En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina
Una mujer de 55 años con antecedentes de
insuficiencia renal crónica se presentó al departamento de emergencias por
caídas recurrentes, mareos y letargo de varios días de evolución. Ella había
estado vomitando repetidamente durante este tiempo y no podía tolerar los
líquidos o los alimentos. Refirió que no tenía dolor en el pecho, falta de
aire, cambio en los hábitos
intestinales, disuria o hematuria. En el examen, la paciente tenía una presión
arterial era de 64/40 mm Hg, y la frecuencia cardíaca era de 100 latidos por
minuto. El índice de masa corporal era de 43. El nivel de creatinina sérica era
de 11.8 mg/dl, la tasa de filtración glomerular estimada (TFG) fue de 3 ml por
minuto por 1,73 m2 de superficie corporal, el nivel de nitrógeno ureico en
sangre (BUN) era de 162 mg por decilitro, y el nivel de potasio fue de 8.1 mmol
por litro. Comparado con sus valores más recientes de
creatinina de 1,4 mg/dl, el filtrado
glomerular de 40 ml por minuto por 1.73
m2 y BUN 15 mg por decilitro. La
producción de orina fue de solo 5 a 15 ml por hora. Se enviaron sangre y orina
para cultivo.
PONENTE
La historia de vómitos persistentes e hipotensión
son sugerentes de una causa prerrenal de su lesión renal aguda sobre una
patología renal crónica. Un cuadro de sepsis (con urosepsis siendo una
particular preocupación), conduciendo a vasodilatación sistémica y pérdidas gastrointestinales de líquidos deben también ser descartados.
También es posible que los vómitos recurrentes asociados a la reducción de la
ingesta oral (con hipotensión y caídas consecuentes) puedan haber sido la consecuencia y no la causa de
consecuencia de la uremia.
EVOLUCIÓN
La paciente
tenía antecedentes de infecciones recurrentes del tracto urinario durante la
infancia y tenía un riñón derecho no funcional (que había sido diagnosticado
cuando tenía 19 años de edad). Un diagnóstico tentativo de anomalías congénitas
infantiles del riñón y del tracto urinario había sido realizado por un
nefrólogo cuando la paciente tenía 28 años de edad.
Otras condiciones coexistentes incluían obesidad,
hipertensión, enfermedad renal crónica, osteoartritis, gota, diabetes mellitus
tipo 2, hiperlipidemia, rinitis alérgica y asma. Los medicamentos que tomaba la
paciente en el momento del ingreso eran calcio con vitamina D, amitriptilina,
amlodipino, omeprazol, simvastatina, orlistat, inhaladores y desloratadina.
Ella había estado tomando todos los
medicamentos excepto el orlistat durante años; había reiniciado el orlistat 6 meses antes de
esta presentación después de una prueba corta previa 3 años antes. La paciente no refirió uso reciente de
medicamentos antiinflamatorios no esteroideos. Una ecografía renal reveló un
pequeño riñón derecho (8.9 cm en la dimensión más grande) y un riñon izquierdo
de tamaño normal, con sutiles brillo de las cortezas en ambos riñones. No había evidencia de hidronefrosis u
obstrucción manifiesta.
La nefrotoxicidad mediada por fármacos es un
importante mecanismo de lesión renal para ser considerado tempranamente en la
evaluación, dado que la cesación del agente infractor a menudo resulta en una
mejora rápida en la condición del paciente. Los inhibidores de la bomba de
protones (más comúnmente omeprazol), pueden conducir a nefritis intersticial aguda,
típicamente varios meses después de que se inicia su uso; sin embargo, esta situación
es poco frecuente y la paciente ha estado tomando este medicamento por mucho
más tiempo. Causas obstructivas (postrenales) de injuria renal aguda, como cálculos o coágulos, también
deben ser consideradas de forma rutinaria, pero la imagen ecográfica no mostró
evidencia de obstrucción o nefrolitiasis El brillo sutil reportado de la
corteza renal en la ecografía es consistente con su diagnóstico de enfermedad
renal crónica.
EVOLUCIÓN
En el servicio de urgencias, el paciente recibió 4
litros de solución cristaloide intravenosa, pero la presión arterial se mantuvo
baja (presión arterial sistólica, menos de 80 mm Hg) y su nivel de creatinina
no disminuyó. Su nivel de potasio en suero se mantuvo alto (7.7 mmol por litro)
a pesar de las infusiones repetidas de insulina y dextrosa. Dada la severa,
hiperkalemia refractaria, el paciente fue transferido a la unidad de cuidados
intensivos y comenzó a recibir noradrenalina para el soporte de la presión
arterial, mientras se realiza una prueba de hemodiafiltración venovenosa
continua se llevó a cabo. Aunque su presión arterial aumentó ( presión arterial sistólica de más de 110 mm
Hg y se mantuvo a pesar de la discontinuación de noradrenalina por 24 horas),
la producción de orina se mantuvo a menos de 30 ml por hora, y no
hubo disminución en el nivel de creatinina. Los cultivos de sangre y orina
fueron negativos. La paciente fue transferida a un centro de atención
terciaria.
Las pruebas de orina no revelaron cilindros ni proteínas
de Bence Jones. Las pruebas para anticuerpos anti citoplasma de neutrófilos (ANCA; tanto
perinuclear como citoplasmático), anti-membrana basal glomerular (GBM)
anticuerpos, anticuerpos antinucleares (FAN),
anticuerpos anti- antígeno nuclear
antiextraíble (incluidos Ro, La, Scl-70 y Jo-1), y los antígenos del virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) fueron negativos. Los niveles séricos de inmunoglobulina
y complemento fueron normales.
PONENTE
Las pruebas anteriores esencialmente descartaron la
mayoría de causas intrarrenales para la presentación de este paciente,
incluyendo las vasculitis de pequeños
vasos (asociadas a ANCA), enfermedad anti-GBM,
necrosis tubular aguda, nefropatía por VIH, nefropatía de cadena ligera, y
otras glomerulonefritis. Además, hipertensión (y no la hipotensión) es típicoaen
casos de glomerulonefritis mediadas inmunológicamente, como la nefropatía por
IgA. Una necrosis tubular aguda podría ser la causa de la lesión renal aguda
grave dada la profunda hipotensión de la paciente en la admisión y el nivel de
creatinina estática incluso con adecuada reanimación con líquidos; aunque no
hay el sedimento característico con cilindros granulosos amarronados fangosos
patognomónicos en la microscopía de orina, estos no siempre son observados en
pacientes con necrosis tubular aguda. El siguiente paso debe ser la biopsia
renal.
EVOLUCIÓN
Se realizó una biopsia renal. El informe de
patología. mostró 10 glomérulos, 4 de los cuales mostraron esclerosis global Un
glomérulo tenía leve esclerosis periglomerular
y esclerosis segmentaria.
No había evidencia de proliferación, de formación de
semilunas, necrosis o trombosis. Varios cristales de oxalato se observaron en cristales en la pared tubular delmesangio, con
inflamación crónica leve asociada y cambios inflamatorios focales agudos. Fibrosis
tubular intersticial moderada y atrofia (en el 40% de los núcleos) fueron
notados. Las pruebas de inmunofluorescencia de IgA mostraron positividad focal
débil pero fueron negativo para IgG,
IgM, C3 y C1q. El aspecto general de la
muestra de biopsia fue considerada altamente sugestiva de oxalosis renal. Las
lesiones crónicas se atribuyeron a posibles daños previos.
PONENTE
La inmunofluorescencia positiva para IgA en la
biopsia renal es inespecífica y es importante la correlación clínica. Las características
del presente caso son inconsistentes con los rasgos característicos de la
nefropatía por IgA, que generalmente afecta a los hombres jóvenes (con un predominio de hombre a mujer
de más de 2: 1), a menudo va precedido por un episodio de faringitis, y se
asocia comúnmente con hematuria microscópica El hallazgo de cristales de
oxalato en la biopsia renal sugiere nefropatía por oxalato (daño renal causado
por la deposición de cristales de oxalato en la luz tubular del riñón) como la
explicación más probable para la disminución repentina de la función renal de
esta paciente. Orlistat parece ser la causa probable. La malabsorción de grasas debido a este
medicamento conduce a aumento de los ácidos grasos libres en el intestino; la
unión competitiva de estos ácidos grasos al calcio puede provocar un aumento de
la absorción intestinal de oxalato, aumento de la excreción renal de oxalato (hiperoxaluria
secundaria) y una tendencia hacia la precipitación tubular de oxalato de
calcio. Sería necesario confirmar la
hiperoxaluria y determinar si esta es
primaria o secundaria; tales evaluaciones incluirían una excreción de oxalato
en orina de 24 horas; un dosaje del nivel
oxalato urinario al azar; y niveles de glicolato, glicerrato e
hidroxi-1-oxoglutarato urinario; niveles de oxalato en plasma; y pruebas
genéticas para hiperoxaluria primaria.
EVOLUCIÓN
La excreción de oxalato urinario de 24 hs inicial del paciente fue de 1,06 mmol por 24
horas (rango normal 0.04 a 0.50). Los
niveles de glicolato urinario, glicerrato, y los niveles de
hidroxi-1-oxoglutarato estaban dentro de límites normales Ella comenzó a
someterse a diálisis peritoneal, debido a que la TFG estimada no aumentaba por encima de 6 ml por minuto por 1.73 m2,
fatiga persistente, y disminución del estado nutricional. Después del alta, ella
comenzó a tomar piridoxina (vitamina B6) a una dosis de 50 mg una vez al día, a
la espera de pruebas para oxalato
plasmático y análisis genético. La secuenciación completa del gen de AGXT,
GRHPR y HOGA1 no detectó variante patogénicas dentro de los exones y regiones intrónicas
flanqueantes. El nivel de oxalato en plasma fue de 24 μmol por litro (límite
superior del rango de referencia, menos de 10 μmol por litro).
La combinación de elevación de la excreción de
oxalato en orina de 24 horas, niveles plasmáticos moderadamente aumentados de
oxalato, rangos normales de metabolitos urinarios, y análisis mutacionales negativos son indicativos de hiperoxaluria secundaria. Se
sospechó que Orlistat era la causa probable, y se aconsejó al paciente que
descontinuara este medicamento.
En una cita de seguimiento 3 meses después, el el
nivel de creatinina del paciente fue de 484 μmol por litro (5,5 mg por decilitro),
el BUN fue de 13,2 mmol por litro (37 mg por decilitro) y la TFG estimada fue
de 8 ml por minuto por 1,73 m2; oxalato de plasma no fue medido. La terapia con
piridoxina aumentó a 50 mg tres veces al día.
Un año después de la cita clínica inicial, el el
nivel de oxalato urinario había disminuido a 0.19 mmol por 24 horas La función
renal de la paciente mejoró levemente pero siguió siendo pobre (TFG estimada de
10 ml por minuto por 1.73 m2), y ella
continuó sometiéndose a diálisis peritoneal.
COMENTARIO
Nuestra paciente presentó vómitos persistentes y una
lesión renal aguda que no respondía a la reanimación con líquidos. Después de descartar obstrucción con la ecografía renal y después
que los hallazgos en la evaluación fueron inconsistentes con causas tubulares,
intersticiales o angiopáticas y de enfermedad renal intrínseca, una biopsia
renal reveló oxalosis. Los resultados de las pruebas posteriores fueron
consistentes con hiperoxaluria secundaria, que fue más probablemente
desencadenada por el uso de orlistat. En hiperoxaluria, el exceso de oxalato se
une al calcio, formando sales insolubles de oxalato de calcio que se depositan en
los túbulos renales y el tracto urinario y en tejidos más distantes.1
La mayoría de los casos de hiperoxaluria primaria
están asociados con variantes patogénicas en uno de tres genes (AGXT, GRHPR y
HOGA1 en la enfermedad tipos 1, 2 y 3, respectivamente) que codifican para enzimas
involucradas en el metabolismo de glioxilato2,3; más de 200 variantes
patogénicas diferentes han sido descritas.4 Los defectos genéticos son
autosómicos recesivos; todo resulta en un aumento de la producción de oxalato.4
La hiperoxaluria secundaria es causada por
aumento de la absorción intestinal de oxalato (hiperoxaluria entérica) o
ingesta alimentaria excesiva de oxalato (por ejemplo, ruibarbo, espinacas,
perejil y cacao), o su precursor, el ácido ascórbico; la suplementación a largo
plazo con ácido ascórbico ha sido reportado aumentando el riesgo de sobresaturación
de oxalato de calcio en plasma, particularmente entre pacientes sometidos a
hemodiálisis.5 El aumento de la absorción intestinal de oxalato es causada más
comúnmente por malabsorción de grasa, como se ha descrito bien en pacientes que
tienen enfermedad inflamatoria intestinal o que se han sometido a un bypass
gástrico Roux-en-Y. 6 En condiciones normales, el oxalato se une preferentemente
al calcio en el intestino, formando sales de calcio insolubles que se excretan
en las heces. Cuando hay malabsorción, el exceso de ácidos grasos compiten por
la unión del calcio, dejando un aumento de los niveles de oxalato no unido para
ser absorbido en el intestino.
Orlistat, un inhibidor de la lipasa gastrointestinal
y pancreática que se usa para promover la pérdida de peso, también causa mala
absorción de grasa y una nefropatía
oxálica aguda se ha informado nefropatía en pacientes que tomaneste
medicamento7,8. En un estudio que incluyó a 953 pacientes que comenzaron la terapia con orlistat, una lesión renal
aguda fue reportada ser más común en el año posterior el inicio de la terapia
que en el año previo (18 vs. 5 casos), aunque en ese estudio no se reportaron
los resultados de la anatomía patológica patológico renal.9
A diferencia de la hiperoxaluria primaria, en la que
el depósito sistémico de oxalato de calcio es común (con riesgo de bloqueo
cardíaco, sinovitis, osteopatía por oxalato o retinopatía cristalina3), la
hiperoxaluria secundaria tiende a seguir
un curso benigno. Sin embargo, en un
pequeño grupo de pacientes con enfermedad de Crohn grave e hiperoxalosis
secundaria, se ha visto oxalosis sistémica asociada a oxaluria y enfermedad renal en
etapa terminal. 6 Lo mismo se ha visto después
de bypass gástrico Roux-en-Y. 10 La hiperoxaluria secundaria casi siempre se
manifiesta más tarde en la vida que la enfermedad primaria, que típicamente se
manifiesta en la niñez.
En el presente caso, el hallazgo de cristales de
oxalato de calcio dentro del parénquima
renal finalmente condujo al diagnóstico de hiperoxaluria (Figura 1). Sin
embargo, este hallazgo histopatológico no es exclusivo de la hiperoxaluria y
también puede ser observado en anuria prolongada y necrosis tubular aguda,
entre otras condiciones patológicas. Por lo tanto, a menudo es problemático
determinar si los cristales de oxalato de calcio son la causa, o una
consecuencia, de insuficiencia renal oligúrica.
Figura 1. Cristales de oxalato en tejido de biopsia
renal.
Muestras de tejido de biopsia renal con tinción
polarizada (Panel A) y tinción con hematoxilina y eosina (Panel B) muestran
cristales de oxalato.
Una medición de dos muestras de orina de 24 horas se
recomienda para confirmar el diagnóstico de hiperoxaluria (es decir, niveles de
oxalato en la orina superiores al rango de referencia de 0.04 a 0.50 mmol por
24 horas) Valores superiores a 1 mmol por 24 horas caracterizan la
hiperoxaluria primaria, mientras que menos marcada elevación es más típica de la hiperoxaluria
secundaria. En pacientes con enfermedad renal crónica sin embargo, las pruebas
de orina de 24 horas son menos sensibles porque el deterioro de la función
renal conduce a la reducción de la excreción urinaria de oxalato. Los niveles
de oxalato en plasma son útiles en esta circunstancia; el rango normal relativo
(1 a 5 μmol por litro), los niveles de oxalato en plasma son a menudo más altos
de 80 μmol por litro en pacientes con hiperoxaluria primaria y son entre 20 y
80 μmol por litro en pacientes con hiperoxaluria secundaria (como la paciente
discutida en este artículo). 11 Un diagnóstico de hiperoxaluria primaria puede ser
confirmado por secuenciación de genes completos de AGXT, GRHPR y HOGA1, que
causan hiperoxaluria primaria tipos 1, 2 y 3, respectivamente.2 Estas pruebas
tienen una sensibilidad de diagnóstico del 98% y fallo en la detección de
variantes patogénicas en estos tres genes hacen un diagnóstico de hiperoxaluria
primaria muy improbable.2 El análisis de metabolitos urinarios es también útil porque la hiperoxaluria primaria se
asocia con niveles urinarios elevados de glicolato (enfermedad de tipo 1) o
L-glucerato (enfermedad tipo 2) .12 La ausencia de un nivel elevado de
metabolitos urinarios en nuestra paciente fue más consistente con hiperoxaluria
secundaria que con hiperoxaluria primaria.
El tratamiento de hiperoxaluria secundaria
típicamente implica una alta ingesta de líquidos (3 a 4 litros por día) para
contrarrestar la sobresaturación de oxalato de calcio, así como la modificación
de la dieta (dieta alta en calcio y baja en oxalato). La suplementación con
piridoxina (vitamina B6), que se usa habitualmente en pacientes con
hiperoxaluria primaria, también puede tener un papel en algunos casos de hiperoxaluria
secundaria y fue utilizada en la presente paciente; sin embargo, su efectividad
eficacia en este contexto no ha sido
estudiada. La razón para usar suplementos de piridoxina en pacientes con
hiperoxaluria secundaria es que la malabsorción puede conducir a deficiencia de
piridoxina, lo que resulta en altos niveles de glioxilato peroxisomal, que se
oxida hepáticamente a oxalato6; Además, la piridoxina es una coenzima de
alanina-glioxilato aminotransferasa y ayuda a impulsar la conversión de
glioxilato a glicina en lugar de a oxalato.12 La alcalinización urinaria con
citrato de potasio y sodio ha sido sugerido como un medio para reducir la cristalización
de oxalato de calcio, porque el citrato forma complejos con (y por lo tanto
disminuye el nivel de) calcio ionizado urinario; a pesar de que se ha
demostrado que este tratamiento reduce los niveles de oxalato urinario en
pacientes con propensión al desarrollo de cálculos renales, no ha ha sido
probado específicamente en pacientes con hiperoxaluria entérica13.
Otras estrategias propuestas que requieren estudio son
el uso potencial como probiótico del ser humano colonizadores del tracto
gastrointestinal , Oxalobacter formigenes, que degrada el oxalato a formiato, y
de inhibidores de la proteína 3 del receptor similar a Nod (NLRP3; una familia
de inflamasomas que son vitales para la inmunidad innata), que se han
demostrado en estudios en animales para mitigar la inflamación renal inducida
por oxalato de calcio inducido.14 Abordar la causa subyacente de hiperoxaluria
cuando es posible es fundamental para elmanejo; orlistat fue discontinuado en
la paciente actual tan pronto como se
reconoció la hiperoxaluria.
A pesar de las medidas anteriores, no es
sorprendente que los valores estimados de TFG no aumentaran. La nefropatía secundaria por oxalato es
típicamente diagnosticada tardíamente, momento en el cual es irreversible ya
que a menudo se han producido cambios dentro del parénquima, como infiltración
intersticial, lesión tubular y proliferación de células mesangiales. Una serie
de casos sugieren que más de la mitad de
los pacientes con nefropatía secundaria por oxalato en última instancia deben recibir
terapia de reemplazo renal, y no ha habido casos con una recuperación completa.15
El presente caso subraya el potencial para que la
hiperoxaluria cause insuficiencia renal inexplicada y la importancia de revisar
los medicamentos como posibles causas de enfermedad. En este caso, orlistat fue
identificado como la causa de hiperoxaluria secundaria que condujo a insuficiencia
renal en etapa terminal en una paciente con enfermedad renal crónica
preexistente.
Traducción de:
When the Cause
Is Not Crystal Clear
James Forryan,
M.B., Ch.B., Vinita Mishra, M.R.C.Path., and Emily Gibbons, M.R.C.P.
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