Un hombre de 42 años presentó tos progresiva no
productiva y falta de aire. Al inicio de los síntomas, 6 meses antes, había
recibido un diagnóstico de neumonía y fue tratado con azitromicina. Dos meses
antes de la presentación actual, fue hospitalizado en otra institución por hipoxemia
y se le realizó una tomografía de tórax que
mostró opacidades en vidrio esmerilado en ambos pulmones. Se realizó
broncoscopia con lavado broncoalveolar; los hallazgos citológicos supuestamente
eran normales, y la tinción de Gram y el cultivo bacteriano fueron negativos. Fue
tratado empíricamente con vancomicina, ceftriaxona y prednisona con lo que tuvo una modesta mejoría. Fue dado
de alta con prednisona, 60 mg por día, y
con oxígeno suplementario que debía administrarse a través de una cánula nasal
a una velocidad de 2 litros por minuto. En las semanas siguientes, continuó
teniendo síntomas progresivos y debió aumentar el oxígeno suplementario a 6 litros por minuto a través de una cánula
nasal. No refería fiebre, escalofríos, sudores nocturnos, hemoptisis o
sibilancias. Había perdido 11 kg en un
período de 3 meses.
PONENTE
El paciente presenta tos progresiva, dificultad
respiratoria, hipoxemia y opacidades en vidrio esmerilado en las imágenes.
Estos hallazgos se pueden ver en pacientes con insuficiencia cardíaca, diversas
formas de enfermedad pulmonar intersticial o cáncer. Su presentación también es
notable por la pérdida de peso sustancial no intencional, lo que despierta
preocupación por cáncer, infecciones
crónicas como la tuberculosis e infecciones secundarias debidas al virus de
inmunodeficiencia humana (VIH). Sus síntomas no han disminuido a pesar del tratamiento con dos ciclos de antibióticos,
lo que hace que una infección bacteriana típica sea un diagnóstico menos
probable, aunque procesos atípicos, incluidos hongos e infecciones
micobacterianas, siguen siendo posibles. Entre las diversas enfermedades pulmones intersticiales, la neumonía
organizada criptogénica, neumonitis por hipersensibilidad y la neumonía
eosinofílica son diagnósticos poco probables, dado el hecho de que los síntomas
no disminuyeron con glucocorticoides.
Enfermedades pulmonares intersticiales relacionadas con fumar, exposición
ocupacional o trastornos del tejido conectivo (incluida la miositis, artritis
reumatoide y esclerosis sistémica) tienen una respuesta variable a los
glucocorticoides.
EVOLUCIÓN
El paciente tenía antecedentes de hipertensión y
enfermedad por reflujo gastroesofágico. Había estado recibiendo lisinopril,
omeprazol, prednisona y trimetoprima-sulfametoxazol con plena adherencia. Su historia
familiar fue notable por artritis reumatoide en un primo. Había vivido en New
Hampshire toda su vida. Refirió que no había viajado recientemente ni contactado
con personas enfermas. Trabajaba como instalador de paneles de yeso.
Tenía dos perros pero no otros animales. Había fumado un paquete de cigarrillos
por día durante 25 años pero había dejado de fumar 2 meses antes de la
presentación en este hospital.
PONENTE
Su historial de tabaquismo es diagnóstico
fundamental y despierta preocupación por cáncer, enfermedades pulmonares
intersticiales relacionadas con tabaquismo, como la bronquiolitis asociada a enfermedad
pulmonar intersticial, o neumonía intersticial
descamativa, y para proteinosis alveolar pulmonar, todas las cuales pueden manifestarse
con hipoxemia progresiva asociado a infiltrados en vidrio esmerilado. Las enfermedades
pulmonares intersticiales que se asocian con trastornos del tejido conectivo,
como enfermedad mixta del tejido
conectivo, el síndrome antisintetasa, o
vasculitis, son una preocupación, particularmente dado su historial familiar de
artritis reumatoide, y puede manifestarse inicialmente con hallazgos pulmonares
en ausencia de otras manifestaciones Su trabajo como instalador de paneles de
yeso lo pone en riesgo de neumoconiosis, dado posibles exposiciones
ocupacionales al asbesto, sílice, talco, aluminio y polvos orgánicos, y para
neumonitis por hipersensibilidad crónica, dada por exposición potencial al
moho. El tratamiento con lisinopril puede causar tos seca pero no explica los infiltrados
pulmonares y la hipoxemia. Aunque está en riesgo de neumonía por Pneumocystis
jirovecii debido a su uso prolongado de glucocorticoides, esta infección sería
poco probable dado que sus síntomas precedieron a la iniciación de tratamiento con
glucocorticoides, y ha adherido al
tratamiento profiláctico con trimetoprima-sulfametoxazol.
EVOLUCIÓN
En el examen físico, la temperatura del paciente era
37.2 ° C, pulso 124 latidos por minuto, TA 125/80 mm Hg, frecuencia
respiratoria 30 por minuto, y saturación de oxígeno 81% mientras respiraba
oxígeno a través de una cánula nasal a una tasa de 6 litros por minuto.
Impresionaba caquéctico, con emaciación
bitemporal. Sus respiraciones eran trabajosas, y utilizaba músculos accesorios
para. La nasofaringe y la orofaringe no tenían ulceraciones La presión venosa
yugular estimado era 8 cm de agua. El examen cardíaco mostraba taquicardia con
ritmo regular soplos. Los pulmones tenían finos estertores en la mitad o al
final de la inspiración, y más prominentes en bases. No había sibilancias ni roncus. No había
hipocratismo, cianosis o edema en los brazos o piernas. El examen abdominal, neurológico,
musculoesquelético, y cutáneos eran normales. Se comenzó con oxigenoterapia de
alto flujo a través de una cánula nasal y tratamiento empírico con vancomicina,
cefepima y levofloxacina, y el paciente ingresó en la unidad de cuidados
intensivos.
PONENTE
El paciente está en dificultad respiratoria aguda.
Está afebril pero está recibiendo prednisona, que puede enmascarar la fiebre y
aumentar la susceptibilidad tanto a patógenos típicos como atípicos.
Impresiona euvolémico en el examen, lo
que disminuye la sospecha de insuficiencia cardíaca. Los crepitantes finos en
la mitad o al final de la inspiración sugieren un proceso intersticial más bien
que un proceso de llenado alveolar.
EVOLUCIÓN
Resultados de
laboratorio químico y el recuento de glóbulos blancos, diferencial y recuento
de plaquetas estaban todos dentro de los límites normales. La hemoglobina fue
de 19.1 g por decilitro, y el hematocrito fue del 56,6%. Análisis de gases en
sangre arterial de una muestra obtenida mientras el paciente recibía oxigenoterapia
de alto flujo a través de una cánula nasal con una tasa de 35 litros por
minuto, que probablemente resultó en una fracción de oxígeno inspirado (Fio2)
de cerca de 1.0, mostró un pH de 7.44, una presión parcial de dióxido de
carbono de 39 mm Hg, y una presión parcial de oxígeno de 55 mm Hg. El gradiente
alveolar-arterial de oxígeno, calculado en base a una Fio2 de 1.0, fue de 609
mm Hg (en comparación, el gradiente alveolar-arterial esperado, basado en la edad
del paciente, sería 14.5 mm Hg).
PONENTE
El gradiente alveolar-arterial notablemente elevado
asociado al hallazgo de infiltrados difusos en vidrio esmerilado despiertan preocupación por enfermedad
pulmonar intersticial, probablemente causada por un desajuste (mismatch) ventilación-perfusión,
una alteración de la difusión, o ambos. El hallazgo de marcada policitemia es probablemente
el resultado de un adecuado aumento de la eritropoyetina en respuesta a hipoxemia
sostenida en lugar de causada por un tumor secretor de eritropoyetina o
policitemia vera. Se deben realizar pruebas de laboratorio para evaluar la posibilidad
de infección e infecciones del tejido conectivo y una tomografía computarizada
del tórax debe ser obtenida.
EVOLUCIÓN
El nivel de proteína C reactiva de alta sensibilidad
fue 36,6 mg por litro (rango de referencia, 0 a 3,0), y la velocidad de
sedimentación globular fue de 2 mm por hora (rango de referencia, 0 a 12). La
creatina quinasa fue de 76 U por litro (rango de referencia, 39 a 308), y el
nivel de aldolasa fue de 6.7 U por litro (valor normal, menos de 7.7). La
lactato deshidrogenasa fue de 685 U por litro (rango de referencia, 135 a 225).
El factor reumatoide fue de 73 U por mililitro (rango de referencia, 0 a 15).
Pruebas para anticuerpos antinucleares, anticuerpos citoplasmáticos de
neutrófilos, anticuerpo peptídico cíclico
citrulinado, y anticuerpos anti-Jo-1 fueron negativos. Los cultivos de
sangre y esputo para bacterias no
mostraron crecimiento. Un panel viral respiratorio y pruebas de hongos en
suero, anticuerpos contra el VIH y antígenos urinarios para Streptococcus
pneumoniae y Legionella pneumophila serogrupo 1 fueron todos negativos.
PONENTE
Un alto nivel de proteína C reactiva con un bajo
nivel velocidad de sedimentación globular puede ocurrir en presencia de
infecciones bacterianas, enfermedad tromboembólica, coagulación intravascular
diseminada o temprano en el curso de un proceso inflamatorio, pero este hallazgo
es inespecífico. Enzimas musculares normales y anticuerpos anti-Jo-1 negativos no descartan enfermedad
pulmonar relacionada con miositis, ya que las manifestaciones pulmonares pueden
preceder a la miositis otros anticuerpos específicos de miositis deben ser
chequeados. El nivel de lactato
deshidrogenasa es sustancialmente elevado y es un marcador inespecífico de alto
recambio celular (como en hemólisis o cáncer), lesión tisular (como en el
infarto pulmonar o enfermedad pulmonar intersticial) o infección (como la
neumonía por P. jirovecii). Un FR positivo no necesariamente sugiere artritis
reumatoide, ya que un factor reumatoide positivo está presente en el 5% de las
personas sanas y en algunas personas con otros trastornos, como hepatitis y
crioglobulinemia, y en procesos pulmonares intersticiales, como la sarcoidosis.
La ausencia de manifestaciones articulares y la prueba negativa para anticuerpos
contra péptido cíclico citrulinado no son compatibles con un diagnóstico de
artritis reumatoide. Dada la continua incertidumbre en diagnóstico, imágenes
adicionales deben obtenerse junto a una broncoscopia con lavado broncoalveolar aunque el uso de
glucocorticoides puede disminuir el rendimiento de las muestras obtenidas del lavado.
EVOLUCIÓN
Una tomografía computarizada del tórax mostró que
ambos pulmones tenían consolidaciones con broncogramas aéreos predominantemente
en los lóbulos inferiores y opacidades de vidrio esmerilado con engrosamiento
septal interlobular en lóbulos superiores, en un patrón denominado
"pavimento loco" (“crazy paving”) (Fig. 1). La condición del paciente continuó empeorando, y su tráquea estaba
intubada por hipoxemia progresiva.
Figura 1. Imágenes tomográficas computadas del
tórax.
Los paneles A y B muestran opacidades de vidrio
esmerilado (asteriscos) con engrosamiento septal interlobular (Panel A, flecha)
en lóbulos superiores de los pulmones. Los paneles C y D muestran
consolidaciones predominantes del lóbulo inferior (asteriscos) con broncogramas
aéreos (flechas) en ambos pulmones.
PONENTE
Un patrón radiográfico de “crazy paving” es
inespecífico con opacidades en vidrio esmerilado, que sugieren relleno alveolar
y un engrosamiento septal interlobular, que sugiere un proceso intersticial. A pesar
de que el “crazy paving” se asociada clásicamente a la proteinosis alveolar
pulmonar, el patrón es inespecífico y puede estar presente en diversos
procesos, como el carcinoma bronquioalveolar primario linfoma pulmonar,
sarcoidosis, neumonía lipoide, el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA),
edema pulmonar, hemorragia alveolar difusa e infecciones, que incluyen
neumonía por P. jirovecii. Sin embargo,
combinando las imágenes con todos los
estudios negativos hasta ahora despiertan preocupación por la proteinosis alveolar
pulmonar. Una broncoscopía con lavado broncoalveolar es la
prueba diagnóstica de elección para esta condición. Además, la broncoscopia
podría ser útil para diagnósticos alternativos, como infección, cáncer,
neumonía eosinofílica y hemorragia alveolar difusa. Si el diagnóstico sigue
siendo incierto, la biopsia pulmonar quirúrgica podría proporcionar una
respuesta más definitiva.
Se tomó la decisión de realizar simultáneamente broncoscopia
con lavado broncoalveolar y biopsia en cuña. Del lavado broncoalveolar se
obtuvo un líquido turbio con 600 glóbulos rojos por milímetro cúbico y 11,500
células nucleadas en total por milímetro cúbico, de las cuales 76% eran
neutrófilos, 19% macrófagos, 3% de monocitos, 1% de linfocitos, y 1% de
eosinófilos. Una muestra de biopsia en cuña mostró arquitectura parenquimatosa
intacta con abundante material
proteináceo intraalveolar difusamente
distribuido que fue positivo con la
tinción de ácido periódico de-Schiff
(que indica la presencia de proteínas y glucógeno). La tinción con ácido periódico-Schiff
con digestión de diastasa, que elimina glucógeno, también fue positivo, un
hallazgo que confirmó la naturaleza proteica del material intraalveolar (Fig.
2). No hubo evidencia histología de inflamación, lesión pulmonar aguda, enfermedad
de la vía aérea, fibrosis intersticial o enfermedad pleural. El paciente
recibió el diagnóstico de proteinosis alveolar pulmonar.
Figura 2. Muestra de biopsia del pulmón izquierdo.
En el Panel A, y en el Panel B a mayor aumento,
tinción con hematoxilina y eosina de una muestra de biopsia, arquitectura
pulmonar preservada (flechas) con abundante material eosinofílico intraalveolar
grueso (asteriscos), hallazgos que son característicos de proteinosis alveolar
pulmonar. Como se muestra en el Panel C,
el resultado de tinción periódica de ácido-Schiff con digestión con diastasa
para eliminar el glucógeno fue positivo, lo que confirmó la naturaleza proteica
del material intraalveola (asterisco).
PONENTE
Un lavado broncoalveolar con líquido turbio que es
positivo en ácido periódico: la tinción de Schiff es diagnóstico de proteinosis
alveolar pulmonar, y la biopsia pulmonar generalmente no es necesaria. El
tratamiento incluye lavado broncoalveolar pulmonar terapéutico completo y factor estimulante de colonias de
granulocitos-macrófagos (GM-CSF)inhalado o subcutáneo.
EVOLUCIÓN
El paciente se sometió a tres lavados
broncoalveolares pulmonares terapéuticos
completos, con volumen total de líquido de lavado limitado por hipoxemia. Se
comenzó un tratamiento con GM-CSF subcutáneo a una dosis de 250 μg por día. En
la última visita de de seguimiento, 1 año después del inicio de GM-CSF, el
paciente no estaba usando oxígeno suplementario y había vuelto a las
actividades normales.
COMENTARIO
Este paciente presentó recurrentes y progresivos episodios
de hipoxemia a lo largo del curso de 6 meses, con imágenes que mostraban
opacidades con patrón n vidrio esmerilado difusas con engrosamiento de septos
interlobulares en ambos pulmones, en un patrón conocido como pavimento loco
(crazy paving). Cuando se intubó su tráquea debido a hipoxemia progresiva,
broncoscopía con lavado broncoalveolar y biopsia por resección en cuña estableció
el diagnóstico de proteinosis alveolar
pulmonar.
La proteinosis alveolar pulmonar es un trastorno
poco frecuente que está marcado por un relleno alveolar con un material
proteico rico en lípidos acompañado por macrófagos grandes, espumosos,
alveolares y relativamente pocas células inflamatorias.1 La edad media al
diagnóstico es de 39 años, y la mayoría de los pacientes son hombres, con
aproximadamente el 70% con antecedentes de tabaquismo.1 La proteinosis alveolar
pulmonar más comúnmente se manifiesta con disnea progresiva de esfuerzo, tos no
productiva, fatiga, y pérdida de peso. Mientras que los resultados de
laboratorio standards son a menudo
normales, el nivel de LDH suele estar
elevado y puede ser un marcador útil de la gravedad de la enfermedad.
Aunque el pavimento loco observado en la TC está clásicamente asociado con proteinosis
alveolar pulmonar, en una serie de casos con 99 pacientes cuyas imágenes
mostraron pavimento loco, solo 1 paciente tenía proteinosis alveolar pulmonar y
las causas más comunes de “crazy paving” fueron infección, SDRA y edema pulmonar.2
Entre pacientes con proteinosis alveolar pulmonar, el lavado broncoalveolar
mostró un líquido opaco lechoso positivo en la tinción periódica de
ácido-Schiff.
Aunque la biopsia pulmonar generalmente no es
necesaria para diagnóstico, esta es notable por la preservación de la
arquitectura pulmonar con relleno alveolar por un espeso material densamente
eosinófilo positivo en la tinción de ácido periódico - Schiff.1 La historia
natural de la enfermedad es variable; los pacientes pueden tener persistencia
estable de sus síntomas, deterioro progresivo o remisión espontánea que ocurre,
en 5 a 7% de los pacientes1,3. En un estudio
retrospectivo de 343 casos, el porcentaje de pacientes que estaban vivos
a los 5 años, antes de la disponibilidad de las
terapias actuales fue del 75%; Las
principales causas de muerte incluyeron la falla respiratoria progresiva y las infecciones pulmonares.
La proteinosis alveolar pulmonar puede ser
hereditaria, secundaria o autoinmune. La forma hereditaria , que representa
menos del 1% de los casos, surge de mutaciones en la proteína surfactante B o C,
el receptor para GM-CSF, ABCA3, factor de transcripción tiroidea
factor 1, o varias otras mutaciones3,4 La proteinosis
alveolar pulmonar secundaria, que representa el 9% de los casos, se desarrolla
bajo condiciones que resultan en disfunción o deficiencia alveolar de
macrófagos, como la exposición por inhalación (por ejemplo, al polvo de sílice
o humos tóxicos), inmunosupresión, infecciones o cáncer (más comúnmente síndrome
mielodisplásico y leucemia mieloide aguda) .3 La forma autoinmune es
responsable de aproximadamente el 90% de los casos y es el resultado del
desarrollo de anticuerpos que se dirigen GM-CSF.3 Los tests clínicos para autoanticuerpos en suero contra GM-CSF
están disponibles comercialmente, y la combinación de prueba de anticuerpos y
el lavado broncoalveolar evitan la
necesidad de una biopsia pulmonar en la mayoría de los pacientes.3
El GM-CSF es un factor de crecimiento hematológico
que tiene receptores en las células epiteliales alveolares tipo II (que
producen surfactante), monocitos y macrófagos. El surfactante es una mezcla
compleja de lípidos y proteínas que reducen la tensión superficial en la
interfaz aire-alveolar, evitando así el colapso alveolar, y juega un papel en
la inmunidad innata.
Los GM-CSF estimula la maduración de macrófagos alveolares,
que son fundamentales para el catabolismo del surfactante.4 Los ratones knockout
que son deficientes en GM-CSF tiene alvéolos que contienen macrófagos grandes que
tienen la capacidad de ingerir pero no catabolizar surfactante.5-7 De manera
similar, en humanos con proteinosis alveolar pulmonar autoinmune, los
autoanticuerpos contra GM-CSF conducen a la disfunción de macrófagos alveolares,
lo que resulta en alteración catabolismo y acumulación de surfactante lípidos y
proteínas.8
El enfoque terapéutico de la proteinosis alveolar pulmonar depende de la causa. Para la
forma hereditaria, el tratamiento generalmente incluye atención de apoyo o
trasplante de pulmón; el lavado de todo el pulmón generalmente no es efectivo, y
nuevas terapias como trasplante de macrófagos se están investigando.9 Para la
forma secundaria, el tratamiento se dirige a la afección subyacente (p. ej.,
trasplante de células madre hematopoyéticas para cáncer hematológico). La proteinosis
alveolar pulmonar autoinmune se trata con lavado de pulmón completo, que implica
anestesia general, aislamiento del pulmón con un tubo endotraqueal de doble luz
y ventilación con un solo pulmón e instilación en el otro pulmón con alícuotas de 1 litro de
solución salina normal seguido de fisioterapia torácica y drenaje del efluente
proteináceo con la ayuda de drenaje postural; un volumen total promedio de 15 litros
se utilizan por pulmón, y el número promedio de los lavados realizados son 2.5
durante un período de 5 años.4,10 En estudios observacionales, el lavado de
todo el pulmón se ha asociado con una reducción de la mortalidad, una
sustancial reducción de síntomas y mejoría
en pruebas de función pulmonar. En un estudio en retrospectiva de datos de 146 pacientes, el porcentaje
medio de pacientes que estaban vivos a los 5 años fue 94% con lavado en
comparación con 85% sin lavado (P = 0.04).10 La terapia inhalada o subcutánea
de GM-CSF se ha informado en ensayos clínicos
no controlados que mejoran el gradiente
de oxígeno alveolar-arterial y la calidad de vida, pero efectos a largo plazo,
incluidos efectos sobre la mortalidad, no han sido estudiados, y se necesitan
datos de ensayos clínicos controlados.11-14
Terapias consideradas para la enfermedad refractaria,
en base a informes de casos, incluyen
rituximab, intercambio plasmático terapéutico y trasplante pulmonar, aunque la
enfermedad puede reaparecer en el aloinjerto pulmonar.
El caso actual destaca la importancia de considerar
diagnósticos alternativos cuando los pacientes que tienen infiltrados
pulmonares progresivos y la hipoxemia no muestra mejoría con antibióticos.
La proteinosis alveolar pulmonar debe ser
considerada como un posible diagnóstico en pacientes con antecedentes de
tabaquismo u otra exposición por inhalación en las cuales una tos no productiva
y el desarrollo de hipoxemia progresiva y crazy paving en las
imágenes. En el caso actual, identificación de proteinosis alveolar
pulmonar el tratamiento apropiado
posterior resultó en una marcada mejoría
clínica.
Traducción de:
Gasping for a Diagnosis
Kristin D’Silva, M.D., Sarah Brown, M.D., Gary M.
Hunninghake, M.D., Marina Vivero, M.D., and Joseph Loscalzo, M.D., Ph.D.
NEJM
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