VARÓN DE 64 AÑOS CON DOLOR TORÁCICO Y DERRAME PLEURAL

Un hombre de 64 años ingresó al hospital por presentar dolor torácico pleurítico recurrente y derrame pleural.

El paciente había estado en su estado de salud habitual hasta 3,5 semanas antes de su ingreso, cuando apareció un dolor torácico izquierdo se desarrolló repentinamente; no se asoció con el esfuerzo, era peor con la inspiración y se asociaba a disnea. Llegó al servicio de urgencias de este hospital. Calificó el dolor con 4 en una escala de 0 a 10 (donde 10 indica el dolor más severo) e informó que no se parecía a ningún dolor que hubiera tenido antes. No había tenido fiebre ni escalofríos. En el examen, había disminución de los ruidos respiratorios en el lado izquierdo. Había hinchazón de la pantorrilla derecha, con edema con fóvea 3+, que el paciente describió como crónico. El recuento de glóbulos blancos y los niveles de dímero D y troponina I eran normales.

Una radiografía frontal de tórax obtenida en ese momento (Figura 1A) mostró una opacidad basal izquierda que oscurece el hemidiafragma izquierdo y borramiento del ángulo costofrénico izquierdo.

 

 

 

FIGURA 1

Imágenes del tórax obtenidas 3.5 semanas antes de esta admisión.

Una radiografía de tórax (Panel A) muestra un derrame pleural izquierdo y una opacidad basal izquierda que oscurece el hemidiafragma izquierdo (flecha). Una tomografía computarizada del tórax en ventana para mediastino (Panel B) muestra un derrame pleural izquierdo loculado, con engrosamiento de la pleura (flecha). Una tomografía computarizada del tórax con ventana pulmonar (panel C) muestra una consolidación en parches en el lóbulo inferior izquierdo (flecha). Una TC de abdomen obtenida un año antes (Panel D), tras la administración de contraste intravenoso, no muestra derrame pleural en el lado izquierdo.

 

 

 

Estas características son indicativas de derrame pleural izquierdo y atelectasia o consolidación en el lóbulo inferior izquierdo. La tomografía computarizada (TC) de tórax, realizada según protocolo de embolia pulmonar, muestra un pequeño derrame pleural izquierdo loculado, con pleura engrosada y realzada (Figura 1B). Existe una consolidación en parches en el lóbulo inferior izquierdo (Figura 1C). Estos hallazgos podrían representar neumonía, posiblemente debida a aspiración y empiema asociado. Hay pequeños nódulos pulmonares indeterminados dispersos, que miden hasta 4 mm de diámetro. No hay émbolos pulmonares. Una tomografía computarizada abdominal obtenida un año antes no muestra derrame ni engrosamiento pleural izquierdo (Figura 1D).

Se le administró metronidazol y levofloxacina, y el paciente fue ingresado en el hospital (3.5 semanas antes del ingreso actual). Los estudios fluoroscópicos revelaron deglución orofaríngea normal con flujo retrógrado intraesofágico moderado, hallazgo posiblemente compatible con aspiración posprandial. Se administró una vacuna antineumocócica y se documentaron las vacunas antigripales anteriores. Los cultivos de esputo produjeron muy pocas colonias de levadura y flora respiratoria normal. La aspiración del derrame loculado que se observó en la tomografía computarizada no se consideró factible. Presentaba una tos leve y desaturación de oxígeno de forma intermitente. El dolor de torácico disminuyó. El paciente fue dado de alta a su domicilio el día 7, con la asistencia de enfermeras visitantes para la administración de sus medicamentos, incluido un curso de 6 semanas de clindamicina y levofloxacino, con posible extensión del curso, dependiendo de los resultados de las imágenes de seguimiento programadas.

Diecisiete días después del alta, el dolor en el hemitórax izquierdo reapareció. El paciente fue trasladado en ambulancia al servicio de urgencias de este hospital. Informó que el dolor posiblemente aumentaba con la inspiración y lo calificó con 10 sobre 10. Había tenido tos intermitente, evacuaciones intestinales normales y no había tenido fiebre reciente, escalofríos, dolor en el pecho, disnea, náuseas, vómitos, disuria, o hematuria.

El paciente tenía antecedentes de hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, hipotiroidismo, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad por reflujo gastroesofágico, espasmo esofágico y trastorno bipolar y antecedentes remotos de abuso de alcohol. Había sido atendido en urgencias e ingresado en el hospital en múltiples ocasiones durante los últimos 9 años por dolor torácico atípico, sin evidencia de infarto de miocardio; El cateterismo cardíaco realizado 7 años antes de este ingreso reveló estenosis de la arteria coronaria descendente anterior izquierda, que fue tratada con angioplastia con balón. Su dolor se había atribuido a enfermedad por reflujo gastroesofágico y espasmo esofágico. Sus medicamentos fueron soluciones de clindamicina, levofloxacina, metformina, metoprolol, albuterol e ipratropio administradas por nebulizador, citalopram, olanzapina, clonazepam, lamotrigina, nabumetona, gabapentina, aspirina con recubrimiento entérico, omeprazol, simvastatina, levotiroxina y multivaminato, folato recibió oxígeno por cánula nasal a una velocidad de 2 a 3 litros por minuto según fuera necesario. Era alérgico a la codeína. Vivía solo, tenía un perro como mascota y estaba recibiendo pagos por discapacidad después de un empleo anterior en la industria minorista y del juego. Fumaba un paquete de cigarrillos al día (y lo había hecho durante 40 años), había dejado de beber alcohol 20 años antes y no consumía drogas ilícitas. Nunca había viajado fuera de Nueva Inglaterra, nunca había estado sin hogar o en la cárcel, y no había estado expuesto a tuberculosis, asbesto o inhalantes. Su padre había muerto de una enfermedad cardíaca y cáncer de pulmón, y su madre de meningitis.

En el examen, el paciente estaba somnoliento pero se despertaba fácilmente con los estímulos verbales. Los signos vitales eran normales y la saturación de oxígeno del 96% mientras respiraba oxígeno por cánula nasal a razón de 1 litro por minuto. Había disminución de los ruidos respiratorios, sibilancias espiratorias y roncus en la base de ambos pulmones. El abdomen era blando, con leve dolor a la palpación en el cuadrante superior izquierdo. La pierna derecha estaba caliente y eritematosa, con 3+ edema con fóvea. El resto del examen era normal. El hemograma completo, el análisis de orina y los resultados de las pruebas de coagulación y función renal y hepática fueron normales, al igual que los niveles sanguíneos de electrolitos, magnesio, calcio, fósforo, proteína total, albúmina, globulina, troponina I y pro- Péptido natriurético de tipo B. El examen toxicológico de la sangre mostró evidencia de los medicamentos del paciente y, por lo demás, fue negativo.

Una radiografía de tórax (Figura 2A) muestra una opacidad en forma de banda en la parte inferior del pulmón derecho, una característica compatible con atelectasia subsegmentaria. La opacidad basal izquierda y el derrame pleural izquierdo se mantienen sin cambios con respecto al estudio anterior. Hay hallazgos que sugieren edema pulmonar intersticial, que incluyen vasculatura pulmonar indistinta, manguito peribronquial y plenitud hiliar. La ecografía Doppler no invasiva de las piernas es negativa para la trombosis venosa profunda. La TC de tórax, realizada según el protocolo de embolia pulmonar, es negativa para embolia pulmonar. La TC muestra el derrame pleural izquierdo loculado persistente (Figura 2B) y empeoramiento de la consolidación parcheada en el lóbulo inferior izquierdo (Figura 2C y 2D). Hay un nuevo derrame pleural derecho pequeño. Los pequeños nódulos pulmonares señalados anteriormente están estables. Hay calcificación aterosclerótica de las arterias coronarias principal izquierda y descendente anterior izquierda.

 

 

FIGURA 2

Imágenes del  tórax obtenidas en esta admisión.

Una radiografía de tórax (panel A) muestra el derrame pleural izquierdo persistente y la opacidad basal izquierda persistente que oscurece el hemidiafragma izquierdo (flecha), así como una opacidad en banda en la parte inferior del pulmón derecho compatible con atelectasia subsegmentaria basal derecha (punta de flecha) con edema pulmonar intersticial. Una tomografía computarizada del tórax en el ajuste de la ventana del mediastino (Panel B) muestra el derrame pleural izquierdo loculado persistente, con engrosamiento de la pleura (flecha). Una tomografía computarizada del tórax en la configuración de la ventana del pulmón (paneles C y D) muestra un empeoramiento de la consolidación irregular en el lóbulo inferior izquierdo.

 

 

El paciente fue ingresado en el hospital. Se continuó con la medicación que estaba tomando como paciente ambulatorio y se le administró morfina (para el dolor) y vancomicina. La tinción de Gram de una muestra de esputo mostró leucocitos moderados, bacterias grampositivas moderadas en racimos y muy pocas colonias de levadura.

Durante los siguientes 5 días, un cultivo de esputo desarrolló enterococos, estafilococos coagulasa negativos y dos especies de cándida. La prueba cutánea de tuberculina fue negativa a las 48 horas. Se administró ceftriaxona intravenosa el día 3. Un cultivo rectal desarrolló enterococos resistentes a la vancomicina. Las muestras de esputo inducido fueron negativas para bacilos acidorresistentes.

El día 6 se realizó un procedimiento de diagnóstico.         

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Este hombre con una historia de tabaquismo de 40 paquetes-año presentó un inicio repentino de dolor torácico pleurítico del lado izquierdo. En el examen, estaba afebril y los signos vitales y el recuento de glóbulos blancos eran normales. Fue ingresado en el hospital. Enterococcus y algunas colonias de formas de levadura candida se aislaron del esputo. Existía la preocupación de que tuviera una infección pulmonar indolente y fue tratado con clindamicina y levofloxacina, con aparente mejoría. Sin embargo, aproximadamente 3,5 semanas después del primer ingreso, el dolor torácico reapareció. Lo describió como severo, peor con la inspiración e implacable; fue ingresado en el hospital y se le administraron narcóticos. Seguía sin fiebre y el recuento de glóbulos blancos era normal.

El diagnóstico diferencial de este proceso pleuropulmonar izquierdo persistente incluye infección, aspiración de contenido gástrico u orofaríngeo, enfermedad tromboembólica, enfermedad vascular del colágeno y tumores malignos. El derrame persistente que se presentó en ausencia de evidencia de infección, así como el dolor torácico persistente y agravado que reportó el paciente en este ingreso, generó preocupación por un proceso infiltrativo y posiblemente maligno.

INFECCIÓN

Las infecciones virales pueden causar derrames pleurales, pero generalmente se asocian con pródromo, fiebre y aumento del recuento de glóbulos blancos. Las neumonías bacterianas adquiridas en la comunidad con derrames paraneumónicos suelen causar enfermedad pleuropulmonar localizada, pero generalmente se acompañan de fiebre, leucocitosis, tos y aumento de la producción de esputo. Una neumonía bacteriana parcialmente tratada con derrame paraneumónico podría producir hallazgos radiográficos similares a los observados en este caso, pero es poco probable que cause dolor torácico severo y persistente.

La tuberculosis es una causa reconocida tanto de enfermedad parenquimatosa como de enfermedad pleural. La tuberculosis primaria se manifiesta clásicamente por linfadenopatías, infiltrados y derrames pleurales. Este paciente no tenía contactos conocidos con tuberculosis y tenía una prueba cutánea de tuberculina negativa, pero estos factores no descartan la tuberculosis del diagnóstico diferencial. El equipo de enfermedades infecciosas estaba lo suficientemente preocupado por la tuberculosis como para colocar al paciente en aislamiento respiratorio hasta que tres muestras de esputo dieron negativo.

 

ASPIRACIÓN

La aspiración del contenido gástrico tiende a afectar las porciones dependientes del pulmón y puede causar infiltrados pulmonares con derrames. En este caso se consideró la infección anaeróbica por aspiración del contenido orofaríngeo, especialmente porque las radiografías iniciales se habían interpretado como posiblemente mostrando un cambio cavitario. Una infección que puede explicar un proceso pleuropulmonar complejo con dolor en la pared torácica es la actinomicosis. Actinomyces tiende a producir gránulos de color amarillo brillante y localizados en el tejido, y los organismos pueden atravesar los planos de los tejidos; cuando la actinomicosis no se trata, puede causar la formación de senos  y drenaje en la superficie de la piel. Este paciente tenía reflujo gastroesofágico, pero estaba en tratamiento. La neumonía por aspiración rara vez causa un dolor incesante.

 

ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA

La enfermedad tromboembólica puede producir un infarto pulmonar incipiente o franco con derrames pleurales que pueden ser masivos. El dolor torácico pleurítico es común, pero rara vez persiste con alta intensidad. En este caso, la TC de tórax fue negativa para embolia pulmonar, la ecografía Doppler no invasiva de las piernas fue negativa para trombosis venosa profunda y el nivel de dímero D fue normal; estos resultados descartan efectivamente un diagnóstico de enfermedad tromboembólica.

 

ENFERMEDAD VASCULAR DEL COLÁGENO

Los pacientes con enfermedad vascular del colágeno pueden presentar inicialmente derrames pleurales recurrentes, especialmente pacientes con pruebas positivas para anticuerpos antinucleares. Los derrames reumatoides son frecuentes pero raras veces dolorosos.

 

TUMORES MALIGNOS

Mi mayor preocupación al atender a este paciente era evaluar la presencia de tumores malignos; Lo que más me preocupaba era el carcinoma metastásico (porque tenía un historial de tabaquismo de 40 paquetes por año) y el mesotelioma maligno.

 

Carcinoma de pulmón

La causa más común de dolor torácico y derrame  pleural  en este grupo de edad, especialmente en un paciente con antecedentes de tabaquismo intenso, es carcinoma metastásico de la pleura, con un sitio primario en el pulmón. Este paciente no tenía aparente tumor pulmonar, aunque un  adenocarcinoma periférico del pulmón puede ser difícil de identificar en un paciente con enfermedad pleuropulmonar compleja. El carcinoma de pulmón pseudomesoteliomatoso, un término utilizado para identificar un adenocarcinoma periférico que tiene características clínicas similares (y en ocasiones histológicas características) al mesotelioma maligno primario, puede ser descartado solo por biopsia1.

 

Mesotelioma maligno

El mesotelioma maligno casi siempre significa exposición al asbesto, 6,9,10 y otras causas de mesotelioma maligno son raras en comparación. Una fibra asbestiforme de origen natural llamada erionita se puede encontrar en la región de Anatolia de Turquía, y hay una alta incidencia de mesotelioma maligno entre las personas que viven en esa área.11 La contaminación de vermiculita por anfíboles (richterita y winchita) se ha asociado con un aumento incidencia anual de mesotelioma en Libby, Montana.12 En la literatura se han sugerido otras posibles causas contribuyentes, que incluyen inflamación crónica y cicatrización de la pleura, carcinógenos químicos y virus.13

Este paciente no pudo proporcionar antecedentes de exposición al asbesto. Es bien sabido que los pacientes con mesotelioma maligno pueden no proporcionar un historial claro de exposición al asbesto; el paciente puede ser incapaz de recordar las exposiciones (particularmente las que ocurrieron en el pasado distante), las exposiciones pueden haber ocurrido sin el conocimiento del paciente, 14 o el paciente puede tener una enfermedad idiopática que no está relacionada con la exposición al asbesto. Un historial ocupacional completo, con una evaluación de los riesgos asociados con cada tipo de trabajo, puede tener un valor predictivo más alto para la exposición al asbesto que el autoinforme.15 En pacientes que no parecen tener antecedentes de exposición al asbesto, el mesotelioma no debe ser descartado si hay otros síntomas y signos de la enfermedad.

Establecer el diagnóstico de mesotelioma puede resultar difícil. Es poco probable que el examen citológico del líquido pleural arroje un diagnóstico. Cuando hay engrosamiento pleural nodular, se puede realizar una biopsia con aguja fina para establecer el diagnóstico, pero hay solo un 25% de probabilidad de que la biopsia arroje un diagnóstico en presencia de un derrame no diagnóstico. La cirugía toracoscópica asistida por video (VATS) es el procedimiento diagnóstico de elección; da un diagnóstico en más del 90% de los casos. Algunos miembros del equipo de tratamiento de este paciente querían realizar una toracocentesis diagnóstica, pero yo estaba muy preocupado por un tumor pleural maligno y estaba a favor de realizar una biopsia con el uso de VATS.

DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO

TUMOR PLEURAL MALIGNO (MESOTELIOMA MALIGNO O ADENOCARCINOMA METASTÁSICO DE PULMÓN).

DISCUSIÓN PATOLÓGICA

El procedimiento de diagnóstico que se realizó en este caso fue VATS. El cirujano encontró que la pleura parietal estaba moteada con nódulos blancos. Se obtuvieron dos nódulos para biopsia; el más grande tenía 8 mm de diámetro. El examen histopatológico de las muestras de biopsia mostró una neoplasia epitelioide maligna con diversas características histológicas que son diagnósticas de mesotelioma maligno difuso. En algunas áreas, el tumor se diseminó a través de una superficie serosa con micropapilas y características nucleares relativamente inocuas (Figura 3A), y en otras áreas, había estructuras tubuloglandulares que se infiltraban en la grasa (Figura 3B), estructuras glandulares complejas con hebras de células que se cruzaban (Figura 3C), células discohesivas (que no se adhieren entre sí ni forman estructuras) en el estroma mixoide (Figura 3D) y estructuras glomeruloides (Figura 3E).

 

 

 

FIGURA 3

Muestra de biopsia pleural (hematoxilina y eosina).

La muestra de biopsia pleural tiene varios patrones tumorales diferentes que son característicos del mesotelioma maligno difuso. En algunas áreas, el tumor se disemina a través de una superficie serosa con micropapilas y núcleos blandos (Panel A, área delineada). En otras áreas, hay núcleos blandos de tumor que se infiltran en la grasa (Panel B, flechas), estructuras glandulares complejas en el tumor (Panel C), células discohesivas en el estroma mixoide (Panel D) y estructuras glomeruloides (Panel E, área delineada ).

 

Aunque el diagnóstico de mesotelioma maligno fue sencillo en este caso, los patólogos a veces pueden encontrar dificultades para establecer el diagnóstico, especialmente para los mesoteliomas malignos desmoplásicos, que pueden simular pleuritis fibrosante crónica o placas benignas relacionadas con el amianto. Se puede utilizar tinción inmunohistoquímica y microscopía electrónica para confirmar el diagnóstico. En este caso, la tinción inmunohistoquímica de las células neoplásicas fue positiva para calretinina, antígeno del tumor de Wilms 1, D2-40 y citoqueratina 5/6 y fue negativa para factor de transcripción tiroideo 1 y napsina A. El examen citológico del líquido pleural no mostró células malignas, lo que confirma que VATS es más confiable para conducir a este diagnóstico.

La patogenia molecular del mesotelioma maligno aún no se ha definido por completo. A diferencia de la mayoría de los carcinomas, el mesotelioma maligno no se asocia con una mutación en el gen que codifica el supresor de tumores p53. Las deleciones cromosómicas son frecuentes, pero no se ha observado un patrón específico. Se han descrito anomalías en los genes BCL2 y BAX de la vía de la apoptosis y en el gen supresor de tumores NF216.

Algunos autores han enfatizado que la placa hialina pleural o la asbestosis parenquimatosa también deben estar presentes para que el asbesto sea considerado la causa del mesotelioma maligno. Sin embargo, la patogenia de la placa hialina pleural y la asbestosis parenquimatosa son diferentes de la patogenia del mesotelioma, y ​​la asociación de la placa hialina pleural y la asbestosis parenquimatosa con el mesotelioma es variable en la literatura.

DISCUSIÓN DE MANEJO

El paciente se presentó a la clínica de oncología después de que se estableció un diagnóstico de mesotelioma. En los estudios de imágenes y el examen toracoscópico, la enfermedad no pareció ser extensa. De acuerdo con el sistema de estadificación del Grupo de Interés Internacional sobre Mesotelioma, tenía mesotelioma en etapa II (de IV) (es decir, mesotelioma con afectación de las pleuras parietal y visceral e invasión del pulmón o el diafragma).

Manejo quirúrgico del mesotelioma

En el manejo de casos localizados de mesotelioma, se debe considerar la opción de cirugía radical, como una neumonectomía extrapleural. Este procedimiento implica la resección en bloque de las pleuras visceral y parietal, todo el pulmón, el diafragma ipsolateral y una porción del pericardio, así como la disección de los ganglios linfáticos mediastínicos. Los análisis retrospectivos muestran que la mediana de supervivencia entre los pacientes que se someten a cirugía es mayor que la mediana de supervivencia entre los pacientes que no se someten a cirugía (11 meses frente a 7 meses), 17 pero estos estudios tienen un fuerte sesgo de selección para los pacientes que son elegibles para la cirugía. . Está claro que la combinación de cirugía agresiva y quimioterapia, con radioterapia o sin esta, puede permitir un tiempo medio de supervivencia de aproximadamente 20 meses y una posibilidad de cura. 18 En una serie, hubo una tasa de supervivencia a 5 años del 46% entre los pacientes con mesotelioma epitelioide que no tenían células malignas en los márgenes de resección o ganglios linfáticos extrapleurales después del tratamiento19. Este paciente tenía características que lo convertían en un candidato favorable para resección, incluida la masa tumoral intratorácica limitada y la diseminación tumoral limitada en el tejido epitelial. Sin embargo, también tenía muchas otras afecciones que considerar, incluido el abuso previo de alcohol, el trastorno bipolar, la diabetes, la enfermedad de las arterias coronarias y una falta casi total de apoyo familiar y social. Por estas razones, no lo consideramos un candidato adecuado para la resección.

Quimioterapia para el mesotelioma

Los ensayos clínicos que comparan cisplatino como agente único con una combinación de cisplatino y un nuevo antifolato multidireccional (pemetrexed20 o raltitrexed21) muestran una prolongación significativa de la supervivencia entre los pacientes de los grupos de combinación. Sin embargo, pensamos que un régimen que contiene cisplatino en este paciente podría estar asociado con una tasa inaceptable de eventos adversos, y consideramos una opción asociada con menos efectos tóxicos. En un estudio no aleatorizado que comparó una combinación de carboplatino (un fármaco a base de platino menos tóxico) y pemetrexed con una combinación de cisplatino y pemetrexed, no hubo diferencias importantes entre los grupos en la tasa de respuesta (21,7% y 26,3%, respectivamente) y la tasa de supervivencia global a 1 año (64% y 63,1%, respectivamente) .22 Le ofrecimos el régimen de carboplatino y pemetrexed a este paciente; sin embargo, quería centrarse en paliar los síntomas potenciales sin el uso de quimioterapia y cumplimos sus deseos.

Dos años después de que el paciente recibió el diagnóstico de mesotelioma, el tumor ha progresado lentamente en los estudios de imágenes; su estado respiratorio ha empeorado lentamente, requiriendo el uso continuo de oxígeno suplementario; y su dolor se controla con narcóticos orales. Vive de forma independiente en casa, donde puede pasear a su perro y hacer viajes a la tienda. Tiene visitas de enfermería a domicilio y visitas de seguimiento regulares en la clínica de oncología para pacientes ambulatorios.

 

 

Sería interesante comentar sobre el valor de la cuantificación de fibra de amianto en un caso como este

Primero,  es importante obtener un historial completo de la posible exposición al asbesto. Las preguntas fundamentales para hacer incluyen: ¿Dónde ha vivido la persona, tanto de niño como de adulto? ¿Cuáles son sus aficiones? ¿Qué exposiciones ocupacionales pudieron haber ocurrido? En segundo lugar, en este caso,  el análisis de tejidos sería útil. El amianto puede estar presente en el medio ambiente, pero también es un componente de algunos productos. El análisis de tejidos puede detectar niveles de fibras de asbesto sin recubrimiento y cuerpos ferruginosos, y estos hallazgos podrían sugerir la fuente de exposición al asbesto en un paciente sin antecedentes conocidos de exposición. Los objetivos que recomendaría para la evaluación son el tejido pulmonar no tumoral y los ganglios linfáticos que drenan el pulmón.

 Existen limitaciones importantes para basar las inferencias etiológicas en los niveles de fibras de asbesto en el tejido pulmonar.6,23 Estas incluyen las tasas variables tasas de aclaramiento y disolución de los diferentes tipos de fibra, así como problemas relacionados con identificación basada en el tamaño de las fibras.24

 

DIAGNÓSTICO ANATÓMICO

MESOTELIOMA DIFUSOMALIGNO DE LA PLEURA.

 

 

Traducción de

Case 17-2014 — A 64-Year-Old Man with Chest Pain and a Pleural Effusion

Richard L. Kradin, M.D., Panos Fidias, M.D., Subba Digumarthy, M.D., and Eugene J. Mark, M.D.

N Engl J Med 2014; 370:2132-2140May 29, 2014DOI: 10.1056/NEJMcpc1400835

 

 

REFERENCES

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