Linfoma repitente...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina

 

Historia

Un hombre de 48 años se presentó con una historia de 3 días de fiebre de bajo grado y dolor de cefalea frontal sorda sordos, que calificó con 5 en una escala de 0 a 10, donde 10 indica el dolor más severo. También notó mialgias, malestar y escalofríos, pero no refirió rigidez de cuello, fotofobia, cambios en la visión, cambios de peso, sudores nocturnos, tos, dificultad respiratoria o síntomas gastrointestinales.

 

 

PONENTE

Dolor de cabeza con fiebre leve y malestar es una presentación común de un número de infecciones virales y bacterianas. Cuando un nuevo dolor de cabeza se combina con características de alto riesgo, que incluyen una edad mayor de 50 años, fiebre, antecedentes de cáncer, o inmunosupresión reciente, puede presagiar una enfermedad más grave. Al paciente se le debe  preguntar sobre otros síntomas infecciosos, así como cualquier historial de cáncer o inmunosupresión.

 

 

EVOLUCIÓN

Dos años antes de la presentación, el paciente había tenido fiebre, citopenia, linfadenopatía, y un nivel elevado de ferritina. Una biopsia de médula ósea reveló evidencia de hemofagocitosis; posteriormente, se diagnosticó linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH). Recibió dexametasona y tratamiento combinado empírico con rituximab, etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina.

Aproximadamente 8 meses después, desarrolló un ganglio linfático inguinal inflamado; una biopsia confirmó linfoma difuso de células B grandes con virus de Epstein-Barr (VEB) positivo. Después del diagnóstico, recibió rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, y prednisona (R-CHOP) durante cuatro ciclos, después de lo cual un PET/TC no reveló evidencia de linfoma. Recibió un quinto ciclo de R-CHOP y un ciclo de rituximab, gemcitabina, dexametasona, y cisplatino después de QUE un frotis de sangre de reestadificación mostrara un linfocito B atípico residual aislado. Posteriormente, el paciente fue tratado con alemtuzumab (un anticuerpo monoclonal anti CD52). Dos semanas después, se sometió a trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas de intensidad reducida con células  madre de sangre periférica de un donante no emparentado compatible con 8/8 HLA. Su régimen de acondicionamiento para el trasplante incluyó busulfán y fludarabina intravenosos en dosis bajas. El recibió tacrolimus y metotrexato como profilaxis contra la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD). Se logró el injerto después del trasplante, pero posteriormente desarrolló una GVHD aguda de piel e hígado  (piel, estadio 3; hígado, estadio 1; en general, grado II).

Después de agregar prednisona (a una dosis de 2 mg por kilogramo de peso corporal por día) a la terapia con tacrolimus, la GVHD se resolvió rápidamente.

En el momento de la presentación, habían pasado 3 meses desde que el paciente se había sometido a trasplante de stem cell hematopoyética  (HSCT) ; la GVHD se había resuelto y su dosis de prednisona se había reducido a 40 mg por día. Además de la HLH y linfoma, su historial médico incluía enfermedad mixta del tejido conectivo, nefropatía membranosa, enfermedad por reflujo gastroesofágico e hipertensión bien controlada.

Además de la prednisona, su medicación incluía omeprazol (40 mg por día), lisinopril (10 mg por día), tacrolimus (3 mg dos veces al día), aciclovir (400 mg tres veces al día), y trimetoprima-sulfametoxazol (80 a 400 mg por día). El paciente no fumaba. Su padre tenía antecedentes de artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico; no habia antecedentes familiares de cáncer, enfermedad cardíaca o accidente cerebrovascular.

 

 

PONENTE

El historial del paciente de tratamiento por cáncer hematológico, el tratamiento previo con alemtuzumab, la terapia inmunosupresora en preparación para el HSCT y el tratamiento de la GVHD indica que tenía un sistema inmunológico profundamente suprimido en el momento de la presentación. En particular, el tratamiento con alemtuzumab puede resultar en un agotamiento de los linfocitos T y linfocitos B hasta durante 9 meses. Este nivel de inmunosupresión amplía el diagnóstico diferencial de fiebre y dolor de cabeza considerablemente y aumenta la preocupación sobre infecciones oportunistas, así como otros cánceres. Las infecciones son muy comunes después del HSCT, y la naturaleza de las infecciones para las que los pacientes están en riesgo particular varía con el tiempo de duración después del trasplante de células madre. Esos períodos se clasifican como preinjerto o preengraftment (período desde el día 1 después del trasplante hasta el engraftment de los  neutrófilos, típicamente entre los días 14 y 21), posinjerto temprano (días 22 a 100) y posinjerto tardío (después del día 100). El paciente todavía se encuentra en el período posinjerto temprano, antes de la reconstitución inmunitaria completa de células B y células T, cuando el riesgo de infección es alto.

Las preocupaciones incluyen la infección por el virus del herpes humano 6 (HHV-6), virus del herpes simple, virus varicela– zoster, citomegalovirus (CMV), EBV, virus JC, adenovirus, criptococos y toxoplasmosis. Además, fiebre recurrente pueden asociarse con cáncer. Sin el beneficio de la profilaxis del sistema nervioso central (SNC), también está en riesgo de recaída de su linfoma difuso de células B grandes involucrando el SNC; otras preocupaciones incluyen el cáncer como resultado de un HSCT y de un nuevo trastorno linfoproliferativo postrasplante producido por la reactivación del EBV.

 

 

EVOLUCIÓN

Dados los antecedentes  el paciente fue internado. En el examen físico, su temperatura era de 37,2 ° C, el pulso 75 latidos por minuto, presión arterial 132/76 mm Hg, la frecuencia respiratoria 18 respiraciones por minuto y  la saturación de oxígeno 99% mientras respiraba aire ambiente. Estaba alerta y orientado. La orofaringe tenía un eritema leve pero sin ulceraciones. El examen del cuello, axila, ingle y región supraclavicular no revelaron linfadenopatía. No tenía rigidez de nuca, y tampoco Kernig ni Brudzinski. El resto de su examen neurológico no mostraba focalización; no se observaron anomalías con respecto a los nervios craneales, fuerza motora, o sensibilidad. Tenía una frecuencia cardíaca y ritmo regular  con ruidos cardíacos normales y los pulmones eran claros en la auscultación. El abdomen no estaba dolorido, ni distendido y sin hepatoesplenomegalia. No había erupciones ni petequias en piel, y no había edema en las piernas o pies.

 

 

PONENTE

El examen neurológico es normal y no hay linfadenopatía apreciable u otros hallazgos que sugieran cáncer. Sin un estado mental alterado o déficits neurológicos focales, ni encefalitis ni meningitis son probables aunque siguen siendo posibles. El signo de Kernig, el signo de Brudzinski y la rigidez de nuca se asocia comúnmente con inflamación meníngea pero tienen baja sensibilidad. Se justifica una punción lumbar, aunque se debe obtener  imágenes de la cabeza  antes de proceder para asegurarse de que no haya una masa.

 

 

EVOLUCIÓN

El nivel de sodio fue  132 mmol/l, potasio  4,7 mmol/l, cloruro 98 mmol/l bicarbonato 29 mmol/l, nivel de nitrógeno ureico 22 mg/dl,  creatinina 1,07 mg por decilitro y nivel de glucosa 93 mg/dl. El recuento de glóbulos blancos del paciente fue de 1740 por microlitro (su anterior más reciente

recuento de glóbulos blancos había sido 1820 por microlitro); el 77% de las células eran neutrófilos, el 6% eran linfocitos, 15% eran monocitos y 2% eran bandas. El recuento absoluto de neutrófilos era  1350 por microlitro. El hematocrito (35,9%) y el recuento de plaquetas (75.000 por microlitro), similares con los resultados de pruebas anteriores, y la función hepática normal. La TC de cerebro  fue normal por lo que se realizó una RMN (Fig.1)  que mostró  un foco de 5 mm de restricción difusión en el núcleo caudado izquierdo, sin hiperintensidad asociada en T2/FLAIR que se interpretó  como  pequeño infarto lacunar agudo. No había lesiones que realzaran en anillo ni hallazgos parenquimatosos en parénquima cerebral. Un ecocardiografía transtorácico con ecocontraste con estudio con burbujas  no mostró trombos intracardíacos, vegetaciones ni foramen oval permeable.

 

 

Figura 1 RMN de cerebro.

Una imagen de difusión muestra un infarto lacunar en el núcleo caudado izquierdo que parece brillante.

 

 

PONENTE

Los resultados de las pruebas de laboratorio iniciales del paciente revelaron pancitopenia y un sodio ligeramente bajo, pero por lo demás no fueron notables. Una resonancia magnética de cerebro puede ser útil para identificar inflamación resultante de encefalitis, lesiones ocupantes de espacio resultantes de toxoplasmosis, linfoma de SNC, tuberculosis y abscesos cerebrales que a menudo tienen realce de anillo alrededor de la inflamación. Aunque no hay evidencia de encefalitis viral o realce en anillo, el hallazgo incidental de un infarto cerebrovascular agudo en el núcleo caudado izquierdo es clínicamente silencioso. Este hallazgo es inesperado en el contexto de los factores de riesgo del paciente y los síntomas de presentación porque no hay una clara causa cardioembólica. Los accidentes cerebrovasculares que ocurren en los ganglios basales (incluido el putamen, globo pallidus, tálamo y caudado) se denominan como infartos lacunares y son causados ​​por compromiso de las ramas lenticuloestriadas de la cerebral anterior y cerebral media. Infartos lacunares se ven con mayor frecuencia en pacientes mayores con antecedentes de hipertensión crónica y diabetes. En un hombre de mediana edad con hipertensión bien controlada, sin antecedentes de diabetes y sin otros factores de riesgo notables, esta lesión es inusual.

 

 

EVOLUCIÓN

Se obtuvieron cultivos de sangre y orina. Los hisopados  nasofaríngeos fueron negativos para virus de  influenza A y B, virus respiratorio sincitial, parainfluenza  y antígenos de metapneumovirus, y un ensayo cuantitativo de reacción en cadena de la polimerasa del suero no detectó EBV, CMV, HHV-6, o ARN de adenovirus. Pruebas de antígeno sérico para histoplasmosis y blastomicosis fueron negativas, y marcadores fúngicos 1,3-β-D-glucano y galactomanano estaban por debajo del límite inferior de cuantificación. Una punción lumbar, con una presión de apertura de 19 cm de agua, reveló LCR claro con 1 eritrocito por microlitro y 6 células nucleadas por microlitro, de las cuales ninguna eran neutrófilos,  92% eran linfocitos y el 8% eran monocitos. El nivel de glucosa en el LCR fue de 57 mg/dl (rango normal, 40 a 70 mg/dl), y el nivel de proteína fue de 34,6 mg/dl (rango normal, 10 a 44). El análisis citológico del LCR fue negativo para células malignas y la citometría de flujo no mostró evidencia de cáncer. Una muestra de LCR fue enviada para un estudio extenso para causas infecciosas, y se le dio al paciente cefepima intravenosa además de su tratamiento profiláctico con aciclovir y trimetoprim–sulfametoxazol.

 

 

PONENTE

La evaluación del LCR se destaca por el hallazgo de 6 glóbulos blancos por microlitro, la mayoría de los cuales eran linfocitos. Los hallazgos parecen ser incompatible con meningitis bacteriana, que está típicamente asociada con un mayor recuento de glóbulos blancos (más de 1000 glóbulos blancos por microlitro) con predominantemente células polimorfonucleares. Adicionalmente, la meningitis bacteriana se asocia comúnmente con niveles elevados de proteínas (más de 100 mg/dl) y niveles de glucosa reducidos (menos de 10 mg por decilitro). En el contexto de inmunosupresión profunda, un nivel bajo de glóbulos blancos  en el LCR de un paciente con meningitis bacteriana puede presagiar un mal pronóstico. La evaluación del LCR es más consistente con una meningitis aséptica, que podría ser el resultado de factores  etiológicos infecciosos, inflamatorios o malignos.

 

 

EVOLUCIÓN

Dado el alto riesgo de recaída del linfoma del paciente, se realizó PET-CT. Las imagenes mostraron múltiples ganglios linfáticos supradiafragmáticos con avidez de 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG) en regiones  supraclavicular, mediastínica y axilar izquierda (Fig. 2). El servicio de cirugía general fue consultado, y una biopsia escisional del ganglio linfático axilar izquierdo ávido de FDG

 

 

Figura 2. PET/TC

Una tomografía por emision de positrones (PET-TC), mostró una intensa captación de 18F-fluorodeoxiglucosa en los ganglios linfáticos supradiafragmáticos con aspecto naranja brillante a amarillo

 

 

PONENTE

En este paciente inmunodeprimido, las explicaciones para  linfadenopatía ávida de FDG incluyen recurrencia del linfoma, desarrollo de un trastorno linfoproliferativo  postrasplante  debido a la reactivación del VEB y su quimioterapia y régimen de tratamiento inmunosupresor, y a una infección sistémica. La escisión quirúrgica del ganglio linfático de la axila es la prueba más directa e informativa para el  diagnóstico, ya que permite evaluación de la arquitectura de los ganglios linfáticos.

 

 

EVOLUCIÓN 

El día 6 de hospitalización, el cultivo de LCR dio positivo para el antígeno de Cryptococcus. Posteriormente, LA prueba de antígeno sérico de criptococos dio positivo, y los hemocultivos desarrollaron criptococos. Las muestras de biopsia de ganglios linfáticos mostraron borramiento de la arquitectura de los ganglios linfáticos por granulomas no necrotizantes que contenían de forma variable formas de levadura encapsuladas de tamaño reducido con brotes que eran morfológicamente consistentes con Cryptococcus neoformans. Una tinción con metenamina de Gomori de plata también mostró infección con C. neoformans (Fig. 3A y 3B). Además, una tinción con mucicarmín identificó la característica cápsula gelatinosa de Cryptococcus. No había evidencia de linfoma en el examen histológico o en pruebas hematológicas.

 

 

Figura  3. Biopsias de ganglio axillar izquierdo.

Formas de levaduras consistentes con Cryptococcus neoformans aparecen estrechando el diferencial entre levaduras que crecen por gemación.Una tinción con hematoxilina eosina   (Panel A). Su aspecto oscuro en la tinción Gomori metenamina de plata  (Panel B) subraya lelhallazgo de levaduras que crecen por gemación.

 

 

PONENTE

La detección de C. neoformans en el LCR, sangre, y los ganglios linfáticos proporciona una explicación de la fiebre del paciente, dolores de cabeza, linfadenopatía, y accidente cerebrovascular. C. neoformans es un organismo oportunista que se inhala como una partícula aerosolizada de excrementos de pájaros, tierra y madera en descomposición. La inmunosupresión confiere predisposición tanto a la infección aguda por criptococos como la reactivación de una  infección latente. Eltratamiento con  anfotericina B liposomal y flucitosina deben ser iniciados, seguido de consolidación y mantenimiento con fluconazol.

 

 

EVOLUCIÓN

Al interrogatorio adicional, el paciente informó que había tenido un loro como mascota durante más de una década y que había limpiado la jaula del loro de forma rutinaria. El loro había muerto 1 año antes del comienzo de la enfermedad  actual. El paciente inició 2 semanas de terapia de inducción con anfotericina B liposomal y flucitosina, seguida de terapia de consolidación con fluconazol a una dosis de 600 mg por día.

Tres días después de comenzar el tratamiento antimicótico, su fiebre empezó a remitir, pero los dolores de cabeza persistieron. Se realizó otra punción lumbar 2 días después de la punción lumbar inicial. La presión de apertura fue de 35 cm de agua, por lo que se comenzó con extracciones terapéuticas  diarias de LCR durante la siguiente semana para aliviar sus síntomas. Posteriormente, sus dolores de cabeza disminuyeron sustancialmente. Los  dolores de cabeza continuaron disminuyendo y su fiebre se resolvió.

Después del tratamiento, el paciente se recuperó de su infección criptocócica y continuó sintiéndose  bien durante más de un año después; sin embargo, una GVHD agresiva desarrolló posteriormente, y el paciente falleció por complicaciones de la EICH.

 

 

COMENTARIO

La presentación de este paciente con fiebre y dolores de cabeza después del trasplante de stem cell hematopoyética  (HSCT)  para el linfoma no Hodgkin era sugestivo de infección o recurrencia de linfoma. Su resonancia magnética de la cabeza y estudios de LCR no eran compatibles con el linfoma, y ​​fue  inicialmente un desafío diagnóstico  vincular el hallazgo de un infarto lacunar con los síntomas de presentación del paciente.

Un amplio enfoque de diagnóstico para  patógenos infecciosos que son comunes en los períodos iniciales  posterior al injerto identificó la presencia de Cryptococcus, proporcionando un diagnóstico unificador.

C. neoformans es una levadura encapsulada. Hay  múltiples subespecies de Cryptococcus, pero C. neoformans representa el 95% de todos las infecciones criptocócicas.1 La incidencia de infección por criptococos aumentó en la década de 1980 con la aparición del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La terapia antirretroviral ha reducido la incidencia de infecciones criptocócicas en esta población1. Los pacientes con riesgo de infección por C. neoformans incluyen a aquellos que se han sometido a un trasplante de células madre o de órganos sólidos o que están recibiendo inmunoterapia dirigida; este paciente se sometió a un TCMH después pretratamiento con alemtuzumab, 2 que resultó en una profunda supresión de su sistema inmune adquirido.

La exposición a C. neoformans ocurre por inhalación.

de partículas infecciosas  del suelo  en aerosol que han sido contaminados con heces de aves.1

Después de la inhalación, C. neoformans se replica en los pulmones al brotar y pueden resistir la destrucción inmunológica a través de factores de virulencia altamente efectivos.

En algunos hospedadores, la infección se aclara, mientras que en otros, la levadura permanece latente dentro de los fagolisosomas y emerge cuando el sistema inmunológico del huésped se inhibe.1 La exposición prolongada de este paciente a un loro mascota puede haber dado lugar a infección latente por  C. neoformans.

Las manifestaciones clínicas de la infección por criptococos varía según el sitio de la infección.

Cryptococcus puede afectar a casi cualquier sistema orgánico  pero más comúnmente involucra los pulmones, SNC, piel y huesos. La linfadenitis criptocócica es rara pero se ha informado en pacientes inmunosuprimidos con células T CD4 + profundamente bajas 3, 4 La afectación del SNC por C. neoformans puede causar dolores de cabeza, letargo, fiebre, meningismo, defectos de la visión, deficiencias sensoriales y parálisis  de nervios craneales.5 Los síntomas pueden manifestarse de manera indolente o con un inicio más rápido en casos de severa imunosupresión. Como agregados de levadura en  LCR, puede obstruir la salida de LCR, lo que resulta en aumento de la presión intracraneal (más de 25 cm de agua). El aumento de la presión intracraneal puede empeorar después de iniciado el tratamiento, ya que la destrucción de levadura provoca otros compuestos  que pueden generar obstrucción del flujo de salida. Punción lumbar en serie, como se realizaron en este paciente, han estado asociadas con una disminución de los síntomas6 y con un riesgo reducido de muerte7 en pacientes con meningitis criptocócica asociada al VIH y aumento presión intracraneal.

El diagnóstico de meningitis criptocócica es elaborado mediante el cultivo del LCR, pero se necesita un promedio de 7 días para que los cultivos crezcan. El suero y las pruebas de LCR para el antígeno criptocócico son útiles pruebas complementarias que se pueden realizar rápidamente y tienen una alta sensibilidad para la detección de C. neoformans.8 En este paciente, se realizó un PET-CT  debido a la fuerte sospecha de reaparición del linfoma; sin embargo, la prueba es cara y no hubiera sido necesario retrospectivamente para hacer el

diagnóstico. El hallazgo incidental de un nuevo infarto lacunar debería haber despertado sospechas de  meningitis criptocócica. En dos series de casos que involucraron a pacientes con meningitis  criptocócica comprobada (confirmada histológicamente y por cultivo), imágenes de seguimiento de la cabeza revelaron tasas de infarto lacunar del 13% y 26% 9,10. Se cree que la meningitis criptocócica causa una vasculitis de vasos pequeños que resulta en lesión endotelial e isquemia.9

El tratamiento de lameningitis criptocócica  consta de tres fases: terapia de  inducción, terapia de consolidación y mantenimiento. El tratamiento estándar de inducción incluye una combinación de anfotericina B liposomal intravenosa y flucitosina durante 2 a 4 semanas. Este tratamiento es seguido de terapia de consolidación con fluconazol durante 8 semanas.11 Terapia de inducción combinada ha demostrado que resulta en menos muertes que la monoterapia con anfotericina.12 Después de completar la inducción y consolidación, terapia supresora de mantenimiento con fluconazol en dosis más bajas se continúa hasta por 1 año para prevenir la recurrencia de la enfermedad.13

La presencia de fiebres, dolores de cabeza y linfadenopatías difusas en este paciente gravemente inmunosuprimido inicialmente sugirió linfoma recidivante, pero finalmente se descubrió que era  causado por una infección criptocócica diseminada, posiblemente relacionada con su remota historia de exposición de aves. Este caso subraya la necesidad de que los médicos reconozcan la amplia gama de infecciones y otras complicaciones por las cuales el TCMH y la inmunoterapia aumentan el riesgo.

 

 

Traducción de:

Parroting Lymphoma

Jordan D. Anderson, M.D., Vincent T. Ho, M.D., Kyle T. Wright, M.D., Ph.D., Bruce D. Levy, M.D., and Joseph Loscalzo, M.D., Ph.D.

CLINICAL PROBLEM-SOLVING. NEJM

 

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMcps1915728

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