En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina
Historia
Un hombre de 48 años se presentó con una historia de
3 días de fiebre de bajo grado y dolor de cefalea frontal sorda sordos, que
calificó con 5 en una escala de 0 a 10, donde 10 indica el dolor más severo.
También notó mialgias, malestar y escalofríos, pero no refirió rigidez de
cuello, fotofobia, cambios en la visión, cambios de peso, sudores nocturnos,
tos, dificultad respiratoria o síntomas gastrointestinales.
PONENTE
Dolor de cabeza con fiebre leve y malestar es una
presentación común de un número de infecciones virales y bacterianas. Cuando un
nuevo dolor de cabeza se combina con características de alto riesgo, que
incluyen una edad mayor de 50 años, fiebre, antecedentes de cáncer, o
inmunosupresión reciente, puede presagiar una enfermedad más grave. Al paciente
se le debe preguntar sobre otros
síntomas infecciosos, así como cualquier historial de cáncer o inmunosupresión.
EVOLUCIÓN
Dos años antes de la presentación, el paciente había
tenido fiebre, citopenia, linfadenopatía, y un nivel elevado de ferritina. Una
biopsia de médula ósea reveló evidencia de hemofagocitosis; posteriormente, se
diagnosticó linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH). Recibió dexametasona y tratamiento
combinado empírico con rituximab, etopósido, prednisona, vincristina,
ciclofosfamida y doxorrubicina.
Aproximadamente 8 meses después, desarrolló un
ganglio linfático inguinal inflamado; una biopsia confirmó linfoma difuso de
células B grandes con virus de Epstein-Barr (VEB) positivo. Después del
diagnóstico, recibió rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, y
prednisona (R-CHOP) durante cuatro ciclos, después de lo cual un PET/TC no reveló
evidencia de linfoma. Recibió un quinto ciclo de R-CHOP y un ciclo de rituximab,
gemcitabina, dexametasona, y cisplatino después de QUE un frotis de sangre de
reestadificación mostrara un linfocito B atípico residual aislado.
Posteriormente, el paciente fue tratado con alemtuzumab (un anticuerpo
monoclonal anti CD52). Dos semanas después, se sometió a trasplante alogénico de
células madre hematopoyéticas de intensidad reducida con células madre de sangre periférica de un donante no
emparentado compatible con 8/8 HLA. Su régimen de acondicionamiento para el
trasplante incluyó busulfán y fludarabina intravenosos en dosis bajas. El
recibió tacrolimus y metotrexato como profilaxis contra la enfermedad de
injerto contra huésped (GVHD). Se logró el injerto después del trasplante, pero
posteriormente desarrolló una GVHD aguda de piel e hígado (piel, estadio 3; hígado, estadio 1; en
general, grado II).
Después de agregar prednisona (a una dosis de 2 mg
por kilogramo de peso corporal por día) a la terapia con tacrolimus, la GVHD se
resolvió rápidamente.
En el momento de la presentación, habían pasado 3
meses desde que el paciente se había sometido a trasplante de stem cell
hematopoyética (HSCT) ; la GVHD se había
resuelto y su dosis de prednisona se había reducido a 40 mg por día. Además de la
HLH y linfoma, su historial médico incluía enfermedad mixta del tejido
conectivo, nefropatía membranosa, enfermedad por reflujo gastroesofágico e
hipertensión bien controlada.
Además de la prednisona, su medicación incluía
omeprazol (40 mg por día), lisinopril (10 mg por día), tacrolimus (3 mg dos
veces al día), aciclovir (400 mg tres veces al día), y trimetoprima-sulfametoxazol
(80 a 400 mg por día). El paciente no fumaba. Su padre tenía antecedentes de
artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico; no habia antecedentes familiares
de cáncer, enfermedad cardíaca o accidente cerebrovascular.
PONENTE
El historial del paciente de tratamiento por cáncer
hematológico, el tratamiento previo con alemtuzumab, la terapia inmunosupresora
en preparación para el HSCT y el tratamiento de la GVHD indica que tenía un
sistema inmunológico profundamente suprimido en el momento de la presentación.
En particular, el tratamiento con alemtuzumab puede resultar en un agotamiento
de los linfocitos T y linfocitos B hasta durante 9 meses. Este nivel de
inmunosupresión amplía el diagnóstico diferencial de fiebre y dolor de cabeza
considerablemente y aumenta la preocupación sobre infecciones oportunistas, así
como otros cánceres. Las infecciones son muy comunes después del HSCT, y la
naturaleza de las infecciones para las que los pacientes están en riesgo
particular varía con el tiempo de duración después del trasplante de células
madre. Esos períodos se clasifican como preinjerto o preengraftment (período
desde el día 1 después del trasplante hasta el engraftment de los neutrófilos, típicamente entre los días 14 y
21), posinjerto temprano (días 22 a 100) y posinjerto tardío (después del día
100). El paciente todavía se encuentra en el período posinjerto temprano, antes
de la reconstitución inmunitaria completa de células B y células T, cuando el
riesgo de infección es alto.
Las preocupaciones incluyen la infección por el
virus del herpes humano 6 (HHV-6), virus del herpes simple, virus varicela–
zoster, citomegalovirus (CMV), EBV, virus JC, adenovirus, criptococos y
toxoplasmosis. Además, fiebre recurrente pueden asociarse con cáncer. Sin el
beneficio de la profilaxis del sistema nervioso central (SNC), también está en
riesgo de recaída de su linfoma difuso de células B grandes involucrando el
SNC; otras preocupaciones incluyen el cáncer como resultado de un HSCT y de un
nuevo trastorno linfoproliferativo postrasplante producido por la reactivación
del EBV.
EVOLUCIÓN
Dados los antecedentes el paciente fue internado. En el examen
físico, su temperatura era de 37,2 ° C, el pulso 75 latidos por minuto, presión
arterial 132/76 mm Hg, la frecuencia respiratoria 18 respiraciones por minuto
y la saturación de oxígeno 99% mientras
respiraba aire ambiente. Estaba alerta y orientado. La orofaringe tenía un
eritema leve pero sin ulceraciones. El examen del cuello, axila, ingle y región
supraclavicular no revelaron linfadenopatía. No tenía rigidez de nuca, y
tampoco Kernig ni Brudzinski. El resto de su examen neurológico no mostraba focalización;
no se observaron anomalías con respecto a los nervios craneales, fuerza motora,
o sensibilidad. Tenía una frecuencia cardíaca y ritmo regular con ruidos cardíacos normales y los pulmones
eran claros en la auscultación. El abdomen no estaba dolorido, ni distendido y
sin hepatoesplenomegalia. No había erupciones ni petequias en piel, y no había
edema en las piernas o pies.
PONENTE
El examen neurológico es normal y no hay
linfadenopatía apreciable u otros hallazgos que sugieran cáncer. Sin un estado
mental alterado o déficits neurológicos focales, ni encefalitis ni meningitis
son probables aunque siguen siendo posibles. El signo de Kernig, el signo de
Brudzinski y la rigidez de nuca se asocia comúnmente con inflamación meníngea
pero tienen baja sensibilidad. Se justifica una punción lumbar, aunque se debe
obtener imágenes de la cabeza antes de proceder para asegurarse de que no
haya una masa.
EVOLUCIÓN
El nivel de sodio fue 132 mmol/l, potasio 4,7 mmol/l, cloruro 98 mmol/l bicarbonato 29
mmol/l, nivel de nitrógeno ureico 22 mg/dl, creatinina 1,07 mg por decilitro y nivel de
glucosa 93 mg/dl. El recuento de glóbulos blancos del paciente fue de 1740 por
microlitro (su anterior más reciente
recuento de glóbulos blancos había sido 1820 por
microlitro); el 77% de las células eran neutrófilos, el 6% eran linfocitos, 15%
eran monocitos y 2% eran bandas. El recuento absoluto de neutrófilos era 1350 por microlitro. El hematocrito (35,9%) y
el recuento de plaquetas (75.000 por microlitro), similares con los resultados
de pruebas anteriores, y la función hepática normal. La TC de cerebro fue normal por lo que se realizó una RMN
(Fig.1) que mostró un foco de 5 mm de restricción difusión en el
núcleo caudado izquierdo, sin hiperintensidad asociada en T2/FLAIR que se
interpretó como pequeño infarto lacunar agudo. No había
lesiones que realzaran en anillo ni hallazgos parenquimatosos en parénquima
cerebral. Un ecocardiografía transtorácico con ecocontraste con estudio con
burbujas no mostró trombos
intracardíacos, vegetaciones ni foramen oval permeable.
Figura 1 RMN de cerebro.
Una imagen de difusión muestra un infarto lacunar en
el núcleo caudado izquierdo que parece brillante.
PONENTE
Los resultados de las pruebas de laboratorio iniciales
del paciente revelaron pancitopenia y un sodio ligeramente bajo, pero por lo
demás no fueron notables. Una resonancia magnética de cerebro puede ser útil
para identificar inflamación resultante de encefalitis, lesiones ocupantes de
espacio resultantes de toxoplasmosis, linfoma de SNC, tuberculosis y abscesos
cerebrales que a menudo tienen realce de anillo alrededor de la inflamación.
Aunque no hay evidencia de encefalitis viral o realce en anillo, el hallazgo
incidental de un infarto cerebrovascular agudo en el núcleo caudado izquierdo es
clínicamente silencioso. Este hallazgo es inesperado en el contexto de los factores
de riesgo del paciente y los síntomas de presentación porque no hay una clara causa
cardioembólica. Los accidentes cerebrovasculares que ocurren en los ganglios
basales (incluido el putamen, globo pallidus, tálamo y caudado) se denominan como
infartos lacunares y son causados por compromiso de las ramas
lenticuloestriadas de la cerebral anterior y cerebral media. Infartos lacunares
se ven con mayor frecuencia en pacientes mayores con antecedentes de
hipertensión crónica y diabetes. En un hombre de mediana edad con hipertensión
bien controlada, sin antecedentes de diabetes y sin otros factores de riesgo
notables, esta lesión es inusual.
EVOLUCIÓN
Se obtuvieron cultivos de sangre y orina. Los
hisopados nasofaríngeos fueron negativos
para virus de influenza A y B, virus
respiratorio sincitial, parainfluenza y
antígenos de metapneumovirus, y un ensayo cuantitativo de reacción en cadena de
la polimerasa del suero no detectó EBV, CMV, HHV-6, o ARN de adenovirus.
Pruebas de antígeno sérico para histoplasmosis y blastomicosis fueron
negativas, y marcadores fúngicos 1,3-β-D-glucano y galactomanano estaban por
debajo del límite inferior de cuantificación. Una punción lumbar, con una
presión de apertura de 19 cm de agua, reveló LCR claro con 1 eritrocito por
microlitro y 6 células nucleadas por microlitro, de las cuales ninguna eran
neutrófilos, 92% eran linfocitos y el 8%
eran monocitos. El nivel de glucosa en el LCR fue de 57 mg/dl (rango normal, 40
a 70 mg/dl), y el nivel de proteína fue de 34,6 mg/dl (rango normal, 10 a 44).
El análisis citológico del LCR fue negativo para células malignas y la
citometría de flujo no mostró evidencia de cáncer. Una muestra de LCR fue enviada
para un estudio extenso para causas infecciosas, y se le dio al paciente cefepima
intravenosa además de su tratamiento profiláctico con aciclovir y trimetoprim–sulfametoxazol.
PONENTE
La evaluación del LCR se destaca por el hallazgo de
6 glóbulos blancos por microlitro, la mayoría de los cuales eran linfocitos.
Los hallazgos parecen ser incompatible con meningitis bacteriana, que está
típicamente asociada con un mayor recuento de glóbulos blancos (más de 1000
glóbulos blancos por microlitro) con predominantemente células polimorfonucleares.
Adicionalmente, la meningitis bacteriana se asocia comúnmente con niveles
elevados de proteínas (más de 100 mg/dl) y niveles de glucosa reducidos (menos
de 10 mg por decilitro). En el contexto de inmunosupresión profunda, un nivel
bajo de glóbulos blancos en el LCR de un
paciente con meningitis bacteriana puede presagiar un mal pronóstico. La
evaluación del LCR es más consistente con una meningitis aséptica, que podría
ser el resultado de factores etiológicos
infecciosos, inflamatorios o malignos.
EVOLUCIÓN
Dado el alto riesgo de recaída del linfoma del
paciente, se realizó PET-CT. Las imagenes mostraron múltiples ganglios linfáticos
supradiafragmáticos con avidez de 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG) en
regiones supraclavicular, mediastínica y
axilar izquierda (Fig. 2). El servicio de cirugía general fue consultado, y una
biopsia escisional del ganglio linfático axilar izquierdo ávido de FDG
Figura 2. PET/TC
Una tomografía por emision de positrones (PET-TC),
mostró una intensa captación de 18F-fluorodeoxiglucosa en los ganglios linfáticos
supradiafragmáticos con aspecto naranja brillante a amarillo
PONENTE
En este paciente inmunodeprimido, las explicaciones
para linfadenopatía ávida de FDG
incluyen recurrencia del linfoma, desarrollo de un trastorno
linfoproliferativo postrasplante debido a la reactivación del VEB y su
quimioterapia y régimen de tratamiento inmunosupresor, y a una infección
sistémica. La escisión quirúrgica del ganglio linfático de la axila es la
prueba más directa e informativa para el diagnóstico, ya que permite evaluación de la
arquitectura de los ganglios linfáticos.
EVOLUCIÓN
El día 6 de hospitalización, el cultivo de LCR dio
positivo para el antígeno de Cryptococcus. Posteriormente, LA prueba de
antígeno sérico de criptococos dio positivo, y los hemocultivos desarrollaron
criptococos. Las muestras de biopsia de ganglios linfáticos mostraron
borramiento de la arquitectura de los ganglios linfáticos por granulomas no
necrotizantes que contenían de forma variable formas de levadura encapsuladas
de tamaño reducido con brotes que eran morfológicamente consistentes con
Cryptococcus neoformans. Una tinción con metenamina de Gomori de plata también
mostró infección con C. neoformans (Fig. 3A y 3B). Además, una tinción con mucicarmín
identificó la característica cápsula gelatinosa de Cryptococcus. No había
evidencia de linfoma en el examen histológico o en pruebas hematológicas.
Figura 3.
Biopsias de ganglio axillar izquierdo.
Formas de levaduras consistentes con Cryptococcus
neoformans aparecen estrechando el diferencial entre levaduras que crecen por
gemación.Una tinción con hematoxilina eosina
(Panel A). Su aspecto oscuro en la tinción Gomori metenamina de
plata (Panel B) subraya lelhallazgo de
levaduras que crecen por gemación.
PONENTE
La detección de C. neoformans en el LCR, sangre, y
los ganglios linfáticos proporciona una explicación de la fiebre del paciente,
dolores de cabeza, linfadenopatía, y accidente cerebrovascular. C. neoformans
es un organismo oportunista que se inhala como una partícula aerosolizada de
excrementos de pájaros, tierra y madera en descomposición. La inmunosupresión
confiere predisposición tanto a la infección aguda por criptococos como la
reactivación de una infección latente.
Eltratamiento con anfotericina B liposomal
y flucitosina deben ser iniciados, seguido de consolidación y mantenimiento con
fluconazol.
EVOLUCIÓN
Al interrogatorio adicional, el paciente informó que
había tenido un loro como mascota durante más de una década y que había
limpiado la jaula del loro de forma rutinaria. El loro había muerto 1 año antes
del comienzo de la enfermedad actual. El
paciente inició 2 semanas de terapia de inducción con anfotericina B liposomal y
flucitosina, seguida de terapia de consolidación con fluconazol a una dosis de
600 mg por día.
Tres días después de comenzar el tratamiento
antimicótico, su fiebre empezó a remitir, pero los dolores de cabeza
persistieron. Se realizó otra punción lumbar 2 días después de la punción
lumbar inicial. La presión de apertura fue de 35 cm de agua, por lo que se
comenzó con extracciones terapéuticas diarias
de LCR durante la siguiente semana para aliviar sus síntomas. Posteriormente,
sus dolores de cabeza disminuyeron sustancialmente. Los dolores de cabeza continuaron disminuyendo y
su fiebre se resolvió.
Después del tratamiento, el paciente se recuperó de
su infección criptocócica y continuó sintiéndose bien durante más de un año después; sin
embargo, una GVHD agresiva desarrolló posteriormente, y el paciente falleció
por complicaciones de la EICH.
COMENTARIO
La presentación de este paciente con fiebre y
dolores de cabeza después del trasplante de stem cell hematopoyética (HSCT) para el linfoma no Hodgkin era sugestivo de
infección o recurrencia de linfoma. Su resonancia magnética de la cabeza y
estudios de LCR no eran compatibles con el linfoma, y fue inicialmente un desafío diagnóstico vincular el hallazgo de un infarto lacunar con
los síntomas de presentación del paciente.
Un amplio enfoque de diagnóstico para patógenos infecciosos que son comunes en los
períodos iniciales posterior al injerto
identificó la presencia de Cryptococcus, proporcionando un diagnóstico
unificador.
C. neoformans es una levadura encapsulada. Hay múltiples subespecies de Cryptococcus, pero C.
neoformans representa el 95% de todos las infecciones criptocócicas.1 La
incidencia de infección por criptococos aumentó en la década de 1980 con la
aparición del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La terapia
antirretroviral ha reducido la incidencia de infecciones criptocócicas en esta
población1. Los pacientes con riesgo de infección por C. neoformans incluyen a
aquellos que se han sometido a un trasplante de células madre o de órganos
sólidos o que están recibiendo inmunoterapia dirigida; este paciente se sometió
a un TCMH después pretratamiento con alemtuzumab, 2 que resultó en una profunda
supresión de su sistema inmune adquirido.
La exposición a C. neoformans ocurre por inhalación.
de partículas infecciosas del suelo en aerosol que han sido contaminados con heces
de aves.1
Después de la inhalación, C. neoformans se replica
en los pulmones al brotar y pueden resistir la destrucción inmunológica a
través de factores de virulencia altamente efectivos.
En algunos hospedadores, la infección se aclara,
mientras que en otros, la levadura permanece latente dentro de los
fagolisosomas y emerge cuando el sistema inmunológico del huésped se inhibe.1
La exposición prolongada de este paciente a un loro mascota puede haber dado
lugar a infección latente por C.
neoformans.
Las manifestaciones clínicas de la infección por criptococos
varía según el sitio de la infección.
Cryptococcus puede afectar a casi cualquier sistema
orgánico pero más comúnmente involucra
los pulmones, SNC, piel y huesos. La linfadenitis criptocócica es rara pero se
ha informado en pacientes inmunosuprimidos con células T CD4 + profundamente
bajas 3, 4 La afectación del SNC por C. neoformans puede causar dolores de
cabeza, letargo, fiebre, meningismo, defectos de la visión, deficiencias
sensoriales y parálisis de nervios
craneales.5 Los síntomas pueden manifestarse de manera indolente o con un
inicio más rápido en casos de severa imunosupresión. Como agregados de levadura
en LCR, puede obstruir la salida de LCR,
lo que resulta en aumento de la presión intracraneal (más de 25 cm de agua). El
aumento de la presión intracraneal puede empeorar después de iniciado el
tratamiento, ya que la destrucción de levadura provoca otros compuestos que pueden generar obstrucción del flujo de
salida. Punción lumbar en serie, como se realizaron en este paciente, han
estado asociadas con una disminución de los síntomas6 y con un riesgo reducido
de muerte7 en pacientes con meningitis criptocócica asociada al VIH y aumento presión
intracraneal.
El diagnóstico de meningitis criptocócica es elaborado
mediante el cultivo del LCR, pero se necesita un promedio de 7 días para que
los cultivos crezcan. El suero y las pruebas de LCR para el antígeno
criptocócico son útiles pruebas complementarias que se pueden realizar
rápidamente y tienen una alta sensibilidad para la detección de C. neoformans.8
En este paciente, se realizó un PET-CT debido a la fuerte sospecha de reaparición del
linfoma; sin embargo, la prueba es cara y no hubiera sido necesario retrospectivamente
para hacer el
diagnóstico. El hallazgo incidental de un nuevo infarto
lacunar debería haber despertado sospechas de meningitis criptocócica. En dos series de
casos que involucraron a pacientes con meningitis criptocócica comprobada (confirmada
histológicamente y por cultivo), imágenes de seguimiento de la cabeza revelaron
tasas de infarto lacunar del 13% y 26% 9,10. Se cree que la meningitis
criptocócica causa una vasculitis de vasos pequeños que resulta en lesión endotelial
e isquemia.9
El tratamiento de lameningitis criptocócica consta de tres fases: terapia de inducción, terapia de consolidación y
mantenimiento. El tratamiento estándar de inducción incluye una combinación de
anfotericina B liposomal intravenosa y flucitosina durante 2 a 4 semanas. Este
tratamiento es seguido de terapia de consolidación con fluconazol durante 8
semanas.11 Terapia de inducción combinada ha demostrado que resulta en menos
muertes que la monoterapia con anfotericina.12 Después de completar la
inducción y consolidación, terapia supresora de mantenimiento con fluconazol en
dosis más bajas se continúa hasta por 1 año para prevenir la recurrencia de la
enfermedad.13
La presencia de fiebres, dolores de cabeza y linfadenopatías
difusas en este paciente gravemente inmunosuprimido inicialmente sugirió linfoma
recidivante, pero finalmente se descubrió que era causado por una infección criptocócica
diseminada, posiblemente relacionada con su remota historia de exposición de
aves. Este caso subraya la necesidad de que los médicos reconozcan la amplia
gama de infecciones y otras complicaciones por las cuales el TCMH y la
inmunoterapia aumentan el riesgo.
Traducción de:
Parroting
Lymphoma
Jordan D.
Anderson, M.D., Vincent T. Ho, M.D., Kyle T. Wright, M.D., Ph.D., Bruce D.
Levy, M.D., and Joseph Loscalzo, M.D., Ph.D.
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