sábado, 9 de octubre de 2021

Un dolor de garganta...

 En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina

 

 

Una estudiante universitaria de 20 años previamente sana se presentó a su pediatra en septiembre de 2019 con un historial de 3 días de dolor de garganta, malestar, tos y escalofríos. No tenía congestión ni rinorrea. Su temperatura era de 37,2 ° C; los signos vitales eran normales. El examen físico reveló linfadenopatía cervical dolorosa, eritema faríngeo y agrandamiento amigdalino mayor en el lado izquierdo que en el derecho, pero sin exudados. El resultado de una prueba rápida de antígeno estreptocócico fue negativo. Se envió una muestra de frotis faríngeo para cultivo y se le recomendó a la paciente que bebiera líquidos y tomara ibuprofeno según fuera necesario.

 

 

PONENTE

Los pacientes con faringitis viral (la causa más probable de los síntomas) suelen presentar fiebre leve, tos, congestión y coriza. Aunque la infección por coronavirus 2, síndrome respiratorio agudo severo, no se consideraba en ese momento, ahora estaría en el diagnóstico diferencial. La puntuación Centor modificada (McIsaac) se puede utilizar para determinar si está justificada la prueba de estreptococo del grupo A. Se realizan pruebas si se presentan dos o más de los siguientes hallazgos: exudado o agrandamiento de las amígdalas, linfadenopatía cervical dolorosa, fiebre y ausencia de tos, aunque la determinación de menos de dos síntomas no excluye la faringitis por estreptococo del grupo A. Dado que este paciente tiene agrandamiento de las amígdalas con linfadenopatía cervical, se justifica la realización de pruebas.

 

 

EVOLUCIÓN

Regresó al día siguiente con dolor de garganta que empeoraba y disfagia. Su voz sonaba apagada, pero podía hablar cómodamente, sin estridor ni compromiso respiratorio. Estaba afebril y los signos vitales estaban dentro de los límites normales. El examen físico reveló agrandamiento de las amígdalas con linfadenopatía cervical dolorosa en curso. La paciente vivía en un dormitorio y su compañera de cuarto había tenido una infección respiratoria superior reciente. La paciente refirió no tener actividad sexual ni consumo de tabaco, alcohol o sustancias ilícitas. Recientemente había tomado nitrofurantoína para una infección del tracto urinario, pero no estaba tomando ningún medicamento a largo plazo. Su historial fue notable por  trastorno por déficit de atención y celulitis por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA). Cuando era niña, se había sometido a una resección del cuerpo carotídeo izquierdo por un tumor benigno. Estaba completamente vacunada con las vacunas de rutina estándar. No había antecedentes familiares de infecciones crónicas o cáncer.

 

 

PONENTE

A pesar del resultado negativo en la prueba de antígeno estreptocócico, la infección por estreptococo del grupo A permanece en el diagnóstico diferencial, ya que la prueba de antígeno tiene una sensibilidad menor que el cultivo de garganta. La presencia de una voz apagada de "patata caliente", aunque es difícil de diferenciar de la disfonía que se debe a laringitis, sugiere compromiso de las vías respiratorias superiores. Otras señales de alerta en pacientes con signos de compromiso de las vías respiratorias superiores que podrían poner en peligro la vida incluyen ronquera, babeo, estridor y dificultad respiratoria. En esta paciente, la hipertrofia amigdalar asimétrica y la obstrucción de las vías respiratorias sugieren un absceso periamigdalino o una infección del espacio profundo del cuello. Obtendría un hemograma completo y realizaría una prueba de anticuerpos heterófilos para la mononucleosis resultante de la infección por el virus de Epstein-Barr (VEB).

 

 

EVOLUCIÓN

Una prueba de anticuerpos heterófilos no fue reactiva. Se prescribió una dosis única de 10 mg de dexametasona oral y se recomendó acetaminofén según fuera necesario, ante la sospecha de mononucleosis infecciosa.

 

 

PONENTE

El uso empírico de glucocorticoides tiene una eficacia poco clara, incluso en pacientes con mononucleosis infecciosa documentada, y el resultado negativo en la prueba de anticuerpos heterófilos hace poco probable que este paciente tenga una infección aguda por VEB. Reservo glucocorticoides para pacientes hospitalizados con obstrucción grave de las vías respiratorias.

 

 

EVOLUCIÓN

Al día siguiente, se obtuvo un resultado negativo en el cultivo de estreptococos β-hemolíticos. Las pruebas serológicas para el antígeno temprano del VEB fueron negativas. Los resultados de las pruebas de antígenos de la cápside IgM e IgG específicos del VEB fueron positivos, al igual que el resultado de una prueba del antígeno nuclear del VEB.

 

 

PONENTE

El cultivo de garganta negativo hace poco probable la infección por estreptococo del grupo A. Los análisis serológicos sugieren la fase convaleciente de la mononucleosis infecciosa. El antígeno nuclear del VEB es muy específico para la infección por VEB resuelta y se vuelve detectable dentro de las 4 a 6 semanas posteriores a la infección inicial. Aunque las pruebas de IgM del antígeno de la cápside del VEB suelen ser positivas durante la fase aguda de la mononucleosis, los resultados también pueden ser positivos para una amplia gama de otras enfermedades infecciosas e inflamatorias.

Parece cada vez más probable una infección bacteriana de las vías respiratorias superiores, como un absceso periamigdalino, epiglotitis o absceso retrofaríngeo. Deben obtenerse hemocultivos y un hemograma completo, y debe realizarse una tomografía computarizada (TC) del cuello con contraste. Se debe consultar a un otorrinolaringólogo y se debe considerar el tratamiento empírico con agentes antibióticos.

 

 

EVOLUCIÓN

Cinco días después, el paciente acudió al servicio de urgencias de otro hospital con empeoramiento del dolor de garganta, voz apagada, odinofagia y dificultad para respirar. Ella informó que no había babeo excesivo. La frecuencia cardíaca era de 122 latidos por minuto, la presión arterial de 107/60 mm Hg, la temperatura de 37,3 ° C, la frecuencia respiratoria de 18 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno del 99% mientras respiraba aire ambiente. Ella no estaba en ninguna angustia obvia. Las membranas mucosas estaban húmedas. Las amígdalas estaban agrandadas, con escasa secreción de exudado purulento. También tenía linfadenopatía cervical dolorosa y difusa, pero no había limitación en el movimiento del cuello. Los exámenes pulmonares y abdominales no fueron destacables. La exploración cardiovascular se destacó por la taquicardia, pero no había soplos, roces ni galopes. No había rash cutáneo.

Se infundió un litro de líquido intravenoso y la frecuencia cardíaca del paciente disminuyó a 106 latidos por minuto. El recuento de leucocitos fue de 10.400 por milímetro cúbico, con 800 linfocitos atípicos por milímetro cúbico; el nivel de hemoglobina fue de 12,2 g por decilitro y el recuento de plaquetas de 140.000 por milímetro cúbico. Un panel metabólico básico fue normal. No se enviaron hemocultivos. Se administró benzocaína en aerosol para el dolor de garganta y se proporcionó un litro adicional de líquido intravenoso. Fue dada de alta a su casa una vez que pudo tragar líquidos.

 

 PONENTE

Los síntomas progresivos y los hallazgos del examen físico sugieren una infección bacteriana progresiva de la vía aérea. El haber otorgado el alta sin ver un control evolutivo no es de buena práctica. La trombocitopenia leve puede ser un signo temprano de sepsis. El manejo conservador es probable que resulte en empeoramiento de los síntomas los que pueden poner en riesgo la vida de la paciente.

 

 

EVOLUCIÓN

Dos días después, la paciente regresó al servicio de urgencias. No podía eliminar las secreciones y notó un empeoramiento de la tos y el dolor de garganta, aliento maloliente y dolor en el lado izquierdo del cuello. También informó de tres episodios de emesis no sanguinolenta ni biliosa. La paciente estaba ansiosa y con aspecto tóxico. La temperatura era de 39,4 ° C, la frecuencia cardíaca de 134 latidos por minuto, la presión arterial de 108/51 mm Hg, la frecuencia respiratoria de 26 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno del 99% mientras  respiraba aire ambiente. Había linfadenopatía cervical dolorosa y ahora tenía dolor en el lado izquierdo del cuello cuando rotaba el cuello hacia la derecha. Se observó agrandamiento faríngeo posterior, sin exudados.

 

 

PONENTE

La taquipnea y la incapacidad para manejar las secreciones sugieren obstrucción de las vías respiratorias superiores. Sin una intervención urgente, el compromiso de las vías respiratorias puede progresar y puede ser necesaria la intubación o quizás una traqueotomía de emergencia. Obtendría un hemograma completo, incluido un recuento diferencial, cultivos y niveles de gases en sangre arterial. Deben iniciarse antibióticos de amplio espectro. Comenzaría con vancomicina, ya sea con meropenem o cefepime más metronidazol. También prescribiría una dosis única de un glucocorticoide de alta potencia para suprimir el edema de las vías respiratorias. Se debe consultar al departamento de otorrinolaringología de inmediato para una evaluación endoscópica, y yo obtendría una tomografía computarizada del cuello con contraste, así como una radiografía de tórax.

 

 

EVOLUCIÓN

El recuento de leucocitos fue de 13.800 por milímetro cúbico, con un 95,7% de neutrófilos y sin linfocitos atípicos. El nivel de hemoglobina fue de 11,8 g por decilitro y el recuento de plaquetas de 27.000 por milímetro cúbico. Un frotis de sangre periférica no mostró blastos ni esquistocitos. El nivel de potasio fue de 3,0 mmol por litro, bicarbonato de 20 mmol por litro, nitrógeno ureico en sangre 24 mg por decilitro (8,6 mmol por litro) y creatinina 1,2 mg por decilitro (106 μmol por litro), frente a 1 mg por decilitro (88 μmol por litro) 2 días antes. La brecha aniónica fue 15. Una prueba de orina para gonadotropina coriónica humana fue negativa.

 

 

PONENTE

Aunque no hay esquistocitos, lo que sugeriría una anemia hemolítica microangiopática, obtendría un nivel de fibrinógeno y un índice internacional normalizado (INR) para determinar si la paciente está entrando en una coagulopatía de consumo. El aumento del nivel de creatinina, el aumento del nivel de nitrógeno ureico en sangre y la acidosis metabólica sugieren que está en riesgo de shock séptico.

 

 

EVOLUCIÓN

Se administró una dosis de 1000 mg de acetaminofén por vía oral. Durante las siguientes 2 horas, la paciente estuvo cada vez más agitada. La temperatura aumentó a 41,1 ° C y la frecuencia cardíaca a 160 latidos por minuto, y la presión arterial descendió a 86/40 mm Hg. La saturación de oxígeno mientras respiraba aire ambiente fue del 97%. Se administró un litro de líquido intravenoso y la presión arterial mejoró brevemente a 114/60 mm Hg, pero luego bajó a 98/40 mm Hg. Se administraron 2 litros adicionales de líquido intravenoso. Se extrajeron hemocultivos, seguidos de la administración de 2 g de ceftriaxona intravenosa. El nivel de lactato fue 4,9 mmol por litro (rango normal, 0,5 a 2,0 mmol por litro), el INR 1,2 y el nivel de fibrinógeno 573 mg por decilitro (rango normal, 116 a 462 mg por decilitro).

 

 

PONENTE

La descompensación de la paciente demuestra los peligros de retrasar la evaluación diagnóstica y el tratamiento en una situación potencialmente mortal. Tiene hipotensión aguda, fiebre peligrosamente alta y signos de mala perfusión sistémica. Me preocupa que la ceftriaxona sea insuficiente.

 

 

EVOLUCIÓN

Se obtuvo una imagen frontal de tórax en radiografía portátil ( Figura 1 ) que mostró opacidades difusas,  consolidantes en los campos pulmonares inferiores y una opacidad nodular en el campo medio pulmonar derecho. La TC con contraste del cuello mostró un flemón periamigdalino ( Figura 2A ) y un trombo oclusivo dentro de la vena facial común izquierda ( Figura 2B ). Se administró piperacilina-tazobactam a una dosis de 3,375 gy se inició metilprednisolona intravenosa a una dosis de 60 g. La paciente fue trasladado a este hospital.

 


Figura 1. Radiografía de tórax.

La Rx de tórax muestra opacificación difusa con consolidaciones en los campos pulmonares inferiores y opacidad nodular en el campo medio derecho (flecha)

 


Figura 2. TC con contraste de cabeza y cuello.

En el Panel A una imagen axial muestra un flemón periamigdalino (flecha). El Panel B muestra un trombo oclusivo dentro de la vena (flechas)

 

 

PONENTE

El paciente tiene tromboflebitis supurativa de la vena yugular interna (síndrome de Lemierre). Las variantes del síndrome de Lemierre pueden afectar cualquiera de las grandes estructuras venosas de la cara y la propagación bacteriana puede afectar las estructuras faciales circundantes. La mononucleosis infecciosa anterior, la faringitis bacteriana y las infecciones dentales son desencadenantes bien documentados de este síndrome, en el que los pacientes suelen presentar fiebre alta, dolor de cuello y dificultad respiratoria. Las secuelas frecuentes incluyen tromboembolismo séptico, infiltrados e infiltrados con cavitación. La opacidad nodular sugiere una embolia séptica y debe evaluarse con TC de tórax. Otras posibles complicaciones incluyen la diseminación bacteriana metastásica que da lugar a un absceso pulmonar con formación de empiema, artritis séptica u osteomielitis.

La bacteria causal más común es el anaerobio oral gramnegativo Fusobacterium necrophorum. Otras bacterias causales incluyen neumonía por Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa, MRSA, F. nucleatum y estreptococos beta-hemolíticos. Las infecciones pueden ser polimicrobianas. La terapia empírica para el síndrome de Lemierre debe ser amplia. Dada la presencia de shock séptico, recomendaría comenzar con vancomicina, cefepima y metronidazol.

 

 

EVOLUCIÓN

La paciente fue trasladada a la unidad de cuidados intensivos. En ese momento, la temperatura era de 37,6 ° C, la frecuencia cardíaca de 124 latidos por minuto, la presión arterial de 102/51 mm Hg, la frecuencia respiratoria de 22 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno del 94% con el suministro de 10 litros de oxígeno. por mascarilla. Respiraba cómodamente y presentaba leves crepitantes bibasilares. Por lo demás, los resultados del examen se mantuvieron sin cambios. La gasometría venosa fue notable por un pH de 7,42. La presión parcial de dióxido de carbono fue de 30 mm Hg y la presión parcial de oxígeno fue de 49 mm Hg. Se administraron vancomicina, cefepima y metronidazol.

 

 

PONENTE

La combinación de hipocapnia con hipoxemia indica insuficiencia respiratoria hipoxémica aguda con ventilación alveolar adecuada. Deben obtenerse niveles seriados de dióxido de carbono en sangre para monitorear la hipercapnia, un presagio del colapso inminente de las vías respiratorias superiores. Yo preferiría un ciclo de 24 horas de dexametasona para reducir el edema de las vías respiratorias y verificaría la permeabilidad de las vías respiratorias mediante la evaluación visual de las cuerdas vocales en la endoscopia.

 

 

EVOLUCIÓN

La endoscopia nasofaríngea reveló plenitud de las amígdalas palatinas mayor en la amígdala izquierda que en la derecha, epiglotis no edematosa y cuerdas vocales simétricas. No había masas. Se administró dexametasona a una dosis de 10 mg cada 8 horas durante las siguientes 24 horas. La angio-TC reveló múltiples lesiones subpleurales consolidativas (una con cavitación central) en ambos pulmones, hallazgos compatibles con émbolos sépticos ( Figura 3A ). También hubo múltiples focos pequeños de aire dentro de la clavícula derecha ( Figura 3B ).

 


Figura 3. Angiografía pulmonar por TC.

El panel A muestra opacidades consolidativas subpleurales bilaterales (asteriscos) con opacificación de vidrio esmerilado circundante (flechas), hallazgos compatibles con émbolos sépticos. El panel B muestra múltiples focos de gas dentro de la clavícula derecha  (ajuste de ventana ósea), hallazgos consistentes con osteomielitis enfisematosa (flechas).

 

 

PONENTE

Los hallazgos claviculares, que sugieren osteomielitis enfisematosa hematógena aguda, son raros; el aire es producido por organismos formadores de gas en el espacio de la médula ósea. Dada la trombocitopenia, no consideraría la anticoagulación.

 

 

EVOLUCIÓN

El día 2 de hospitalización, los cultivos anaeróbicos desarrollaron bacilos gramnegativos y el paciente informó el desarrollo de dolor en la clavícula derecha. Se pasó a 3,375 g de piperacilina-tazobactam, administrados cada 6 horas, hasta el día 3 de hospitalización, cuando el nivel de creatinina descendió a 0,59 mg por decilitro. A continuación, se aumentó la dosis a 4,5 g administrados cada 6 horas. La resonancia magnética (RM) confirmó la presencia de gas intraóseo en la clavícula media derecha ( Figura 4 ).

 

 


Figura 4. Resonancia magnética de la clavícula.

Se pueden ver múltiples áreas de gas, junto con leve edema que rodea la médula ósea (flechas).

Hay también marcado  edema  en los tejidos blandos (asteriscos).

 

 

 

PONENTE

Es probable que los bacilos gramnegativos se identifiquen como F. necrophorum, que, debido a su producción de gas sulfuro de hidrógeno, es una causa conocida de osteomielitis enfisematosa. Es apropiado limitar el régimen de antibióticos de la paciente a piperacilina-tazobactam. Aunque la osteomielitis hematógena a menudo se puede tratar con antibióticos solos, la osteomielitis enfisematosa a veces requiere desbridamiento quirúrgico.

 

 

EVOLUCIÓN

Se llevó a cabo el desbridamiento quirúrgico para asegurar un control adecuado de la fuente de infección. Los resultados de los cultivos aeróbicos, anaeróbicos y fúngicos de las muestras obtenidas durante la cirugía fueron negativos, pero en el material obtenido en un hisopo óseo creció Cutibacterium acnes (anteriormente conocido como Propionibacterium acnes ). El dolor del paciente remitió después de la operación. En los hemocultivos obtenidos antes de su traslado a nuestras instalaciones se desarrolló F. necrophorum, que es susceptible a penicilina, ampicilina-sulbactam, metronidazol, clindamicina e imipenem. Fue dada de alta el día 9 del hospital. Se le recetó metronidazol durante 6 semanas para evitar la terapia intravenosa; C. acnesse consideró un contaminante. Diez días después, el dolor se desarrolló en el lado derecho de su cuello junto con una secreción purulenta del sitio de la incisión. Se continuó con metronidazol y se inició vancomicina y ceftriaxona, pero el paciente presentó una reacción de hipersensibilidad a la vancomicina. La incisión repetida y el drenaje revelaron un aspirado gris espeso y un hueso cortical de apariencia normal. Los cultivos de muestras obtenidas de hisopos repetidos de hueso y de la articulación esternoclavicular fueron negativos.

 

 

PONENTE

Aunque C. acnes es un bacilo anaerobio grampositivo que se encuentra en la flora cutánea normal, en esta paciente, dado el drenaje purulento, debe tratarse como un patógeno. C. acnes es susceptible a la penicilina, pero las cefalosporinas son una alternativa aceptable cuando se necesita una administración a largo plazo.

 

 

EVOLUCIÓN

Se prescribió un curso de 6 semanas de daptomicina y ceftriaxona por vía intravenosa y se continuó con el metronidazol. Este tratamiento fue seguido de un ciclo adicional de 6 semanas de amoxicilina-clavulanato oral. Un mes después de completar su régimen de antibióticos, la paciente seguía teniendo dolor clavicular, pero por lo demás se había recuperado por completo.

 

COMENTARIO

Uno de los desafíos para los proveedores involucrados en el tratamiento de un paciente que presenta síntomas comunes es que podemos demorarnos en reconocer el punto en el que lo común se vuelve poco común. Se presumió que la adenopatía y faringitis de este paciente estaban asociadas con mononucleosis, pero los resultados de las pruebas serológicas no fueron compatibles con la mononucleosis aguda. Se presentó varias veces con síntomas que empeoraban progresivamente antes de que sus proveedores buscaran una evaluación de diagnóstico adicional, lo que resultó en un diagnóstico tardío. Mientras tanto, experimentó un deterioro clínico sustancial y se desarrollaron complicaciones secundarias.

 

El diagnóstico del síndrome de Lemierre requiere un alto grado de sospecha clínica. El síndrome se caracteriza inicialmente por 4 a 7 días de empeoramiento de la faringitis y debe considerarse en pacientes con fiebre persistente y dolor en un lado del cuello. Un cordón cervical palpable puede indicar trombosis de la vena yugular interna, pero este hallazgo no es sensible ni específico. La ecografía se usa a menudo para diagnosticar esta afección, pero su sensibilidad en pacientes con síndrome de Lemierre sigue siendo incierta. La tomografía computarizada y la resonancia magnética, realizadas con el uso de material de contraste de fase venosa, siguen siendo las pruebas de diagnóstico estándar. 1

 

En una revisión sistemática de 84 pacientes en informes de casos y series de casos, 2 investigadores encontraron que la infección de la faringe y las amígdalas era la fuente más común del síndrome de Lemierre, ocurriendo en el 67% de los pacientes, con infección del pulmón (ocurriendo en el 25% de los casos). ), la laringe, oídos, la apófisis mastoidea, los senos nasales, los dientes y los ojos son menos comunes. Dos revisiones más recientes revelaron porcentajes similares. 1,3 Después de la invasión epitelial, se cree que las bacterias se desplazan a lo largo de los planos vasculares, invadiendo finalmente la vaina carotídea; Se cree que la inflamación posterior desencadena un proceso de hipercoagulabilidad local que promueve la trombosis. 4-6Las complicaciones del síndrome de Lemierre incluyen sepsis, tromboembolismo, faringitis e infección del sistema nervioso central; la frecuencia de las complicaciones varía entre los estudios. 1-3

 

F.necrophorum es un miembro del microbioma oral en el 10 al 48% de los pacientes de 15 a 45 años 7 y es responsable del 30 al 58% de los casos publicados de síndrome de Lemierre 1-3 , aunque estos porcentajes pueden estar sobreestimados debido a sesgo de publicación y la asociación conocida del síndrome de Lemierre con F. necrophorum . Además de causar el síndrome de Lemierre, F. necrophorum y especies relacionadas también pueden causar faringitis, infección odontológica, meningitis bacteriana, absceso cerebral y mediastinitis descendente. 6 Como bacilos gramnegativos de la familia Bacteroidaceae, estas bacterias son resistentes a la vancomicina pero susceptibles a los carbapenémicos ya la piperacilina-tazobactam. 6,8La resistencia al metronidazol es rara, pero se ha informado. 9

 

El manejo del síndrome de Lemierre se centra en antibióticos y cuidados de apoyo. El tratamiento empírico debe consistir en un betalactámico resistente a las betalactamasas o un carbapenem; sin embargo, la presencia de inestabilidad hemodinámica debe impulsar la administración de un régimen amplio que incluya cobertura de MRSA. 10 Antes de que los antibióticos estuvieran disponibles, la ligadura de la vena yugular interna era una estrategia de manejo común, y el síndrome frecuentemente era fatal. El uso de antibióticos de amplio espectro se asocia con una baja mortalidad (menos del 2% en los informes más recientes). 1,2Los beneficios y riesgos de la anticoagulación sistémica no se han investigado en ensayos clínicos, y los hallazgos informados en estudios retrospectivos han sido inconsistentes con respecto a si su uso está asociado con mejores resultados. 3,7-12

 

La osteomielitis enfisematosa es una entidad poco común que se asocia con un riesgo sustancial de resultados adversos. En una revisión de 25 pacientes, 18 de los cuales tenían enfermedades coexistentes graves, la mayoría se sometió a una intervención quirúrgica y 8 (32%) fallecieron. 13

 

Este caso subraya la importancia de un índice temprano de sospecha sobre los casos “típicos” que evolucionan de manera atípica. Si se hubiera revisado el diagnóstico presuntivo cuando la información diagnóstica divergió por primera vez de lo que se esperaba, parece probable que se hubieran evitado la intervención quirúrgica y el dolor crónico.

 

Traducción de:

“Hard to Swallow”

Michael J. Litt, M.D., Ph.D., Mary W. Montgomery, M.D., Kirstin M. Small, M.D., Amy L. Miller, M.D., Ph.D., and Joseph Loscalzo, M.D., Ph.D.

The New England Journal of Medicine.

  https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps2100980

Referencias

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