En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina
HISTORIA
Una mujer de 32 años con una historia de 10 años de
dolor abdominal se presentó en la consulta de gastroenterología para evaluación
de dolor abdominal. Refirió episodios de dolor abdominal difuso y severo, que
calificó con 10 en una escala de 0 a 10, donde 10 representa el peor dolor
imaginable. Estos episodios ocurrieron cada mes o dos y generalmente duraron
varios días. No estaban relacionados con sus ciclos menstruales y ocurrieron
sin un precipitante aparente. Entre los episodios, ella informó que tenía dolor
medio abdominal leve y tipo cólico casi todos los días, y la intensidad del
dolor fluctuaba a lo largo del día. El dolor no se asoció con la ingesta de alimentos,
pero se agravaba al correr. Había sido hospitalizada tres veces por episodios
de dolor intenso.
PONENTE
En una mujer joven que presenta dolor abdominal
episódico de agudo a crónico, el diagnóstico diferencial es amplio. Las
posibles causas incluyen estreñimiento crónico, enfermedad inflamatoria
intestinal (EII) y síndrome del intestino irritable (SII). La EII a menudo se
asocia con síntomas sistémicos como fatiga, pérdida de peso, diarrea y
artralgia. Se debe obtener una historia detallada de su función intestinal.
EVOLUCIÓN
Los episodios de dolor abdominal severo fueron
seguidos de 3 a 4 días de estreñimiento, sin esfuerzo excesivo, digitación
manual para defecar, sangre en las heces, pérdida de peso, fiebre o cambios en
el apetito. La paciente informó haber tomado laxantes de venta libre cuando se
presentó el dolor, después de lo cual tuvo heces blandas y alivio parcial del
dolor. Su función intestinal era normal entre los episodios de dolor. Sus
únicos medicamentos fueron un implante subdérmico de etonogestrel para la
anticoncepción, que se había colocado 3 años antes de la presentación y resultó
en amenorrea, cetirizina para las alergias estacionales y valaciclovir para la
profilaxis del herpes simple. Antes de recibir el implante como anticonceptivo,
había tomado anticonceptivos orales combinados durante al menos 5 años. Su
historial médico quirúrgico se destacó por la extirpación de un quiste ovárico
mediante laparotomía infraumbilical de línea media a los 16 años y un
diagnóstico de fibromialgia a los 15 años. Nunca había fumado y corría
maratones. Bebía alcohol socialmente. Ella informó un historial de abuso sexual
infantil. Había probado múltiples dietas para bajar de peso, incluidas dietas
cetogénicas. No había antecedentes familiares de EII o dolor abdominal similar
a lo informado por el paciente.
PONENTE
La ausencia de diarrea, sangre en las heces, pérdida
de peso y otros síntomas sistémicos argumentan en contra de la EII. Los
síntomas episódicos graves plantean la posibilidad de angioedema o mastocitosis
sistémica. Estas afecciones están asociadas con atopia y otras manifestaciones
sistémicas, como erupciones cutáneas y urticaria. La historia de abuso sexual
infantil de la paciente puede predisponerla a dolor abdominal o pélvico crónico
y trastornos gastrointestinales funcionales. Su estreñimiento intermitente
podría indicar síndrome de intestino irritable con estreñimiento, estreñimiento
funcional, disfunción del suelo pélvico o una causa secundaria de
estreñimiento, como hipotiroidismo o hipercalcemia. Algunos de los medicamentos
que toma, como cetirizina, se han asociado con estreñimiento pero es poco
probable que explique sus síntomas.
Dado el historial de estreñimiento de la paciente, está
indicado el tacto rectal. Un aumento del del esfínter anal en reposo, reducción del
descenso perineal (<2 cm) y contracción paradójica del suelo pélvico a la
palpación y examen con el dedo durante el esfuerzo sugeriría disfunción del
suelo pélvico como causa de estreñimiento. El examen físico de su dolor
abdominal dolor debe incluir la evaluación del signo de Carnett: un área localizada
de sensibilidad abdominal cuando el paciente tensa los músculos abdominales flexionando
el cuello, lo que indica dolor abdominal musculoesquelético. Sin embargo, la naturaleza
episódica de sus síntomas se opone tanto a la disfunción del suelo pélvico como
al dolor músculo-esquelético abdominal.
Aunque los síntomas de la paciente no son causa de
alarma (es decir, no incluyen vómitos, fiebres o hemorragia gastrointestinal),
la gravedad de las exacerbaciones agudas del dolor es preocupante y requiere
una evaluación adicional. Registros relacionados con sus hospitalizaciones
deben obtenerse para revisar los resultados de evaluaciones anteriores.
EVOLUCIÓN
Durante hospitalizaciones anteriores, el dolor
abdominal de la paciente se había manejado de forma conservadora, con reposo
intestinal y opioides para el dolor. Las investigaciones incluyeron endoscopia
digestiva alta (las muestras de biopsia duodenal fueron negativas para la
enfermedad celíaca) y colonoscopia con examen del íleon terminal (los hallazgos
fueron normales). Se habían obtenido varias tomografías computarizadas (TC)
abdominales y pélvicas para determinar la causa del dolor agudo y eran normales
o mostraban hallazgos inespecíficos. Durante su hospitalización más reciente,
que ocurrió 3 días antes de la presentación ambulatoria actual, las pruebas de
laboratorio revelaron un nivel bajo de sodio sérico (con un nadir de 124 mmol
por litro), que se atribuyó a hipovolemia y se corrigió con la administración
intravenosa de suero fisiológico. Otros niveles de electrolitos fueron
normales. Durante esta hospitalización, se observó que el paciente parecía
estar transitoriamente "fuera de sí", una condición que se pensó que
estaba relacionada con el uso excesivo de medicamentos opioides para el dolor.
Los proveedores expresaron su preocupación por el comportamiento de búsqueda de
opioides. La evaluación psiquiátrica condujo al diagnóstico de trastorno de
conversión.
Durante la visita ambulatoria actual, el paciente
estaba alerta y orientada en tiempo y
lugar y no estaba angustiada. Su índice de masa corporal era de 19,5 y pesaba 55,7 kg. Presentaba dolor
abdominal a la palpación profunda, con signo de Carnett negativo y resultado
normal en el tacto rectal, sin hallazgos que sugirieran disfunción del suelo
pélvico. Un hemograma completo fue normal, al igual que los niveles de
creatinina, nitrógeno ureico en sangre, ferritina, tirotropina y cortisol
matutino en ayunas. El nivel de aspartato aminotransferasa fue de 48 U por
litro (rango normal, 8 a 43) y el nivel de alanina aminotransferasa fue de 53 U
por litro (rango normal, 7 a 45). El nivel de triptasa fue de 9,5 ng por
mililitro (rango normal, <11,5), el nivel de inhibidor de esterasa C1 34 mg
por decilitro (rango normal, 19 a 37), y el nivel de anticuerpos de
transglutaminasa tisular (tTG) menos de 1,2 U por mililitro (rango normal,
<4). Los niveles de IgA eran normales. Se inició Nortriptilina en una dosis
de 10 mg por día como neuromodulador central para aliviar el presunto dolor
abdominal funcional.
PONENTE
La insuficiencia suprarrenal puede causar dolor
abdominal, estreñimiento e hiponatremia, pero el nivel normal de cortisol
matutino no concuerda con este diagnóstico. Los niveles normales del inhibidor
de la esterasa C1 y los niveles de triptasa argumentan en contra del angioedema
y la mastocitosis sistémica, respectivamente. Junto con la historia de
hallazgos normales en la biopsia del intestino delgado, el nivel normal de
tTG-IgA (con niveles normales de IgA) no respalda el diagnóstico de enfermedad
celíaca. El dolor abdominal funcional se diagnostica con frecuencia en
pacientes para quienes un estudio diagnóstico extenso no ha sido revelador, y
la nortriptilina, junto con la modificación de la dieta y la terapia
cognitivo-conductual, pueden ser útiles si esa es la causa de los síntomas de
la paciente. Su hiponatremia transitoria podría explicarse por una hipovolemia
asociada con una disminución de la ingesta oral debido al dolor abdominal.
EVOLUCIÓN
El paciente regresó al servicio de urgencias 2 meses
después con una historia de 3 días de dolor abdominal severo y sin evacuaciones
intestinales o gases durante 1 día. Su pulso era de 107 latidos por minuto,
presión arterial de 113/81 mm Hg, frecuencia respiratoria de 14 respiraciones
por minuto y saturación de oxígeno del 100% mientras respiraba aire ambiente.
Parecía incómoda y ansiosa, pero estaba orientada al tiempo y al lugar, hablaba
con claridad y respondía adecuadamente a las preguntas. Sus membranas mucosas
estaban secas y tenía taquicardia con ritmo regular. Su abdomen estaba
difusamente sensible; los ruidos intestinales eran agudos. Los resultados de un
tacto rectal fueron normales, sin evidencia de impactación fecal.
PONENTE
Aunque la paciente había tenido exploraciones por TC
anteriores que no eran notables o no eran concluyentes, su dolor severo actual,
la falta de eliminación de gases o evacuaciones intestinales durante 1 día y
los hallazgos en el examen abdominal despiertan la preocupación de una
obstrucción intestinal. Deben realizarse imágenes abdominales repetidas.
EVOLUCIÓN
El hemograma completo y los niveles de glucosa,
creatinina, sodio, bilirrubina total, fosfatasa alcalina, lactato y lipasa
estaban dentro de los límites normales. El resultado de una prueba de embarazo
en orina fue negativo y no se detectaron nitritos ni leucocitos en el análisis
de orina. La TC con contraste del abdomen y la pelvis reveló solo una gran
cantidad de heces.
En el servicio de urgencias se inició hidratación
intravenosa (con cristaloides) y analgésicos (hidromorfona), y el dolor remitió
y la taquicardia se resolvió. La paciente fue ingresada en el hospital y se
inició tratamiento con tramadol y acetaminofén en sustitución de hidromorfona.
El estreñimiento persistió a pesar del tratamiento con supositorio de
bisacodilo, citrato de magnesio, sen y docusato por vía oral, lactulosa, polietilenglicol,
fosfato de sodio y enema de aceite mineral. La ansiedad se trató con
hidroxicina y lorazepam según fue necesario. En los días 2 y 3 de
hospitalización, el paciente continuó con dolor abdominal intenso. En el tercer
día de hospitalización, su nivel de sodio sérico cayó de 136 mmol por litro en
el momento de la admisión a 128 mmol por litro. Dada la presunción de
hiponatremia hipovolémica, se administraron 500 ml de solución salina normal
por vía intravenosa, pero una medición repetida de los niveles de sodio
obtenida más tarde ese día mostró una disminución adicional a 125 mmol por
litro. La osmolalidad sérica fue 255 mOsm por kilogramo, la osmolalidad
urinaria 413 mOsm por kilogramo y el nivel de sodio urinario 153 mmol por
litro, todo lo cual sugirió el síndrome de secreción inapropiada de hormona
antidiurética (SIADH). Se inició la restricción de agua y se suspendió el
tramadol dada su rara asociación con hiponatremia. El nivel sérico de
tirotropina fue de 2,4 mUI por litro (rango normal, 0,3 a 4,2) y el nivel de
cortisol sérico matutino fue de 24 μg
por decilitro (rango normal, 7 a 25).
PONENTE
Los estudios de laboratorio y de imagen han
descartado obstrucción intestinal, enfermedad pancreaticobiliar, isquemia
mesentérica, embarazo e infección del tracto urinario. La hiponatremia en el contexto
de evidencia clínica de euvolemia es más consistente con SIADH. El dolor
abdominal puede desencadenar un aumento de la secreción de hormona
antidiurética y, cuando se combina con una ingesta oral inadecuada, puede
causar hiponatremia. Aunque un escenario similar puede resultar de
insuficiencia suprarrenal o hipotiroidismo, los niveles recientes de
tirotropina y cortisol matutino del paciente fueron supuestamente normales.
Otras causas incluyen anorexia nerviosa, diabetes mellitus, polidipsia psicógena
y, en casos raros, porfirias. El bajo índice de masa corporal del paciente y
los intentos previos de una dieta restrictiva generan preocupación por la
anorexia nerviosa. Es poco probable que tenga diabetes mellitus dado su nivel
normal de glucosa en ayunas. La polidipsia psicógena también es poco probable
en un entorno hospitalario monitoreado. La porfiria aguda intermitente está
alta en el diagnóstico diferencial debido a su dolor abdominal intenso
episódico, hiponatremia, cambios en el estado mental en un ingreso anterior y
edad (las mujeres jóvenes y de mediana edad son las más comúnmente afectadas).
El tratamiento de la hiponatremia se basa en la corrección del problema
subyacente y la restricción de líquidos para reducir la ingesta de agua libre
y, en la hiponatremia grave, iniciar la solución salina hipertónica. Sin
embargo, el grado de hiponatremia en este paciente no justifica el tratamiento
con solución salina hipertónica.
EVOLUCIÓN
El día 4 de hospitalización, la paciente permanecía
estreñida y un enema de contraste hidrosoluble reveló
impactación fecal en el colon transverso. El nivel de sodio en suero cayó a 122
mmol por litro. Para el sexto día de hospitalización, su estreñimiento y dolor
abdominal habían disminuido gradualmente con el tratamiento con laxantes, y la
hiponatremia había disminuido con la restricción de líquidos. Debido a la
constelación de dolor abdominal severo recurrente, hiponatremia y
manifestaciones neuropsiquiátricas transitorias, se obtuvo un panel de
porfirina en orina que reveló niveles elevados de porfobilinógeno (991,8 μmol por litro; límite superior del
rango normal, <1,3) y ácido δ-aminolevulínico
(318 nmol por mililitro; límite superior del rango normal, <15). Las pruebas
genéticas posteriores identificaron una alteración de desplazamiento de marco
heterocigoto en HMBS(g.118960947dup, de la referencia del genoma GRCh38), que
predice el cambio de aminoácido p.F158VfsTer52 y la deficiencia de
hidroximetilbilano sintasa lo cual es
compatible con un diagnóstico de porfiria aguda intermitente. Después de que se
devolvieron los resultados del análisis de orina, las enfermeras que cuidaban a
la paciente notaron que su orina parecía tener un "color púrpura"
unos días antes.
Tras ser interrogado una vez que se hizo el
diagnóstico, la paciente no informó antecedentes familiares de porfiria. Señaló
que habían ocurrido hospitalizaciones anteriores cuando seguía una dieta
cetogénica. El equipo médico le aconsejó que evitara este tipo de dietas en el
futuro.
En el seguimiento ambulatorio 2 meses después del
diagnóstico, la paciente informó una disminución sustancial de su dolor
abdominal y estreñimiento. También señaló que había podido volver a trabajar
como artista gráfica.
Comentario
Esta paciente presentaba antecedentes de episodios
de estreñimiento y dolor abdominal agudo severo, superpuesto a dolor crónico,
que no había tenido explicación a pesar de las evaluaciones exhaustivas. En
última instancia, los síntomas psiquiátricos asociados durante una
hospitalización anterior y la identificación de hiponatremia durante dos
hospitalizaciones anteriores levantaron la sospecha de que la porfiria aguda
intermitente era la causa de su dolor. La documentación de niveles elevados de
porfirina urinaria confirmó el diagnóstico.
Figura 1. Fisiopatología de la porfiria aguda intermitente.
La porfiria aguda intermitente es causada por
mutaciones heterocigóticas en HMBS, el gen que codifica la hidroximetilbilano
sintasa, que da como resultado en una deficiencia de porfobilinógeno
desaminasa, una enzima que juega un papel integral en la síntesis de hemo. Cuando
un paciente está expuesto a ciertos factores desencadenantes, como la
restricción calórica, el alcohol o los medicamentos causantes, rampas de
actividad de la sintasa del ácido δ-aminolevulínico (ALAS) en un intento de
aumentar la síntesis de hemo. Esto conduce a una acumulación de ácido
δ-aminolevulínico (ALA) y porfobilinógeno, que causa síntomas sistémicos de
dolor y neuropatía, así como trastornos psiquiátricos. El tratamiento se basa
en la infusión de hematina, que regula negativamente ALA a través de
retroalimentación negativa, o givosiran, que inhibe la síntesis de ALAS. RISC
denota complejo de corte inducido por ARN.
CoA denota coenzima A, ARN mensajero de ARNm y ARNip
pequeño que interfiere con ARN.
Las porfirias son un grupo de trastornos metabólicos que resultan de defectos en las enzimas dentro de la vía biosintética del hemo. 1 Las más frecuentes son la porfiria cutánea tarda, la porfiria aguda intermitente y la protoporfiria eritropoyética, en ese orden. 1 La porfiria aguda intermitente es el resultado de mutaciones en HMBS, el gen que codifica la hidroximetilbilano sintasa (ver Figura 1 ), que desempeña un papel integral en la síntesis de hemo. 1,2 La enfermedad se manifiesta como ataques agudos en los que se agota la reserva de hemo en el hígado, lo que lleva a una acumulación de ácido δ-aminolevulínico y porfobilinógeno (PBG). 1,2
La porfiria aguda intermitente es una enfermedad
rara, con una prevalencia estimada de 5,4 casos por millón según una encuesta
realizada en países europeos 3 , aunque esto puede estar subestimado. La
enfermedad tiene una penetrancia incompleta (aproximadamente del 10 al 20% en
personas genéticamente afectadas). El paciente típico es una mujer de entre 18
y 45 años. 1,4 En una serie de casos de 108 personas con porfiria aguda
intermitente, los síntomas comunes incluyeron dolor abdominal (74%), náuseas y
vómitos (73%), estreñimiento (60%) y ansiedad y depresión (55%). Aunque los
síntomas fueron intermitentes y agudos en el 55% de los pacientes,
aproximadamente el 18% refirió síntomas casi constantes, incluido dolor
abdominal crónico, como en nuestro paciente. 5Las condiciones coexistentes
incluyen hipertensión (43%), neuropatía periférica (43%), enfermedad renal
crónica (29%), trastornos psiquiátricos (22%), palpitaciones (19%),
convulsiones (9%), cirrosis (2%) y carcinoma hepatocelular (1%). 5 Los niveles
elevados de ácido aminolevulínico se acumulan en el hígado, el sistema nervioso
central y periférico y los riñones y pueden explicar varias de estas
condiciones coexistentes. 6 Los pacientes con neuropatías periféricas a menudo
se presentan con debilidad que comienza en las piernas y asciende. 5,7 Además,
puede desarrollarse neuropatía autónoma, lo que resulta en arritmias cardíacas,
disautonomía y manifestaciones gastrointestinales. 6 En un estudio de cohorte
de Suecia, los investigadores informaron un riesgo significativamente mayor de
diagnóstico de esquizofrenia y trastorno bipolar entre personas con porfiria
aguda intermitente. 8 Dados los desafíos de diagnosticar la porfiria aguda
intermitente, los pacientes pueden recibir un diagnóstico erróneo de afecciones
psiquiátricas primarias.
Debido a la asociación notificada entre la porfiria
aguda intermitente y el carcinoma hepatocelular, los expertos recomiendan el
cribado anual con ecografía hepática, así como el cribado de alfafetoproteína a
partir de los 50 años en pacientes con cualquier forma de porfiria aguda. 1,5,9
Aunque faltan datos de ensayos aleatorizados que respalden el beneficio de este
enfoque, el cribado bienal en una cohorte sueca se asoció con una mejora en la
supervivencia de 3 a 5 años en comparación con ningún cribado o con escasa
frecuencia; sin embargo, el sesgo del tiempo de anticipación (por el cual una
supervivencia aparentemente más prolongada se atribuye a un diagnóstico más
temprano) puede explicar estos hallazgos. 9
Los brotes de porfiria aguda intermitente pueden
precipitarse por la ingestión de alcohol, infecciones, baja ingesta calórica,
niveles elevados de hormonas reproductivas y medicamentos, en particular
anticonvulsivos. 1,10 Nuestra paciente refirió antecedentes de restricción de
carbohidratos de acuerdo con las dietas cetogénicas, así como el uso de
anticonceptivos hormonales, los cuales pueden haber contribuido a sus
frecuentes episodios de dolor intenso.
Los hallazgos de laboratorio comunes pero
inespecíficos asociados con la aparición de un ataque agudo de porfiria
intermitente incluyen hiponatremia, hipomagnesemia, elevaciones leves de los
niveles de aminotransferasas y leucocitosis leve. 1,5,7,10 La hiponatremia,
como se observó en nuestro paciente, se ha documentado en el 25 al 60% de los
ataques agudos y se atribuye a niveles elevados de hormona antidiurética. 11,12
En pacientes con porfiria aguda intermitente, la
orina puede aparecer roja o marrón y oscurecerse con la exposición al oxígeno,
la luz o el calor, porque las porfirinas urinarias experimentan una
autoconversión de PBG en porfobilina. 1,2 La orina de color púrpura que se
observa cerca del momento del diagnóstico en este paciente refleja el nivel muy
alto de PBG en orina. Los niveles elevados de PBG (en relación con el nivel de
creatina en orina) obtenidos en una muestra de orina aleatoria, que debe
protegerse de la luz, son consistentes con el diagnóstico, y un valor normal
obtenido durante un brote agudo descarta la porfiria aguda. 13Durante un brote,
los niveles de PBG pueden ser de hasta 20 a 300 mg por gramo de creatinina
(rango normal, 0 a 2 mg). Aunque nuestra paciente no disponía de un nivel de
creatinina en orina, su nivel de PBG en orina era lo suficientemente alto para
respaldar el diagnóstico. Las muestras de orina obtenidas varios días después
de un brote pueden mostrar una elevación persistente de PBG. 13 El diagnóstico
debe confirmarse mediante pruebas genéticas en las que se detecta una mutación
en el gen que codifica la hidroximetilbilano sintasa. 4,13
El tratamiento de los brotes comienza con la
administración intravenosa de dextrosa, que inhibe la transcripción del gen que
codifica la 5′-aminolevulinato sintasa 1 transhepática (ALAS1). 1,13 También se
ha sugerido una dieta alta en carbohidratos en informes de casos, 5,13 y en
ocasiones se utilizan opioides parenterales para controlar el dolor. Sin
embargo, hasta el 50% de los pacientes pueden no informar una mejora sustancial
con los opioides, y el uso frecuente o prolongado de opioides puede tener
efectos adversos, incluido el desarrollo de dependencia. 5 También se
recomienda la hematina, administrada por vía intravenosa; este tratamiento
evita eficazmente el HMBS defectuosogene. Los estudios no controlados han
sugerido un beneficio, que puede tardar hasta 3 días; un ensayo pequeño
controlado con placebo no mostró pruebas claras de beneficio con respecto a los
síntomas de la porfiria intermitente, pero el ensayo no tuvo el poder
estadístico suficiente. 14 Givosiran, una terapia de interferencia de ARN
dirigida al ARN mensajero ALAS1 , fue aprobada recientemente para la prevención
de brotes de porfiria sobre la base del beneficio informado en un ensayo
aleatorizado de fase 3 en el que givosiran redujo significativamente la tasa de
ataque anual promedio de 12.5 a 3.2 en comparación con placebo. 15 Se debe
aconsejar a las pacientes que eviten los factores desencadenantes, incluidas
las bebidas alcohólicas, la restricción calórica y los medicamentos
predisponentes (incluida la anticoncepción hormonal). Las mujeres
premenopáusicas pueden beneficiarse de la supresión hormonal.13 El pronóstico
es bueno si se identifica la enfermedad y se toman medidas para minimizar el
riesgo de brotes y tratar eficazmente los que ocurren.
Este caso ilustra la dificultad de diagnosticar
enfermedades raras como la porfiria aguda intermitente cuando los pacientes
presentan manifestaciones inespecíficas. Nuestro paciente tenía varios síntomas
y signos clásicos de porfiria aguda intermitente, que incluían estreñimiento y
dolor abdominal episódico y severo, manifestaciones psiquiátricas transitorias,
hiponatremia y decoloración de la orina. El reconocimiento más temprano de
estos síntomas y un mayor nivel de sospecha con respecto a la porfiria aguda
intermitente podrían haber llevado a un diagnóstico más rápido y un tratamiento
eficaz.
Traducción de:
“Turning Purple with Pain”
Thomas W.
Fredrick, M.D., Manuel B. Braga Neto, M.D., Ph.D., Daniel O. Johnsrud, M.D.,
Michael Camilleri, M.D., and Victor G. Chedid, M.D.
NEJM
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps2105278?query=featured_home
REFERENCIAS
HL. Porphyria. N Engl J Med 2017; 377:
862-72.
2. Ma Y, Teng Q, Zhang Y, Zhang S.
Acute
intermittent porphyria: focus on
possible
mechanisms of acute and chronic
manifestations.
Intractable Rare Dis
Res 2020; 9:
187-95.
3. Elder G, Harper
P, Badminton M,
Sandberg S,
Deybach JC. The incidence of
inherited
porphyrias in Europe. J Inherit
Metab Dis 2013;
36: 849-57.
4. Whatley SD,
Badminton MN. Role of
genetic testing
in the management of patients
with inherited
porphyria and their
families. Ann
Clin Biochem 2013; 50: 204-
16.
5. Bonkovsky HL,
Maddukuri VC, Yazici
C, et al. Acute
porphyrias in the USA: features
of 108 subjects
from porphyrias
consortium. Am J
Med 2014; 127: 1233-41.
6. Meyer UA,
Schuurmans MM, Lindberg
RL. Acute porphyrias:
pathogenesis of
neurological
manifestations. Semin Liver
Dis 1998; 18:
43-52.
7. Nabin A,
Thapa LJ, Paudel R, Rana PV.
Acute
intermittent porphyria with SIADH
and fluctuating
dysautonomia. Kathmandu
Univ Med J
(KUMJ) 2012; 10: 96-9.
8. Cederlöf M, Bergen
SE, Larsson H,
Landén M,
Lichtenstein P. Acute intermittent
porphyria:
comorbidity and shared
familial risks
with schizophrenia and bipolar
disorder in
Sweden. Br J Psychiatry
2015; 207:
556-7.
9. Innala E,
Andersson C. Screening for
hepatocellular carcinoma
in acute intermittent
porphyria: a
15-year follow-up in
northern Sweden.
J Intern Med 2011; 269:
538-45.
10. The Drug
Database for Acute Porphyria,
2007 (http://www
.drugs
-porphyria
.org/
languages/
UnitedKingdom/
index
.php).
11. Solares I,
Tejedor M, Jericó D, et al.
Management of
hyponatremia associated
with acute
porphyria-proposal for the use
of tolvaptan.
Ann Transl Med 2020; 8:
1098.
12. Eales L,
Dowdle EB, Sweeney GD. The
acute porphyric
attack. I. The electrolyte
disorder of the
acute porphyric attack and
the possible
role of delta-aminolaevulic
acid. S Afr Med
J 1971; 89-97.
13. Anderson KE,
Bloomer JR, Bonkovsky
HL, et al.
Recommendations for the diagnosis
and treatment of
the acute porphyrias.
Ann Intern Med
2005; 142: 439-50.
14. Herrick AL,
McColl KE, Moore MR,
Cook A, Goldberg
A. Controlled trial of
haem arginate in
acute hepatic porphyria.
Lancet 1989; 1: 1295-7.
15. Balwani M, Sardh E, Ventura P, et al.
Phase 3 trial of
RNAi therapeutic givosiran
for acute
intermittent porphyria. N Engl J
Med 2020; 382:
2289-301.