del cerebro y se tomaron
precauciones especiales para el manejo del tejido con enfermedad priónica. El examen
macroscópico del cerebro reveló atrofia leve en el lóbulo frontal, pero por lo
demás secciones de corte sin complicaciones. En el examen microscópico, estaban
presentes las características diagnósticas de la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob ( Figura 4 ). Hubo espongiosis de leve a moderada, pérdida
neuronal y gliosis en las áreas muestreadas de la corteza cerebral. Los núcleos
de color gris oscuro mostraron un cambio espongiótico moderado en parches y
gliosis, al igual que la corteza cerebelosa.
Figura 4. Muestras del cerebro obtenidos en la
autopsia.
Tinción con hematoxilina y eosina (Paneles A a F y
Panel H) y Luxol fast blue–hematoxilina y eosina tinción (Panel G) de las
muestras de autopsia se realizaron. Hay espongiosis transcortical moderada en las
áreas muestreadas de la corteza cerebral, incluyendo la circunvolución frontal
media (Panel A), la circunvolución cingulada (Panel B) y la región
perirrolándica (Panel C). La epongiosis también está presente en los ganglios
basales (Panel D) y tálamo (Panel E) y en la capa de células moleculares del
cerebelo (Panel F). El núcleo geniculado lateral (Paneles G y H) está agotado
de neuronas y muestra gliosis severa (Panel H). La barra de escala representa
50 μm (Paneles A a F y Panel H) y 500 μm (Panel G).
Se observaron gliosis y pérdida neuronal sin
espongiosis en el núcleo geniculado lateral ( Figura 4 ). Este hallazgo es
consistente con los antecedentes de encefalitis sarampionosa y ceguera
subsiguiente del paciente, más que con el daño causado por la enfermedad
priónica. La corteza visual primaria mostró espongiosis consistente con
enfermedad priónica pero sin evidencia de cambios crónicos debidos a
encefalitis. Además, había esclerosis arteriolar moderada, así como una mínima
deposición de tau que estaba restringida a la corteza temporal medial y la
protuberancia.
El tejido cerebral congelado y fijado se envió al
NPDPSC. El análisis inmunohistoquímico, que se realizó con el uso de un
anticuerpo contra la proteína priónica, reveló depósitos granulares, lo que
confirmó el diagnóstico de enfermedad priónica. Además, el análisis de
transferencia Western del tejido cerebral congelado reveló la presencia de una
proteína priónica anormal resistente a la proteasa, comúnmente conocida como
PrP 27-30.
ASESORAMIENTO GENÉTICO Y DIRECCIONES FUTURAS
Dada la base hereditaria de esta enfermedad, los
familiares sobrevivientes están naturalmente ansiosos y preocupados por la
posibilidad de tener la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. El asesoramiento
genético incluye varios elementos clave. Las pruebas genéticas para mutaciones
de PRNP se realizan principalmente en tejido cerebral en el momento de la
autopsia o en sangre. Las personas que deseen conocer su estado genético pueden
someterse a una evaluación integral que incluye asesoramiento genético, así
como evaluaciones neurológicas y psiquiátricas. El protocolo de prueba para la
enfermedad de Huntington se recomienda enfáticamente para personas
asintomáticas que se someten a pruebas genéticas predictivas. 24Debe discutirse
la enfermedad y su falta de opciones de tratamiento, así como su patrón de
herencia autosómico dominante y la penetrancia de la mutación específica, si se
conoce. 23 Las personas pueden optar por conocer los resultados o por
retenerlos, incluida la divulgación en una fecha posterior. La planificación
familiar es una razón común para el deseo de conocer el estado de mutación de
uno. Se deben discutir las opciones reproductivas, incluido el diagnóstico
genético preimplantacional con fertilización in vitro. 25 Por último, una
revisión de los servicios y recursos de apoyo al paciente disponibles, como los
que se ofrecen a través de la Creutzfeldt–Jakob Disease Foundation (
https://cjdfoundation.org/. se abre en una pestaña nueva), es recomendado.
Una razón cada vez más común para las pruebas
genéticas es la oportunidad potencial de participar en investigaciones y
ensayos clínicos futuros. La enfermedad priónica genética depende de la
producción de proteínas priónicas, y la supresión de la expresión de la
proteína priónica tiene el potencial de afectar el curso de la enfermedad,
incluida la posibilidad de retrasar o prevenir la aparición de la enfermedad en
los portadores de la mutación. Un ejemplo de tal enfoque es el uso de
oligonucleótidos antisentido. 26 A medida que el uso experimental de
oligonucleótidos antisentido y las terapias genéticas se vuelven más comunes,
es probable que más personas deseen conocer su estado genético.
DIAGNOSTICO FINAL
ENFERMEDAD GENÉTICA DE CREUTZFELDT-JAKOB.
Traducción de:
A 65-Year-Old Woman with Rapidly Progressive Weakness
in the Right Arm and Recurrent Falls
Christopher D. Stephen, M.B., Ch.B., Pamela W.
Schaefer, M.D., Brian S. Appleby, M.D., and Derek H. Oakley, M.D., Ph.D.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2115852
1. Saguil A. Evaluation of the patient
with muscle weakness. Am Fam Physician
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