Presentación de caso
Un hombre de 68 años fue ingresado en este hospital
debido a dolorosas úlceras en la boca y pérdida de peso.
El paciente había estado bien hasta 6 semanas antes
del ingreso actual, cuando se desarrollaron úlceras bucales dolorosas y dolor
de cuello. Fue evaluado en un centro de atención de urgencias. Tenía un rango
de movimiento reducido del cuello debido al dolor con la flexión, extensión y
rotación, pero no había dolor a la palpación espinal. Había pequeñas úlceras en
el labio inferior y las encías. Se prescribieron ciclobenzaprina y aciclovir.
Cinco semanas antes del ingreso actual, el paciente
fue evaluado por su médico de atención primaria en un consultorio de este
hospital. Informó que el dolor de cuello en el lado derecho y las úlceras
orales habían persistido y que se habían desarrollado varias nuevas úlceras
orales. No presentaba sarpullido, dolor en los ojos, dolor o hinchazón de las
articulaciones, disuria o lesiones genitales, dolor abdominal o diarrea. El
examen se destacó por varias úlceras grandes en los labios y la lengua ( Figura
1A ). Se continuó el tratamiento con aciclovir.
Figura 1. Fotografías clínicas.
Cinco semanas antes del ingreso, el paciente
presentaba ulceración aftosa inespecífica y eritema asociado de la lengua
ventrolateral y mucosa labial (Panel A). Cuatro semanas antes del ingreso, hubo
progresión de la ulceración. de la mucosa labial (Panel B). Una semana antes
del ingreso, hubo ulceración y eritema inespecíficos difusos de la lengua
ventrolateral y mucosa labial (Panel C) y afectación del paladar blando (Panel
D).
Un ensayo de inmunofluorescencia directa de un
frotis de una úlcera oral fue negativo para el virus del herpes simple (HSV)
tipos 1 y 2 y para el virus de la varicela-zóster. Los análisis de sangre
fueron negativos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) tipos 1 y 2
y para la sífilis; otros resultados de las pruebas de laboratorio se muestran
en la Tabla 1. El paciente fue remitido a la clínica de dermatología para una
evaluación adicional de las úlceras orales.
Tabla 1. Datos de laboratorio.
Antes de que el paciente pudiera ser evaluado en
consulta externa de dermatología, las úlceras bucales y el dolor empeoraron.
Cuatro semanas antes del ingreso actual, se presentó en el servicio de
urgencias de este hospital. Se había desarrollado eritema y lagrimeo del ojo
izquierdo, así como nuevas lesiones cutáneas en el tronco y la parte superior
de la cara. El examen reveló múltiples úlceras en los labios y la lengua (
Figura 1B) y dos pápulas rosadas costrosas con hemorragia en la sien derecha.
Había pústulas dispersas en la zona lumbar y en el flanco derecho. Un examen
oftalmológico reveló una pinguécula en el lado nasal del ojo derecho con una
leve inflamación circundante, pero por lo demás era normal. Los niveles
sanguíneos de electrolitos y glucosa eran normales, al igual que los resultados
de las pruebas de función renal y hepática. La tipificación de HLA fue positiva
para el alelo HLA-B51; otros resultados de las pruebas de laboratorio se
muestran en la Tabla 1 .
El paciente fue evaluado por los servicios de
reumatología y dermatología. Se tomó la decisión de realizar una biopsia de
piel antes de una biopsia oral. Se realizó biopsia de una pústula en la espalda
del paciente, y el examen de la muestra reveló espongiosis leve, inflamación
granulomatosa neutrofílica e infiltrado linfohistiocítico perivascular
superficial con neutrófilos y eosinófilos ocasionales. Se recetó colchicina,
junto con solución oral de oxicodona y lidocaína, para el tratamiento de una
hipótesis diagnóstica de enfermedad de
Behçet. Se concertó seguimiento ambulatorio con el servicio de reumatología.
Tres días después del alta del servicio de
urgencias, el paciente informó que las úlceras bucales no habían remitido. Se
inició tratamiento con prednisona y se continuó con colchicina.
Dos semanas antes del ingreso actual, el paciente
fue evaluado en la clínica de reumatología de este hospital. El tratamiento con
prednisona sólo había provocado una curación transitoria de las úlceras orales.
El paciente tenía dolor al comer y hablar y había perdido 10 kg de peso corporal
en 3 semanas. El dolor de cuello, los ojos llorosos y varias lesiones cutáneas
se habían resuelto. El examen reveló una extensa ulceración de la mucosa labial
superior e inferior y de la superficie ventrolateral de la lengua a ambos
lados, así como dos ulceraciones focales, de 0,5 cm de diámetro, que afectaban
al paladar blando del lado izquierdo ( Figura 1C y 1D ). Había múltiples
pápulas escamosas de color rojo púrpura que afectaban la piel de los brazos y
la parte inferior de las piernas. No hubo evidencia de una anomalía articular.
Los resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Se
cambió la prednisona a metilprednisolona oral y se inició tratamiento con
amoxicilina-clavulanato para el posible síndrome de dermatitis-artritis intestinal
asociado. El omeprazol, que el paciente había tomado durante muchos años, se
interrumpió debido a la eosinofilia periférica. Se organizó una evaluación en
la clínica de medicina oral de un hospital afiliado, con planes para biopsias
orales y cutáneas.
Una semana antes del ingreso actual, una biopsia de
mucosa labial inferior reveló mucosa escamosa y parénquima de glándulas
salivales menores, con leve inflamación crónica inespecífica. Una biopsia de
piel se destacó por ulceración epidérmica con impetiginización y foliculitis
asociada. Se prescribieron enjuagues bucales con dexametasona y
trimetoprima-sulfametoxazol para la profilaxis contra la infección por
Pneumocystis jiroveci .
Durante los siguientes 7 días, las úlceras
empeoraron y el paciente tenía un dolor continuo que no respondía a la
oxicodona. No podía comer y fue ingresado en este hospital para control del
dolor y evaluación adicional.
El historial médico del paciente incluía enfermedad
por reflujo gastroesofágico. Los medicamentos incluyeron metilprednisolona,
colchicina, amoxicilina-clavulanato, trimetoprim-sulfametoxazol, lorazepam y
oxicodona, así como enjuagues bucales de dexametasona. El paciente era alérgico
a la claritromicina, que le había provocado una erupción. Había dejado de fumar
30 años antes y consumía 10 bebidas alcohólicas por semana. No había consumo de
drogas ilícitas. El paciente vivía con su esposa en un área suburbana de Nueva
Inglaterra. Había viajado a Europa Occidental, México y el Caribe. Trabajaba a
tiempo parcial como contratista. Sus antecedentes familiares incluían cáncer de
próstata en su padre y diabetes mellitus tipo 2 en su madre.
En el examen, la temperatura era de 35,8 ° C, la
presión arterial de 134/56 mm Hg, la frecuencia cardíaca de 70 latidos por
minuto, la frecuencia respiratoria de 16 respiraciones por minuto y la
saturación de oxígeno del 96% mientras el paciente respiraba aire ambiente. El
índice de masa corporal fue 26,4. El
paciente parecía incómodo, con la lengua edematosa y múltiples úlceras bucales.
No había adenopatías cervicales ni anomalías articulares. El examen de la piel
reveló una pústula ligeramente elevada, de 2 mm de diámetro, en la cara
anterior del muslo. El resto del examen era normal. Los resultados de las
pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1 .
La tomografía computarizada (TC) de tórax y abdomen,
realizada después de la administración de material de contraste intravenoso,
reveló sutiles opacidades centrilobulillares en vidrio esmerilado en los
lóbulos superiores de los pulmones, así como prominentes hiliares derechos y
supraclaviculares izquierdos. ganglios linfáticos, cada uno mide 1 cm de
diámetro ( Figura 2 ).
Figura 2. Tomografía computarizada del tórax.
Las imágenes de una tomografía computarizada de
tórax, obtenida después de la administración de contraste intravenoso, muestran
un ganglio linfático supraclavicular izquierdo prominente (Panel A, flecha) y
un ganglio hiliar derecho prominente (Panel B, flecha), cada uno mide 1 cm de
diámetro de eje corto. Además, hay sutiles opacidades centrilobulillares en
vidrio esmerilado (Paneles C y D, flechas) que afectan predominantemente a los
lóbulos superiores.
Se realizó un procedimiento de diagnóstico.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Este hombre de 68 años se presentó con un historial
de 6 semanas de úlceras bucales dolorosas que empeoraban progresivamente
asociadas con la pérdida de peso y el desarrollo de pápulas escamosas en la
piel. Había sido tratado con aciclovir, colchicina, prednisona y
amoxicilina-clavulánico, pero las úlceras orales no habían remitido.
EVALUACIÓN DE ÚLCERAS ORALES
La evaluación de las úlceras orales comienza con la
determinación de si el paciente tiene una sola lesión o múltiples lesiones y si
el proceso es episódico o continuo ( Figura 3 ). Este paciente tenía múltiples
úlceras que se habían desarrollado de forma abrupta, con posterior resolución
de algunas úlceras y desarrollo de otras al mismo tiempo, por lo que nunca
estuvo libre de úlceras. Esta combinación de hallazgos descarta las afecciones
asociadas con una única úlcera episódica, incluidas las úlceras traumáticas,
que generalmente son el resultado de un evento traumático definido; úlceras
progresivas solitarias debidas al cáncer; y úlceras aftosas idiopáticas
recurrentes, una afección común que casi siempre comienza en la segunda o
tercera década de la vida y se caracteriza por úlceras que miden menos de 1 cm
de diámetro.Los pacientes con úlceras aftosas idiopáticas recurrentes tienen
períodos sin úlceras entre los episodios. Existe una variante poco común de la
afección, conocida como úlceras aftosas recurrentes graves o aftosis compleja,
en la que los pacientes tienen úlceras continuas. 1 Sin embargo, soy cauteloso
al hacer un nuevo diagnóstico de úlceras aftosas idiopáticas recurrentes en
pacientes mayores de 50 años, porque es más probable que los síntomas en
cuestión representen otra afección, como úlceras aftosas causadas por
medicamentos o están relacionados con la enfermedad sistémica.
Figura 3. Evaluación de úlceras orales crónicas.
Las úlceras únicas que persisten durante semanas o
meses suelen deberse a una infección o cáncer; granuloma ulcerativo traumático
con eosinofilia estromal o traumatic
ulcerative granuloma with stromal eosinophilia (TUGSE) puede imitar estos
diagnósticos en casos graves. Múltiples úlceras asociadas con signos de
enfermedad sistémica puede deberse a reacciones de hipersensibilidad,
enfermedades autoinflamatorias, trastornos vesiculobullosos autoinmunitarios,
infección por el virus de la inmunodeficiencia (VIH), enfermedad paraneoplásica
o discrasias hematológicas. DRESS denota reacción farmacológica con eosinofilia
y síntomas sistémicos.
ENFERMEDAD SISTÉMICA
La presencia de úlceras orales es uno de los
criterios que definen la enfermedad de Behçet, pero las úlceras orales
asociadas con esta enfermedad tienden a aumentar y disminuir y a menudo
responden a la terapia con colchicina y glucocorticoides. 2 Además, este
paciente no tenía síntomas cutáneos genitales, oculares, o típicos de la
enfermedad de Behçet. Aunque la tipificación de HLA fue positiva para el alelo
HLA-B51, esta prueba no es muy específica para la enfermedad de Behçet y es
positiva en aproximadamente el 18% de la población general. 3 La enfermedad de
Crohn y la infección por VIH tipo 1 se asocian con frecuencia con úlceras
orales, pero la prueba del VIH fue negativa y el paciente no presentaba
síntomas que sugirieran enfermedad de Crohn. 4,5
INFECCIÓN VIRAL
¿Podría una infección viral ser la causa de las
úlceras orales de este paciente? El inicio agudo de múltiples úlceras ocurre a
menudo en pacientes con enfermedades virales. En este paciente se debe
considerar la posibilidad de infección por HSV. La infección primaria por HSV
se caracteriza por un pródromo de fiebre y malestar, y se desarrollan úlceras
agrupadas dolorosas (vesículas rotas) tanto en el tejido no queratinizado como
en el queratinizado del dorso de la lengua, la mucosa palatina dura y la encía.
6 Estas lesiones a menudo se fusionan para formar úlceras de forma irregular
que se resuelven en varias semanas. Este paciente no tuvo un pródromo y las
úlceras no se resolvieron en un período de 6 semanas, por lo que es poco
probable que se produzca una infección primaria por VHS.
Cuando se produce una reactivación de la infección
latente por VHS en personas sanas, se desarrollan úlceras agrupadas en el
bermellón del labio (herpes labial) y solo afectan al tejido oral
queratinizado. Cuando se produce la reactivación del VHS en personas
inmunodeprimidas, se pueden desarrollar úlceras en cualquier parte de la mucosa
oral y se pueden formar múltiples úlceras (similares a las que se observan en
la infección primaria por VHS) o una única úlcera. 7 Aunque no sabemos si este
paciente estaba inmunodeprimido, la prueba de una muestra obtenida de la úlcera
fue negativa para VHS y virus varicela-zóster, y su estado no mejoró con el uso
de aciclovir. En general, la infección por HSV es un diagnóstico poco probable
en este caso.
Las úlceras mucocutáneas causadas por otros miembros
de la familia de los herpesviridae, como el citomegalovirus o el virus de
Epstein-Barr, son generalmente solitarias y suelen presentarse en personas
inmunodeprimidas o inmunosenescentes; Las úlceras causadas por infecciones
fúngicas profundas o sífilis pueden ser multifocales. 8-10 Este paciente tuvo
pruebas negativas para citomegalovirus IgG, anticuerpos treponémicos e
histoplasma. En la prueba del virus de Epstein-Barr, resultó seropositivo para
IgG pero negativo para IgM, que es un patrón de anticuerpos consistente con una
infección previa.
ENFERMEDAD VESICULOBULLOSA AUTOINMUNE
¿Podrían las úlceras de este paciente ser ampollas
rotas? La aparición continua de múltiples úlceras orales, sin periodos libres
de úlceras, es un hallazgo frecuente en pacientes con enfermedades autoinmunes
ampollosas, como el pénfigo vulgar. Debido a que la boca es un ambiente de
trauma intenso, las vesículas y ampollas típicamente se rompen para formar
erosiones y úlceras, y las ampollas intactas son un hallazgo oral poco común.
11 Las úlceras orales causadas por pénfigo vulgar pueden aparecer en cualquier
sitio, pero tienen predilección por la mucosa palatina y pueden tener varios
centímetros de diámetro; estas características son similares a las observadas
en este paciente. 12 Muchos pacientes con pénfigo vulgar inicialmente presentan
úlceras orales, que pueden durar meses antes de que se desarrollen lesiones
cutáneas.
El penfigoide de las membranas mucosas ocurre en la
cavidad oral con una frecuencia mucho mayor que el pénfigo vulgar. Sin embargo,
es más probable que el penfigoide de las membranas mucosas cause gingivitis
descamativa, caracterizada por erosiones gingivales difusas y eritema, que no
estaba presente en este paciente. 12 Las úlceras de este paciente podrían ser
una manifestación de penfigoide ampolloso oral, pero los hallazgos cutáneos no
son consistentes con este diagnóstico. 12Además, la biopsia oral no reveló
acantólisis (hallazgo característico del pénfigo vulgar) ni hendidura
subepitelial (hallazgo asociado con penfigoide). Desafortunadamente, la muestra
de biopsia carecía de una interfaz intacta entre el epitelio y el tejido
conectivo y no era óptima para la evaluación. Aunque podría considerarse una
biopsia adicional, la ausencia de anticuerpos dirigidos a la desmogleína 1 y 3
descarta el pénfigo vulgar. El paciente tenía títulos bajos de anticuerpos
dirigidos contra los antígenos del penfigoide ampolloso 180 y 230, pero su
presentación clínica general y la falta de respuesta a los glucocorticoides
descartan el penfigoide.
ENFERMEDAD PARANEOPLÁSICA
Los pacientes con pénfigo paraneoplásico, también
conocido como síndrome multiorgánico autoinmunitario paraneoplásico, por lo
general tienen una afectación cutánea extensa que se asemeja al pénfigo vulgar,
penfigoide, enfermedad de injerto contra huésped, eritema multiforme y liquen
plano. Los cánceres asociados con mayor frecuencia con el pénfigo
paraneoplásico son el linfoma no Hodgkin, la leucemia linfocítica crónica, el
linfoma de células B y el timoma. Los pacientes con pénfigo paraneoplásico
pueden tener una ulceración extensa de la boca, a menudo con costras
hemorrágicas en los labios. 13Las úlceras orales de este paciente podrían ser
compatibles con afectación oral por pénfigo paraneoplásico, especialmente la
variante pénfigo. Sin embargo, no tenía un cáncer subyacente conocido y sus
lesiones cutáneas eran bastante leves, lo que sería inusual para este
diagnóstico. Si existe una fuerte sospecha de pénfigo paraneoplásico, un ensayo
inmunoabsorbente ligado a enzimas o inmunoprecipitación para envoplakin y
periplakin son pruebas útiles, junto con una evaluación adicional para un
cáncer oculto.
REACCIÓN FARMACOLÓGICA CON EOSINOFILIA Y SÍNTOMAS
SISTÉMICOS
La eosinofilia periférica de este paciente sugiere
la posibilidad de una reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas
sistémicos (DRESS), 14 que ocurre como una reacción de hipersensibilidad a
medicamentos como alopurinol y anticonvulsivos y con menor frecuencia a
infecciones virales. Las lesiones orales no se informan con frecuencia con
DRESS. Además, la lesión hepática es un sello distintivo de esta enfermedad y
este paciente tenía una función hepática normal.
El hallazgo de eosinofilia en este paciente es
preocupante, sobre todo porque estaba recibiendo tratamiento sistémico con
glucocorticoides. Además, sus úlceras no remitieron a pesar de la terapia con
metilprednisolona, y se observó que había perdido 10 kg de peso corporal
durante un período de 3 semanas. En conjunto, estos signos y síntomas sugieren
una enfermedad sistémica como una discrasia sanguínea.
LEUCEMIA
¿La presentación de este paciente fue causada por un
trastorno de células madre hematopoyéticas? La manifestación oral más común de
la leucemia aguda es la hiperplasia gingival eritematosa y pantanosa que
resulta de la infiltración neoplásica de la encía. Este hallazgo suele
observarse en pacientes con leucemia mieloide aguda. 15 Sin embargo, los
pacientes con otras neoplasias mieloides, especialmente aquellos con leucemia
eosinofílica, también pueden tener úlceras orales que resultan de la
infiltración leucémica, que probablemente esté asociada con neutropenia.
Aunque este paciente no tenía evidencia de células
leucémicas en la biopsia oral, el diagnóstico de leucemia explicaría su pérdida
de peso, el empeoramiento de las úlceras que no respondieron al tratamiento y
el aumento de la eosinofilia a pesar del tratamiento con glucocorticoides. Para
establecer el diagnóstico en este caso, recomendaría una biopsia de médula
ósea.
DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO
LEUCEMIA DE PROBABLE LINAJE EOSINOFÍLICO.
DISCUSIÓN DEL MANEJO INICIAL
En el momento de la evaluación en la clínica de
medicina oral, las ulceraciones orales del paciente habían empeorado
sustancialmente y estaban asociadas con un dolor intenso. Su estado de ánimo se
vio profundamente afectado. Aunque hubo varios diagnósticos de trabajo, no
estaba claro si una biopsia de la mucosa oral proporcionaría un diagnóstico
definitivo. Por lo tanto, nuestro objetivo de tratamiento inmediato fue
proporcionar un control eficaz del dolor. Los opioides tuvieron un beneficio
mínimo. El uso de enjuagues con dexametasona, que a menudo se prescriben para
el tratamiento de los trastornos inflamatorios mediados por la inmunidad de la
mucosa oral, exacerbó sus síntomas. Sin embargo, informó que el uso de
enjuagues bucales que contienen la combinación de difenhidramina, lidocaína e
hidróxido de magnesio fue un "salvavidas". Su estado se parecía al de
un paciente con cáncer que tiene mucositis oral grave.
Nuestro enfoque fue multifacético, con atención al
control de los síntomas, la dieta y la nutrición y las consideraciones
psicosociales. El dolor y su efecto sobre la capacidad funcional pueden
provocar ansiedad y depresión, pérdida del apetito y anorexia; La detección y
el tratamiento de la ansiedad y la depresión pueden resultar útiles. Sin
embargo, cuando el efecto sobre la ingesta oral es profundo, como fue el caso
de este paciente, se debe evaluar la necesidad de alimentación suplementaria.
Recomendamos la admisión al hospital para controlar el dolor y considerar la
alimentación complementaria.
El paciente fue atendido por el servicio de
dermatología durante su hospitalización, 6 semanas después de la aparición de
las úlceras bucales. Recomendamos tratamiento con lidocaína tópica aplicada
antes de las comidas, gel mucoadhesivo y gabapentina. El paciente probó varias
variedades de bebidas suplementarias dietéticas, pero finalmente, le
recomendamos los batidos como una forma de aumentar la ingesta calórica sin
exacerbar el dolor. Con estas medidas, pudo aumentar su ingesta oral lo
suficiente para satisfacer sus necesidades calóricas sin el uso de una sonda
nasogástrica o gástrica.
La falta de mejoría mientras el paciente recibió un
ciclo prolongado de tratamiento con glucocorticoides en dosis altas, la
eosinofilia persistente y la naturaleza focal y discreta de sus lesiones con
ausencia de afectación gingival hicieron poco probable un trastorno ampolloso
autoinmunitario. Optamos por retirar al paciente de la terapia con
glucocorticoides en caso de que tuviera una infección secundaria que impidiera
su curación y porque el tratamiento parecía no tener ningún efecto sobre las
lesiones orales.
A continuación, aumentamos la dosis de colchicina,
porque la inflamación neutrofílica observada en la biopsia y la naturaleza
discreta de las lesiones sugerían aftosis, posiblemente como un fenómeno
paraneoplásico. El paciente notó un marcado alivio de sus lesiones y dolor en 2
días. Mientras estaba ingresado en el hospital, en colaboración con colegas de
hematología, se envió sangre periférica para análisis mutacional y un ensayo de
fusión de hemo, y se realizó una biopsia de médula ósea.
DISCUSIÓN PATOLÓGICA
El procedimiento de diagnóstico fue una biopsia y
aspiración de médula ósea, así como la revisión del frotis de sangre periférica
y las pruebas genéticas concurrentes de la sangre y la médula ósea. El paciente
tenía leucocitosis con monocitosis y eosinofilia. La revisión del frotis de
sangre periférica reveló monocitos de apariencia madura; no se observaron
blastos circulantes. Los eosinófilos incluyeron algunas formas con vacuolas
citoplasmáticas ( Figura 4A ).
Figura 4. Muestras de sangre y médula ósea.
La tinción de Wright-Giemsa de la sangre (Panel A)
muestra un mayor número de eosinófilos, que tienen granulaciones normales y ocasional vacuolización citoplásmica. Una tinción
de Wright-Giemsa de un frotis de aspirado de médula ósea (Panel B) muestra la
maduración normal de los linajes mieloide y linfoides y un número ligeramente mayor de
eosinófilos; no hay características displásicas. La tinción con hematoxilina
eosina de una biopsia de médula ósea muestra (Panel C) hipercelularidad para la edad de la paciente (70% de células y 30% de grasa)
y un predominio relativo de células mieloides, con un leve aumento número de
eosinófilos. La inmunotinción con triptasa de la muestra de biopsia de médula
ósea (Panel D) muestra frecuentes mastocitos intersticiales, incluidos los
alargados anormalmente y formas de husillo. En la interfase de fluorescencia de la hibridación in situ
realizada en médula ósea (Panel E) con el uso de sondas para LNX (en rojo),
SCFD2 (en verde) y PDGFRA (en agua), el núcleo muestra un cromosoma con las
tres señales intactas y otro cromosoma con señales SCFD2 y PDGFRA intactas pero
sin señal LNX. Este hallazgo indica una eliminación de la región entre FIP1L1 y
PDGFRA en el cromosoma 4q12, como se muestra en el diagrama en el lado derecho
del panel, adaptado de Cools et al.17; la abreviatura "cen" denota la
porción centromérica del cromosoma. En una próxima generación ensayo de fusión
de ARN basado en secuenciación realizado en sangre (Panel F), una transición de
la secuencia del exón 9 de FIP1L1 (lado izquierdo del panel) para la secuencia del exón 12 de PDGFRA (lado
derecho del panel) indica que un RNA quimérico transcripto ha resultado de una fusión génica
El aspirado de médula ósea mostró una maduración
normal en los tres linajes, con un 5% de eosinófilos y un 1% de blastos (
Figura 4B ). La muestra de biopsia de médula ósea era hipercelular para la edad
del paciente y mostró un predominio de elementos mieloides, incluidos los
eosinófilos ( Figura 4C ). En la inmunotinción con triptasa ( Figura 4D ), hubo
un mayor número de mastocitos, muchos de los cuales estaban anormalmente
alargados; los mastocitos tenían expresión aberrante de CD25. Los estudios de
citometría de flujo de sangre y médula ósea no revelaron poblaciones anormales
de células T o células B.
Sobre la base de estos hallazgos, el diagnóstico
diferencial incluyó una eosinofilia reactiva, así como neoplasias mieloides
asociadas con eosinofilia. Dado el mayor número de mastocitos, la mastocitosis
sistémica fue una consideración diagnóstica. Sin embargo, con la mastocitosis
sistémica, los mastocitos suelen formar agregados densos y normalmente habría
un nivel elevado de triptasa sérica. 18
Las neoplasias mieloides asociadas con la
eosinofilia clonal incluyen varias entidades definidas genéticamente, lo que
subraya la importancia de las pruebas genéticas en el diagnóstico de la
eosinofilia inexplicable. Dichas entidades incluyen leucemia mieloide crónica,
BCR-ABL1 - positivo (con el diagnóstico basado en la detección de
reordenamiento de BCR-ABL1 ) y neoplasias de linaje mieloide o linfoide con
reordenamiento de PDGFRA , PDGFRB , FGFR1 o PCM1-JAK2. Si estas translocaciones
genéticas están ausentes y otras aberraciones genéticas clonales están
presentes en el cariotipo o secuenciación de próxima generación o hay un aumento
de blastos, se realiza un diagnóstico conocido como leucemia eosinofílica
crónica, no especificado de otra manera. La eosinofilia persistente
inexplicable que no se asocia con pruebas genéticas de clonalidad o aumento de
blastos, pero que se asocia con daño de órganos diana debido a eosinofilia, se
coloca en la categoría de síndrome hipereosinofílico idiopático.
En este paciente, el cariotipo de la médula ósea era
normal. Sin embargo, el socio de reordenamiento más común de PDGFRA es FIP1L1 ,
que se encuentra en la misma región del cromosoma 4 que PDGFRA . Estos genes se
yuxtaponen a través de una pequeña deleción intracromosómica que no se puede
detectar en el cariotipo convencional, por lo que la evaluación de la fusión
FIP1L1-PDGFRA debe realizarse con otras pruebas genéticas. Un estudio de
hibridación in situ de fluorescencia en interfase realizado en una muestra de
médula ósea de este paciente reveló una deleción del locus LNX , que se
encuentra entre FIP1L1 y PDGFRA ( Figura 4E). Además, un ensayo de fusión de
ARN basado en secuenciación de próxima generación realizado en una muestra de
sangre reveló una transcripción quimérica, que reflejaba una fusión en marco
entre FIP1L1 (exón 9) y PDGFRA (exón 12) ( Figura 4F ). Un ensayo de detección
de mutaciones multiplex de próxima generación basado en secuenciación
(SNaPshot), realizado para evaluar mutaciones en 104 genes asociados con
neoplasias mieloides y linfoides, detectó las mutaciones RUNX1 p.Phe158Tyr
(c.473T → A) (frecuencia de alelos variante, 18 %) y RUNX1 p.Arg166HisfsTer11
(c.496_497insAC) (frecuencia alélica variante, 11%). UN KITno se detectó
mutación, un hallazgo que proporcionó más evidencia contra la posibilidad de
mastocitosis sistémica. En general, estos hallazgos confirman el diagnóstico de
una neoplasia mieloide con reordenamiento de PDGFRA , que se manifiesta como
leucemia eosinofílica crónica.
DIAGNÓSTICO PATOLÓGICO
NEOPLASIA MIELOIDE (LEUCEMIA EOSINOFÍLICA CRÓNICA)
CON REORDENAMIENTO DE PDGFRA .
DISCUSIÓN DEL MANEJO
Debido a que la hipereosinofilia puede dañar muchos
tejidos, especialmente el corazón, el paciente se sometió a varios estudios,
que incluyeron electrocardiografía, ecocardiografía, medición del nivel de
troponina y pruebas de función pulmonar. No tenía signos de daño
cardiopulmonar. El tratamiento se inició con imatinib, un inhibidor de la
tirosina quinasa eficaz en pacientes con neoplasias con reordenamiento de
PDGFRA .
Dentro de 1 mes después de iniciado el tratamiento,
el paciente informó que se sentía bien; el dolor de boca se había resuelto,
había recuperado algo de peso corporal y el recuento de eosinófilos se había
normalizado. Se redujo la dosis de imatinib. Dos meses después de iniciado el
tratamiento, se enviaron muestras de sangre para repetir el ensayo de fusión de
hemo y el análisis mutacional, y tanto la fusión FIP1L1-PDGFRA como las
mutaciones RUNX1 fueron indetectables.
En la visita de seguimiento más reciente, después de
6 meses de tratamiento con imatinib, el paciente continuó sintiéndose bien y la
dosis de imatinib se redujo aún más. La dosis baja de imatinib se ha continuado
de forma indefinida en este paciente, debido a que solo ha habido algunos
informes de pacientes que permanecieron en remisión después de suspender el tratamiento
con imatinib en este contexto, dado que la hipereosinofilia con la fusión
FIP1L1-PDGFRA es bastante rara. 19
Pregunta final: ¿ Sorprendió que las úlceras del paciente
respondieran a una dosis más alta de colchicina, antes del tratamiento con
imatinib?
Respuesta: Después de que se aumentó la dosis de
colchicina, hubo una curación rápida y marcada de las lesiones orales. Todas
las lesiones se resolvieron por completo en 2 semanas, antes del inicio de
imatinib. El paciente fue retirado con éxito de la colchicina sin que
reaparecieran las lesiones orales. Sospecho que las lesiones orales se debieron
a un proceso inflamatorio desencadenado por un cáncer subyacente, pero la
rápida respuesta antes del inicio de la terapia contra el cáncer hizo que el pénfigo
paraneoplásico fuera poco probable.
DIAGNOSTICO FINAL
LEUCEMIA EOSINOFÍLICA.
“A 68-Year-Old
Man with Painful Mouth Ulcers”
Sook-Bin Woo,
D.M.D., M.M.Sc., Markus Y. Wu, M.D., Nathaniel S. Treister, D.M.D., D.M.Sc.,
Philip C. Amrein, M.D., Daniela Kroshinsky, M.D., M.P.H., and Robert P.
Hasserjian, M.D.
The New England
Journal of Medicine.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2107352?query=featured_home
1. Cui RZ, Bruce AJ, Rogers RS III. Recurrent
aphthous
stomatitis. Clin Dermatol
2016; 34:
475-81.
2. International
Team for the Revision
of the
International Criteria for Behçet’s
Disease. The
International Criteria for
Behçet’s Disease
(ICBD): a collaborative
study of 27
countries on the sensitivity
and specificity
of the new criteria. J Eur
Acad Dermatol Venereol 2014; 28: 338-47.
3. de Menthon M, Lavalley MP, Maldini
C, Guillevin L,
Mahr A. HLA-B51/B5 and
the risk of
Behçet’s disease: a systematic
review and
meta-analysis of case-control
genetic
association studies. Arthritis
Rheum 2009; 61:
1287-96.
4. Shiboski CH,
Patton LL, Webster-
Cyriaque JY, et
al. The Oral HIV/AIDS Research
Alliance:
updated case definitions
of oral disease
endpoints. J Oral Pathol
Med 2009; 38:
481-8.
5. Chi AC,
Neville BW, Krayer JW, Gonsalves
WC. Oral
manifestations of systemic
disease. Am Fam
Physician 2010; 82:
1381-8.
6. Arduino PG,
Porter SR. Herpes simplex
virus type 1
infection: overview on relevant
clinico-pathological
features. J Oral
Pathol Med 2008;
37: 107-21.
7. Woo SB, Lee
SF. Oral recrudescent
herpes simplex
virus infection. Oral Surg
Oral Med Oral
Pathol Oral Radiol Endod
1997; 83:
239-43.
8. Dojcinov SD,
Venkataraman G,
Raffeld M,
Pittaluga S, Jaffe ES. EBV positive
mucocutaneous
ulcer — a study of 26
cases associated
with various sources of
immunosuppression.
Am J Surg Pathol
2010; 34:
405-17.
9. Matias MDP, de Jesus AO, Resende
RG, Caldeira PC, de Aguiar MCF. Diagnosing
acquired
syphilis through oral lesions:
the 12 year
experience of an Oral
Medicine Center.
Braz J Otorhinolaryngol
2020; 86:
358-63.
10. Mutalik VS,
Bissonnette C, Kalmar
JR, McNamara KK.
Unique oral presentations
of deep fungal
infections: a report
of four cases.
Head Neck Pathol 2021; 15:
682-90.
11. Scully C,
Mignogna M. Oral mucosal
disease:
pemphigus. Br J Oral Maxillofac
Surg 2008; 46:
272-7.
12. Sultan AS,
Villa A, Saavedra AP, Treister
NS, Woo S-B.
Oral mucous membrane
pemphigoid and
pemphigus vulgaris —
a retrospective
two-center cohort study.
Oral Dis 2017; 23: 498-504.
13. Nguyen VT, Ndoye A, Bassler KD, et al.
Classification,
clinical manifestations, and
immunopathological
mechanisms of the
epithelial
variant of paraneoplastic autoimmune
multiorgan
syndrome: a reappraisal
of
paraneoplastic pemphigus. Arch
Dermatol 2001;
137: 193-206.
14. Shiohara T,
Mizukawa Y. Drug-induced
hypersensitivity
syndrome (DiHS)/
drug reaction
with eosinophilia and systemic
symptoms
(DRESS): an update in
2019. Allergol
Int 2019; 68: 301-8.
15. Mester A,
Irimie A, Oprita L, et al.
Oral
manifestations in stem cell transplantation
for acute
myeloid leukemia.
Med Hypotheses
2018; 121: 191-4.
16. Tsuda K, Tanimoto T, Hayakawa K,
Komatsu T. Oral
mucosal manifestations
of chronic
eosinophilic leukaemia with
FIP1L1-PDGFRα. BMJ Case Rep 2016; 2016:
bcr2015213266.
17. Cools J,
DeAngelo DJ, Gotlib J. A tyrosine
kinase created
by fusion of the PDGFRA
and FIP1L1 genes
as a therapeutic target
of imatinib in
idiopathic hypereosinophilic
syndrome. N Engl
J Med 2003; 348:
1201-14.
18. Gotlib J,
Akin C. Mast cells and eosinophils
in mastocytosis,
chronic eosinophilic
leukemia, and
non-clonal disorders.
Semin Hematol
2012; 49: 128-37.
19. Reiter A,
Gotlib J. Myeloid neoplasms
with eosinophilia. Blood 2017; 129: 704-
14.
