En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina
HISTORIA
Una mujer de 63 años se presentó con varios meses de
dolor en ambos tobillos. Dos años antes de esta presentación, se había caído y
se había fracturado la meseta tibial izquierda. Una densitometría de
absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) obtenida en ese momento mostró
puntajes T de -1,9 en el cuello femoral, 0,0 en la cadera total y 0,4 en la
columna. El dolor relacionado con la fractura en la rodilla izquierda inicialmente
disminuyó con fisioterapia, pero posteriormente volvió a empeorar en esa misma rodilla
y se encontró que tenía una nueva fractura del cóndilo femoral interno izquierdo.
El dolor volvió a disminuir con la terapia conservadora.
Luego se desarrolló un dolor progresivo en ambos
tobillos, lo que resultó en el uso intermitente de muletas y un bastón. No
refirió fiebre, pérdida de peso ni dolor en otros lugares.
PONENTE
La historia de fractura de cóndilo femoral interno
sin traumatismo previo genera preocupación
por una insuficiencia esquelética o una fractura patológica, las cuales ocurren
con tensiones normales en un hueso debilitado, con la primera ocurriendo en el
contexto de enfermedad esquelética difusa y la última como resultado de una
enfermedad ósea focal. El dolor del tobillo puede indicar otra fractura,
nuevamente sin trauma aparente. El diagnóstico diferencial de fracturas
patológicas y por insuficiencia esquelética incluye causas neoplásicas, tales como mieloma
múltiple y metástasis de tumores sólidos, así como causas metabólicas, que
incluyen osteomalacia, osteoporosis, enfermedad ósea de Paget y osteítis
fibrosa quística por hiperparatiroidismo. Las ubicaciones de las fracturas son
atípicas para la osteoporosis. Aunque los resultados de la DXA en el momento de
su primera fractura fueron coherentes con osteopenia, su masa ósea no era lo
suficientemente anormal para explicar su presentación clínica. Además del
escaneo DXA, una evaluación de laboratorio para causas de fractura se habrían
indicado después de la fractura femoral atraumática y ciertamente debe
realizarse ahora. Una revisión de estudios de imágenes previos también podría
ser informativo, ya que algunos diagnósticos están asociados con hallazgos
sugestivos en la radiografía, como hueso
cortical engrosado y agrandado en la enfermedad de Paget.
EVOLUCIÓN
La paciente tenía antecedentes de carcinoma
lobulillar in situ de mama, que había sido tratado con tumorectomía y un ciclo
de tamoxifeno de 5 años que se había completado 10 años antes. Las mamografías
anuales y los exámenes clínicos de las mamas no habían sido notables desde que
se completó el tratamiento. También tenía antecedentes de fibromas uterinos
(por los cuales había sido sometida a histerectomía abdominal total con
salpingooforectomía bilateral 16 años antes) y apnea obstructiva del sueño.
Ella no usaba tabaco, alcohol, u otras drogas. Sus medicamentos eran suplemento de calcio y vitamina D (500 mg de calcio
elemental y 400 UI de colecalciferol, tomados diariamente) y un
multivitamínico. Su historia familiar se destacaba por cáncer de colon en su
padre, cáncer de mama en su madre y fracturas de cadera en ambos padres cuando
tenían 80 años. Ella estaba casada, había tenido dos hijos y trabajaba en un servicio de atención de clientes, aunque
ella no estaba trabajando en el momento de la presentación por dolor de
tobillo.
La revisión de radiografías anteriores mostró densidades
escleróticas lineales orientadas transversalmente en el cóndilo femoral interno
y la metáfisis tibial proximal izquierda,
que eran consistentes con fracturas por insuficiencia.
PONENTE
El cáncer de mama metastásico está en el diagnóstico
diferencial de sus fracturas, pero el uso de tamoxifeno para el carcinoma
lobulillar in situ reduce sustancialmente su riesgo. La historia de la
menopausia quirúrgica es un factor de riesgo de osteoporosis, aunque el uso
posmenopáusico de tamoxifeno tiene un efecto protector. Hay una historia
presunta de osteoporosis en ambos padres, lo que sugiere la posibilidad de una
predisposición familiar a la fragilidad ósea. Las descripciones de las
fracturas por insuficiencia son inespecíficas, pero la ubicación y la
orientación de las fracturas pueden ser consistente con zonas de Looser (fracturas
corticales por estrés perpendiculares al eje largo del hueso), que son
hallazgos radiográficos clásicos de osteomalacia (aunque suelen tener una banda
más ancha de radiolucidez con esclerosis marginal).
EVOLUCIÓN
En el examen físico, parecía estar en buen estado
general y tenía un andar antálgico. Ella
tenía dolor y un rango reducido de movimiento en ambos tobillos pero no hinchazón o eritema.
El examen de las rodillas no mostró deformidad, eritema, calor, dolor, o rango reducido
de movimiento. La fuerza muscular era de 5/5 en brazos y piernas.
PONENTE
El examen centrado también podría haber incluido la evaluación
del signo de Chvostek (contracción de los músculos faciales ipsolaterales
después de la percusión del nervio facial) y el signo de Trousseau (espasmo carpopedal
después de inflar un esfigmomanómetro por encima de la presión arterial
sistólica), que se puede ver en osteomalacia si está presente la hipocalcemia.
La palpación de la columna, los brazos y las manos también pueden haber sido
informativas para evaluar dolor que podría indicar sitios ocultos de fractura.
Me preocupa la posibilidad de un proceso difuso y un escaneo óseo podría estar
indicado pero comenzaría con una radiografía
simple de los tobillos. Anomalías de laboratorio para excluir son hipocalcemia,
hipofosfatemia, deficiencia de vitamina D, y disfunción hepática y renal así
como anomalías hematológicas sugestivas de enfermedad nutricional o cáncer.
EVOLUCIÓN
Las radiografías simples de tobillos no mostraron
fracturas. El nivel de calcio sérico fue de 8,6 mg/dl (8,8 a 10,7/dl) y el nivel de fosfatasa
alcalina 185 U por litro (rango de referencia, 35 a 130). El recuento de
glóbulos blancos fue de 10,210 por microlitro (no se informa el recuento
diferencial). El nivel de hemoglobina fue de 14,9 g/dl, y el recuento de
plaquetas 258.000 por microlitro. Los resultados de un panel metabólico básico
y las pruebas de función hepática estaban dentro de los límites normales. El
nivel de 25-hidroxivitamina D fue de 31 ng/ml (rango de referencia, 20 a 80 ng
por mililitro).
PONENTE
Las radiografías de los tobillos son
sorprendentemente normales, pero estos resultados no descartan nuevas fracturas
que podrían detectarse con un método de imágenes más sensibles, como una
gammagrafía ósea. Los resultados de los estudios de laboratorio, sin embargo,
estrechan el diagnóstico diferencial. El elevado nivel de fosfatasa alcalina es
presumiblemente una consecuencia de aumento del recambio óseo y no de origen
hepático; la enfermedad de Paget, la osteomalacia, y el hiperparatiroidismo son
causas potenciales. Las radiografías no
muestran las características típicas de la enfermedad de Paget. Un nivel de
fosfato aparentemente no fue evaluado y es importante en la evaluación de un
paciente con fracturas por insuficiencia.
EVOLUCIÓN
La gammagrafía ósea con radionúclidos mostró varias fracturas
nuevas por insuficiencia en los tobillos, incluidas las las tibias distales
izquierda y derecha, el peroné distal izquierdo, y el calcáneo derecho (Fig.
1). La gammagrafía ósea también mostró fracturas por insuficiencia de las
costillas, vértebras, tibias proximales y fémures distales.
Figura 1. Gammagrafía ósea con radionúclidos.
Una exploración con radionúclidos, obtenida en
vistas anterior (Panel A) y posterior (Panel B), muestra una mayor captación en
múltiples costillas, vértebras y la
región proximal de ambas tibias (flechas), así como las regiones distales de
ambas tibias y el peroné distal izquierdo, calcáneo derecho y fémures distales.
PONENTE
Las fracturas observadas en las tibias, peroné y calcáneo
explican el dolor de tobillo de la paciente, pero los hallazgos radiográficos
son mucho más difusos. El diagnóstico más probable en este paciente es osteomalacia:
un trastorno de la mineralización ósea que conduce a fracturas y dolor de
huesos. La mineralización ósea depende del calcio adecuado, fosfato, vitamina D
y actividad enzimática intacta para formar cristales de hidroxiapatita. No hay
causa nutricional clara para la presunta osteomalacia de la paciente , dado el nivel suficiente de 25-hidroxivitamina D; la
hipocalcemia también es relativamente leve. Por lo tanto, sospecho
particularmente una trastorno hipofosfatémico adquirido o hereditario como causa de su osteomalacia.
EVOLUCIÓN
El nivel de fosfato sérico fue de 1,4 mg por
decilitro ( rango de referencia, 2,4 a 4,3), el nivel de calcitriol 14 pg por
mililitro (rango de referencia, 18 a 78), y el nivel de hormona paratiroidea 57
pg por mililitro (rango de referencia, 15 a 65).
PONENTE
El paciente tiene hipofosfatemia marcada. El fosfato
sérico está regulado por tres hormonas: hormona paratiroidea, factor de
crecimiento de fibroblastos 23 (FGF-23) y calcitriol. FGF-23 es una hormona
peptídica péptido producida por
osteocitos y osteoblastos en respuesta a un nivel alto de fosfato sérico. FGF-23
reduce el nivel de fosfato sérico en dos formas: altera la reabsorción de
fosfato en el túbulo proximal del riñón regulando a la baja cotransportadores
de sodio-fosfato, y reduce el nivel de calcitriol sérico al disminuir su síntesis
(a través de la inhibición de la enzima 1-alfahidroxilasa renal) y promoviendo
su catabolismo (a través de la estimulación de la enzima 24-hidroxilasa). Las
causas renales de hipofosfatemia son FGF-23 dependientes o FGF-23 independientes. Los niveles bajos de
calcitriol en este caso sugiere un proceso renal mediado por FGF-23, ya que
debiera esperarse un elevado nivel de calcitriol en un proceso renal
independiente de FGF-23 tales como una mutación inactivante en el
cotransportador sodio fosfato renal (raquitismo hipofosfatémico hereditario con
hipercalciuria). Causas no renales de hipofosfatemia incluyen el desplazamiento
intracelular de fosfato desde el espacio extracelular y disminución de la
ingesta o absorción de fosfato. A la
paciente debe preguntársele acerca de una historia de diarrea que podría
indicar malabsorción y sobre el uso de quelantes de fosfato, ya que estos son
potenciales causas no renales de
hipofosfatemia. Además, dado que algunas
causas de hipofosfatemia son genéticas, yo preguntaría sobre antecedentes
familiares de esta condición. o de anomalías asociadas, como arqueamiento de
las piernas y abscesos dentales. Datos sobre niveles previos de fosfato, deben
revisarse si están disponibles.
EVOLUCIÓN
La paciente
no refirió diarrea ni uso de fosfato quelantes de fosfatos . No había
antecedentes familiares de hipofosfatemia. Ella no tenía medidas previas de los
niveles de fosfato sérico. El nivel de fosfato sérico fue de 1,4 mg por
decilitro, el nivel de creatinina sérica de 0,55 mg por decilitro, un nivel
aleatorio de fosfato en orina fue de 48,7 mg por decilitro y un nivel aleatorio
de creatinina en orina 53,6 mg por decilitro.
PONENTE
Se puede usar una muestra de orina al azar para
estimar excreción fraccionada, aunque se prefiere en una muestra en ayunas. La
excreción fraccionada de fosfato se calcula con la siguiente ecuación: (nivel
de fosfato en orina × nivel de creatinina
sérica × 100) ÷ (nivel de fosfato sérico × nivel de creatinina en orina). La
excreción fraccionada de fosfato de la paciente fue del 35,7%, muy por encima
del valor esperado valor con hipofosfatemia (menos de 5,0%), un hallazgo que
confirma pérdidas renales. Aunque un proceso mediado por FGF-23 sigue siendo la
causa más probable, es importante descartar una disfunción tubular proximal
generalizada (síndrome de Fanconi).
EVOLUCIÓN
El análisis de orina fue negativo para proteínas y
glucosa. El nivel de ácido úrico en suero estaba en el rango normal. El nivel
de FGF-23 C-terminal fue de 235 RU por mililitro (valor de referencia menor de 180).
PONENTE
Causas de hipofosfatemia dependientes de FGF-23 incluyen
la osteomalacia inducida por tumores (un raro síndrome paraneoplásico en el que un tumor secreta FGF-23) y ligado al
cromosoma X, autosómico dominante y el raquitismo hipofosfatémico hereditario
autosómico recesivo. Dado que el raquitismo hipofosfatémico hereditario casi
siempre se manifiesta temprano en la vida, el caso actual es muy sugestivo de osteomalacia
inducida por tumor. Tumores que causan este síndrome son típicamente de origen
mesenquimatoso y de carácter benigno; la escisión proporciona la mejor
posibilidad de curación. Un examen físico completo debería de ser realizado;
estos tumores pueden localizarse en
cualquier parte del cuerpo pero tienen predilección por las piernas y la
pelvis, seguido de la región de la
cabeza y el cuello. Si no se encuentran masas en el examen, imágenes
funcionales de todo el cuerpo como un PET con 18F-fluorodesoxiglucosa [FDG]
asociada a TC, una tomografía de fotón
único con octreotide [SPECT], o galio-68 [68Ga] –Dotatate PET-CT, con
preferencia por el último cuando sea posible) ser realizado, seguido de
imágenes enfocadas si se identifica un área de mayor absorción.
EVOLUCIÓN
Un cuidadoso reexamen no reveló ninguna sospecha de masas.
El paciente se sometió a PET/TC con Dotatate-68Ga, que mostró un área focal de
aumento captación en la región del primer metatarsiano derecho (Figura 2A).
Imágenes de resonancia magnética posteriores del pie derecho mostraron una masa
con mineralización de 2,2 cm en los tejidos blandos subcutáneos adyacentes a la
cara plantar medial de la primera
articulación metatarsofalángica, correspondiente al área de aumento de captación
de dotatate (Fig. 2B).
Figura 2. Estudios de imagen.
Una tomografía computarizada scan por emisión de
positrones con el uso de galio-68-Dotatate muestra aumento de la captación
focal en el primer metatarsiano derecho (Panel A, recuadro). Imágenes por
resonancia magnética del pie derecho muestra una masa subcutánea, mineralizada, de 2,2 cm, adyacente a la cara medial plantar de la
primera articulación metatarsofalángica (Panel B, flechas).
PONENTE
La paciente
debe ser derivada para extirpación quirúrgica con amplios márgenes para
asegurar una resección completa. Ella debería recibir un tratamiento agresivo
de calcio y suplementos de vitamina D para apoyar la remineralización ósea y prevención del hiperparatiroidismo
secundario después de la resección.
EVOLUCIÓN
La paciente
fue derivada a un cirujano ortopédico, quien extirpó el tumor. El análisis
patológico mostró un tumor mesenquimal fosfatúrico (Fig. 3). Al tercer día posoperatorio,
el nivel de FGF-23 se había normalizado a 59 RU por mililitro. El nivel de
fosfato sérico suero se normalizó más lentamente, aumentando a 2,5 mg por
decilitro en el tercer día posoperatorio y a 5,3 mg por decilitro en el día 45 del
posoperatorio. Después de la cirugía, el paciente recibió 50.000 UI de
ergocalciferol cada semana durante 8 semanas y 1000 mg de suplementación diaria
de calcio elemental. Su marcha progresivamente mejoró y el dolor de huesos disminuyó
gradualmente, aunque todavía caminaba con un bastón. A los 5 meses después de
la resección, calificó su dolor de tobillo como 3 en una escala de 0 a 10.La
repetición de las radiografías de los tobillos 3 meses después de la cirugía mostró
fracturas de insuficiencia con curación
de la tibias distales y calcáneo derecho. A los 8 meses después de la resección,
caminaba sin ayuda, con completa resolución del dolor de tobillo. Una
densitometía DXA fue planeada para 1 año
después de la cirugía.
Figura 3. Hallazgos histopatológicos.
Una sección histológica muestra un tumor de tejido
blando circunscrito que consiste en hueso tejido intercalado con focos de células tumorales (Panel A, asteriscos).
Un aumento mayor muestra que el tumor está compuesto de uniformes, cortos
células fusiformes con cromatina fina y citoplasma eosinofílico, dispuestas en
patrones de crecimiento fascicular y perivascular (Panel B). Un aumento mayor
también muestra focos de calcificación "sucia" con una apariencia
floculante y basófila (Panel C). El tumor muestra una extensa deposición de
hueso tejido (panel D, asteriscos) con prominentes osteoclastos (Panel D,
flechas). Estas características histológicas son características de los tumores
mesenquimales fosfatúricos.
(Se utilizó tinción con hematoxilina y eosina en todos
los paneles).
COMENTARIO
En este caso, una paciente con antecedentes de
fracturas atraumáticas se presenta con
síntomas que despertaron preocupación por probables fracturas adicionales por
insuficiencia. La presencia de tales fracturas fue confirmado en la imagen. El
laboratorio y los estudios radiológicos revelaron un diagnóstico de osteomalacia
tumor inducida por tumor, que se curó con la escisión del tumor.
El dolor de huesos, las fracturas y la dificultad
para caminar con los que la paciente se presentó, son manifestaciones comunes de la
osteomalacia. A pesar de que la debilidad muscular proximal es otra característica
prominente de la osteomalacia, no está presente en todos los pacientes. En este
caso, el diagnóstico de la osteomalacia dependía del nivel de fosfato sérico, un
electrolito que a menudo se pasa por alto. A pesar de que se puede estimar la
excreción fraccionada de fosfato de una muestra de orina al azar, la mayoría de
las evaluaciones más precisa es con una muestra de orina puntual en ayunas (la
primera muestra obtenida después de la primera micción por la mañana) y
simultánea evaluación de fosfato y creatinina séricos para permitir el cálculo
de la reabsorción tubular máxima de
fosfato normalizada para el tasa de filtración glomerular (TmP / GFR)en 24
horas
La recolección de orina también se puede utilizar,
pero los resultados son menos precisos porque reflejan niveles de fósforo
dietético durante todo el día. Calculado con el uso de un nomograma, un TmP /
GFR de menos de 0,80 mmol por litro es consistente con pérdida renal de fosfato
a cualquier edad1.
El bajo nivel de calcitriol fue una pista importante
en este caso en cuanto a la presencia de FGF-23, que puede ser medido con el
uso de un ensayo dirigido al fragmento de péptido C-terminal o la hormona
intacta; el fragmento C-terminal muestra menos variabilidad intraindividual,
pero la hormona intacta es más biológicamente activa2. Una causa de
hipofosfatemia dependiente de FGF-23 se supone que es osteomalacia inducida por
tumores.
El tumor de la paciente se localizó con éxito con el
uso de 68Ga-Dotatate PET-CT, nuevas imágenes
funcionales basadas en el método del receptor de somatostatina. Tumores
mesenquimales, que componen la gran mayoría de los tumores causales en tumores
induciendo osteomalacia, expresan receptores de somatostatina, particularmente
subtipo de receptor de somatostatina 2 (SSTR2) .3 68Ga-Dotatate se une con alta
afinidad con SSTR2, lo que probablemente explica su mayor sensibilidad (55 a
100%) y especificidad (86 a 100%) en la osteomalacia inducida por tumores que los
de FDG-PET-CT o marcados con indio-111 octreotida SPECT.4-6 Donde esté
disponible y asequible, 68Ga-Dotatate PET-CT debe ser la primera línea estudio
de imágenes en la osteomalacia inducida por tumores.
Las imágenes funcionales siempre deben incluir todo
el cuerpo. Debido a su pequeño tamaño, los tumores puede que nunca se localicen
en algunos pacientes. Si el tumor está localizado y la cirugía es factible, se
recomienda la escisión quirúrgica completa para lograr la curación. La escisión
con márgenes amplios es vital, incluso en esta condición abrumadoramente
benigna; en un estudio retrospectivo de 230 casos de tumores induciendo osteomalacia,
persistió el 11% de los tumores después de la cirugía y un 7% adicional
recurrió. Se identifican múltiples tumores, venosos aguas abajo en el muestreo
para FGF-23 que puede identificar la causa del
tumor para extirpación.8 Radioterapia, radiofrecuencia ablación y
crioablación también se ha utilizado con éxito en informes de casos y casos serie
de pacientes que no eran candidatos a la cirugía 9-11 Si la cirugía o los
métodos ablativos no pueden perseguirse, está indicada la terapia médica. Un régimen
estandar incluye de 15 a 60 mg por kilogramo de peso corporal por día de
suplementos de fosfato dividido en cuatro o cinco dosis diarias y 15 a 60 ng
por kilogramo por día de calcitriol dividido en dos o tres dosis diarias para
apuntar un nivel de fosfato sérico bajo a normal. Niveles de calcio sérico,
fosfato, hormona paratiroidea, y el calcio en orina debe controlarse cada 3
meses para evitar el hiperparatiroidismo secundario, hipocalcemia o
hipercalcemia e hipercalciuria.12 En un informe de caso reciente de tumores
inductores de osteomalacia de meningiomas inoperables, tratamiento con
burosumab, un anticuerpo monoclonal que bloquea la acción del FGF 23circulante,
resultó en la normalización de los niveles de fosfato y disminución del
dolor13; ensayos de su uso en tumores induciendo la osteomalacia están en curso
(ClinicalTrials .gov, NCT02304367 y NCT03775187).
Hasta que se disponga de más datos, burosumab debe
reservarse para pacientes en los que la cirugía o procedimientos ablativos
están contraindicados y en quien se encuentra la terapia médica tradicional ineficaz
o se asocia con inaceptable efectos secundarios como malestar gastrointestinal
o diarrea.
Después de la cirugía, la curación se confirma
mediante la normalización de FGF-23 y niveles de fosfato. FGF-23 intacta se
puede normalizar en horas debido a su corta vida media, mientras que FGF-23
C-terminal puede tardar días o semanas en normalizarse, a pesar de una disminución
inicial igualmente rápida. El nivel del fosfato sérico se normaliza en unos
días y el calcitriol y niveles de hormona paratiroidea generalmente suben a niveles suprafisiológicos antes de
normalizar varios días después de la cirugía.14 Inmunohistoquímica en el análisis
del tumor para FGF-23 a menudo no es necesario porque el aspecto patológico de
tumores mesenquimales fosfatúricos es característico. Casi el 50% de estos
tumores albergar fusiones de genes (por ejemplo, FN1-FGFR1 y FN1 – FGF1), que
puede proporcionar más información en tumorigénesis y puede servir como
tratamiento futuro.
Aunque el dolor de huesos y otros síntomas disminuyen
poco después de la cirugía, pueden tardar un año o más para resolver
completamente.12 La paciente en este caso también puede haber tenido pérdida
ósea por otras razones, dado su historial familiar y menopausia precoz, y una
DXA repetida sería apropiada a continuación arriba. Pautas específicas de
seguimiento postoperatorio faltan, pero el control de rutina del calcio, fosfato,
25-hidroxivitamina D y niveles de hormona paratiroidea a medida que el hueso se
remineraliza es importante, al igual que la suplementación con calcio y
vitamina D según sea necesario.
Este caso subraya la importancia de evaluarel nivel
de fosfato en un paciente con múltiples fracturas. El hallazgo de
hipofosfatemia, y las pruebas adicionales dirigidas a esta anormalidad, condujo
a la identificación del FGF- 23: secreción de tumor en el pie y permitió el
tratamiento curativo.
Traducción de :
“The Game Is Afoot”
Nicholas Yozamp, M.D., Jason L. Hornick, M.D.,
Ph.D., Christopher P. Chiodo, M.D., Amy L. Miller, M.D., Ph.D., and Joseph
Loscalzo, M.D., Ph.D.
NEJM
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMcps1913599
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