Una mujer de 65 años ingresó en este hospital debido a
caídas, debilidad, orina oscura y dificultad para tragar.
Aproximadamente 35 años antes de la internación actual, la
paciente se sometió a una cirugía de reasignación de sexo masculino a femenino
en otro hospital, con orquiectomía, penectomía y fijación uretral, seguida de
escrotoplastia y construcción de una neo vagina. Se prescribió terapia con
estrógenos.
Diecisiete meses antes de la admisión actual, un amigo
encontró a la paciente en el piso de su departamento, incapaz de hablar o mover
su hemicara, brazo y pierna del lado izquierdo. Los servicios médicos de
emergencia llevaron a la paciente a un segundo hospital, donde una angiografía
por tomografía computarizada (TC) reveló cambios consistentes con accidente
cerebrovascular isquémico en el territorio de la arteria cerebral media
derecha. Seis horas después, la paciente fue trasladada a este hospital. El examen
reveló afasia y debilidad de la cara, brazo y pierna del lado izquierdo.
La angiografía por TC realizada en el segundo hospital había
demostrado falta de opacificación de la arteria cerebral media derecha. El
mismo día, una resonancia magnética nuclear (MRI) de la cabeza y angiografía
por resonancia magnética realizado en este hospital (Fig. 1A) confirmó la
presencia de stroke isquémico agudo en
el territorio de la arteria cerebral media derecha. Había oclusión de la
arteria cerebral media derecha, que había causado un infarto agudo del giro
supramarginal, del giro angular, de la ínsula, corona radiata y putamen
derechos, con pequeñas hemorragias en la corona radiata y el putamen. La MRI
ponderada por difusión (Fig. 1B) reveló difusión restringida en el territorio
de la arteria cerebral media derecha.
Figura 1. Estudios iniciales de neuroimagen.
Diecisiete meses antes de la internación actual, se realizó
una angiografía por resonancia magnética en TOF (time of flight); una imagen
muestra la no visualización de la arteria carótida interna derecha y algunas de
las ramas M2 derechas (Panel A, flecha). También se realizó una resonancia
magnética ponderada por difusión; una imagen muestra difusión restringida en el
territorio de la arteria cerebral media derecha (Panel B, puntas de flecha),
incluido el cuerpo caudado derecho y la corona radiata (Panel B, flecha).
En el momento de la internación actual, se realizó una TC de
la cabeza sin la administración intravenosa de material de contraste; las
imágenes muestran evidencia de infartos previos en el territorio de la arteria
cerebral media derecha (Panel C, flecha) y cápsula externa derecha (Panel D,
puntas de flecha).
Una ecocardiografía transtorácica reveló una fracción de
eyección ventricular izquierda del 32% y dilatación de la aurícula izquierda y
el ventrículo izquierdo, sin trombos intracardiacos, enfermedad valvular ni
shunts intracardíacos. La RMN cardíaca
reveló realce tardío de gadolinio en un patrón lineal en las áreas
subepicárdicas y de la pared media, abarcando distribuciones coronarias
múltiples, un hallazgo que es más consistente con miocarditis previa. Se sospechó un mecanismo cardioembólico de stroke; la terapia con
estrógenos se suspendió, y se comenzó con aspirina, atorvastatina y furosemida. Seis semanas
persistía debilidad residual del bíceps izquierdo y el flexor de la cadera. Se inició warfarina.
Seis meses antes de la internación actual, la paciente se
presentó a este hospital con una caída y
empeoramiento de la debilidad en el lado izquierdo, que fue seguido por 2 semanas de coriza, tos no productiva, disnea
al esfuerzo y edema de las piernas.
Se obtuvieron estudios de imagen:
Una angiografía por
resonancia magnética y una angiografía por TC reveló cambios consistentes con infartos
crónicos en el territorio de la arteria cerebral media derecha pero sin infarto
agudo. La ecografía de las piernas y una TC realizada con un protocolo de
embolia pulmonar después de la administración de material de contraste
intravenoso fueron negativos trombos.
Una ecocardiografía
transtorácica reveló una fracción de eyección ventricular izquierda del 31%, y
una angiografía coronaria reveló arterias
coronarias normales. Un dispositivo para
terapia de resincronización cardíaca fue implantado. La disnea en el esfuerzo
mejoró, pero luego, 3 meses antes de la
internación actual, comenzó insidiosamente con debilidad progresiva
generalizada y fatiga. La paciente notó
que las actividades básicas diarias, como vestirse, eran costosas de realizar y le causaban "agotamiento". Dos
semanas antes la internación actual, ella tuvo dificultades para comulgar
(tragar una hostia en una ceremonia religiosa), y más tarde esa misma noche,
tuvo dificultad para tragar sólidos y líquidos. La disfagia persistió; ella
comía alimentos blandos como pan y mantequilla de maní y tosía después de beber líquidos. La debilidad
aumentó, y ella refería dolores musculares; tenía dificultad para colgar
abrigos, pararse desde una posición sentada (lo que la obligaba a usar sus
brazos levantarse), ponerse zapatos y medias, y ayudándose a levantar su pierna
para subir a un auto. Una semana antes de la internación actual, ella tuvo una caída debido a que “sus
piernas se sintieron débiles”. Cayó sobre su lado izquierdo y estuvo en el piso
por aproximadamente 15 minutos. Fue
evaluada por los servicios médicos de emergencia pero no fue llevada al hospital.
Cuatro días después, notó oscurecimiento del color de su orina y un amigo creyó ser testigo de un
episodio de voz arrastrada. Después de que los amigos notaron otros episodios
de dificultad para hablar y la paciente presentó
progresión de la debilidad, fue llevada al servicio de urgencias de este
hospital.
Una revisión de los sistemas reveló urgencia urinaria, evacuaciones
intestinales con heces blandas cada 2 a 3 días, y prurito leve crónico en la
espalda. La paciente refirió que había
tenido saciedad temprana y desinterés general por la comida desde el accidente
cerebrovascular, y que había perdido 24 kg. Ella no refería fiebres,
escalofríos, sudores nocturnos, cambios en la visión, diplopía, dificultad en
la audición, ataxia, entumecimiento, dolor de cabeza, disnea, sibilancias,
ortopnea, odinofagia, disuria, náuseas, vómitos, rash cutáneo o hematomas.
Los antecedentes médicos de la paciente incluían
hipertensión, miocardiopatía no isquémica, glaucoma, íleo (que había llevado a
sigmoidoscopia y descompresión
intestinal), pólipos de colon (que motivaron polipectomía), y la enfermedad degenerativa de
columna cervical. Los medicamentos que toaba incluían aspirina, apixabán,
atorvastatina, furosemida, hidralazina, dinitrato de isosorbida, succinato de
metoprolol, espironolactona, docusato y omeprazol, así como gotas de
latanoprost y timolol. Los inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina (IECA) le habían causado angioedema, y la heparina le había
causado trombocitopenia inmune.
La paciente no había viajado recientemente fuera de Nueva
Inglaterra; vivía sola y trabajaba como administrador. Ella caminaba con un
bastón. No tomaba alcohol, no fumaba ni
consumía, medicamentos de venta libre o herbarios,o sustancias ilícitas. Su
padre había muerto de infarto de miocardio a los 79 años de edad, su madre tenía
hipertensión y osteoartritis que habían llevado a un reemplazo de cadera, su
hermano había recibido un diagnóstico de cáncer de próstata cuando estaba en
sus 50 años, y su hermana tenía sarcoidosis.
La paciente
impresionaba delgada y tenía disartria
leve. La temperatura era 37.4 ° C, el pulso 67 latidos por minuto, la presión
arterial 98/54 mm Hg, la frecuencia respiratoria 16 respiraciones por minuto, y
la saturación de oxígeno 97% mientras respiraba aire ambiente. El abdomen era
protuberante pero blando y sin pretensiones. El examen neurológico fue notable
por la fuerza reducida en la parte superior brazos, con fuerza 4/5 en el
deltoides izquierdo, tríceps, y bíceps y 4 + / 5 de fuerza en los mismos grupos
musculares músculo en el lado derecho. La fuerza de agarre era de 4 + / 5 bilateralmente. Había fuerza reducida en las piernas, con 5− / 5
flexión de cadera bilateralmente y 5− / 5 extensión y flexión de rodilla en el
lado izquierdo. La dorsiflexión del
tobillo y la flexión plantar fueron normales bilateralmente. Los reflejos
fueron 1+ y simétricos en todo momento. La marcha era de base amplia y se
describió como "cauteloso"; el signo de Romberg estaba ausente. Había edema 1+ en piernas ligeramente mayor
en el lado izquierdo que en el derecho. Resultados del resto del examen fueron
negativos incluyendo nervios craneales,
sensibilidad superficial termoalgésica. Estaba normal el examen del cuello,
tórax y abdomen - eran normales.
Los recuentos de glóbulos blancos, recuento diferencial, plaquetas y niveles de hemoglobina, magnesio,
globulina, bilirrubina, fosfatasa alcalina, tirotropina y los anticuerpos
antinucleares fueron normales, al igual que los resultados de exámenes de
toxicología en orina y sangre.
Otros resultados de pruebas de laboratorio se muestran en la
Tabla 1.
Tabla 1.
Una TC de la cabeza
realizada sin la administración de material de contraste intravenoso (Fig. 1C y
1D) no revelaron infartos nuevos o hemorragia.
La ecografía de la parte inferior de las piernas fue negativo para
trombos.
Se administró solución salina intravenosa normal, y la
paciente fue internada.
Se realizaron pruebas de diagnóstico.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Ésta mujer de 65 años con antecedentes de miocardiopatía no
isquémica y accidente cerebrovascular embólico que afectó el lado izquierdo
de su cuerpo, se presentó con debilidad crónica progresiva y fatiga,
junto con disfagia. Sus mialgias se asociaban con un empeoramiento de la debilidad de los
músculos de sus brazos y piernas y con una pérdida de fuerza muscular central.
Varios días antes de la internación actual, se dio cuenta que su orina era
oscura y tuvo un episodio de dificultad para hablar. El examen físico confirmó la
presencia de debilidad muscular difusa, pero ella todavía podía caminar con
paso inestable, era capaz de levantar sus brazos y piernas contra la gravedad y
algo de resistencia, y tenía disartria leve sin evidencia de déficit de nervios
craneales, deterioro cognitivo ni alteraciones de la sensibilidad. Los estudios
de imágenes no mostraron evidencia de un nuevo accidente cerebrovascular o anomalías
intracraneales nuevas respecto de imágenes anteriores que mostraban infarto en
territorio de la arteria cerebral media derecha. Sus hallazgos de laboratorio
no fueron notables excepto por un aumento notable de la creatina quinasa de 20.793
U por litro y más modestas pero aun así sustanciales de la alanina aminotransferasa
y aspartato aminotransferasa. Los marcadores de inflamación, incluidos la
velocidad de sedimentación globular y la proteína C reactiva, estaban dentro
del rango normal, así como también eran normales las pruebas de función renal.
RABDOMIÓLISIS
La debilidad muscular y el dolor de la paciente combinados con
la presencia de orina oscura y una elevación clínicamente significativa de la
creatina quinasa en sangre, es consistente con un diagnóstico de
rabdomiólisis. Aunque la rabdomiólisis es relativamente fácil de diagnosticar,
la causa subyacente de la degradación muscular es menos fácilmente identificada.
La mayoría de los casos de rabdomiólisis en los Estados Unidos son causados
por trauma (lesiones por aplastamiento), inmovilización prolongada o
confinamiento, o menos comúnmente, isquemia posquirúrgica.1 La caída de la
paciente que ocurrió la semana antes de la internación no parece haber
presentado un episodio traumático clínicamente significativo y no explicaría
los pródromos de debilidad muscular de más tiempo de evolución que se describen en su historial médico. La
actividad muscular extrema causada por ejercicio prolongado voluntario o
involuntario, como convulsiones o tetania, no están descritos en la historia.
Los resultados del laboratorio no son consistentes. con una alteración
metabólica importante que pudiese causar miopatía, como por ejemplo
hipocalcemia, hipofosfatemia, hiponatremia, hipocalemia o hipotiroidismo. La edad de la paciente y la aparente ausencia
de problemas musculares antes de la enfermedad actual también hace que
cualquier síndrome de defectos innatos de deficiencia metabólica que afectan
la glucogenólisis, glucólisis o metabolismo lipídico sean poco probables.
La escasez de síntomas específicos además de la debilidad
muscular, la ausencia de fiebre, sin un recuento anormal de glóbulos blancos y
de elevación de marcadores de inflamación elevada (por ej., una velocidad de sedimentación y nivel
de proteína C reactiva elevados), hacen improbable una causa infecciosa de
rabdomiólisis.
Las principales causas restantes de rabdomiólisis incluyen
lesiones musculares inducidas por drogas o toxinas, así como miopatías inflamatorias crónicas o necrotizantes. El síndrome neuroléptico maligno, hipertermia
maligna y síndrome serotoninérgico puede descartarse por la ausencia de
antecedentes de exposición a medicamentos que producen estas condiciones.
Del mismo modo, no hay antecedentes sugestivos de cualquier
uso de drogas recreativas, ingestión de productos pesados metales o exposición
a venenos de serpientes o insectos.
La paciente estaba recibiendo un medicamento que es causa
poco común de rabdomiólisis, un inhibidor de la 3-hidroxi- 3-metilglutaril
coenzima A reductasa (HMGCR), la atorvastatina. Las estatinas pueden producir
rabdomiólisis a través de dos mecanismos distintos: uno es un efecto tóxico
directo sobre los músculos, y el otro es la inducción de autoanticuerpos contra
la enzima HMGCR. El mecanismo tóxico directo parece ser más común que el mecanismo
autoinmune, ocurriendo en
aproximadamente 2 a 5 de cada 100,000
usuarios de estatinas. La miopatía tóxica asociada a estatinas a menudo ocurre cuando hay un cambio en la
dosis de la estatina o cuando otro medicamento que altera el metabolismo de la
estatina, como un inhibidor del citocromo P-450 3A4, se agrega al régimen del
paciente.2
MIOPATÍA AUTOINMUNE ASOCIADA A ESTATINAS
La miopatía autoinmune asociada a estatinas típicamente tiene
un inicio insidioso y un curso prolongado3-5 En pacientes con autoinmunidad
asociada a estatinas o miopatía tóxica, el medicamento debe suspenderse para permitir
la recuperación; sin embargo, los pacientes con un síndrome de autoinmunidad
típicamente no se recuperan sólo con el cese de la droga, mientras que los
pacientes con el síndrome tóxico a menudo lo hacen. Por lo tanto, si la
condición del paciente no mejora sustancialmente dentro de 1 o 2 semanas
después de la abstinencia de estatinas, se debe considerar la causa autoinmune.
Un test diagnóstico clave es la
detección de autoanticuerpos dirigidos contra la HMGCR. La miopatía autoinmune
asociada a estatinas puede parecerse a la inflamación de las miopatías
inflamatorias clásicas, incluyendo polimiositis, dermatomiositis, y las
miopatías autoinmunes necrotizantes que son el resultado de autoanticuerpos dirigidos a partícula de reconocimiento de
señal u otros targets de ácidos
nucleicos o proteínas musculares.6
Dado que la paciente
tuvo un curso prolongado de debilidad muscular y no tuvo un cambio en la dosis
de estatina ni la introducción de un
medicamento que pudiese producir un
efecto importante de interacción farmacológica en el momento del inicio de síntomas de lesión muscular, un diagnóstico
probable es una miopatía autoinmune en
lugar de una miopatía por efecto tóxico directo. Retirada de la estatina podría
hacerse un período de vigilancia (watchfull waiting). Alternativamente, una
biopsia muscular podría ser realizada de inmediato y la sangre podría ser
analizada para la detección de autoanticuerpos contra HMGCR. Como creo que un
efecto tóxico directo de la estatina es un diagnóstico poco probable en ésta
paciente y que el diagnóstico más
probable es el de miopatía autoinmune asociada a estatinas u otra miopatía
inflamatoria, realizaría una biopsia muscular, tal vez con guía de resonancia
magnética para aumentar la probabilidad de seleccionar un área muscular
afectada. Aunque la paciente podría tener polimiositis o una de las otras
miopatías autoinmunes necrotizantes, sospecho que la muestra de biopsia podría mostrar
pocos signos de inflamación y que una prueba en sangre identificaría un nivel elevado de
autoanticuerpos contra la HMGCR,
confirmando el diagnóstico de miopatía autoinmune asociada a estatinas.
DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO
MIOPATÍA AUTOINMUNE ASOCIADA A ESTATINAS.
PRUEBAS NEUROLÓGICAS
Dado que ésta paciente tenía rabdomiólisis, se realizaron
estudios electrodiagnósticos para investigar
más a fondo si tenía una miopatía o una
miositis subyacente, que pudiesen conferir una predisposición a tener rabdomiólisis. En pacientes con rabdomiólisis
aislada, los resultados de los estudios de conducción nerviosa son típicamente
normales y los registros de
electromiografía con aguja de los músculos son normales o muestran
características sutiles sugerente de miopatía.7 La presencia de marcada actividad
espontánea anormal o de potenciales de la unidad motora que parecen
sustancialmente anormales (con baja amplitud, corta duración, polifasia, y
reclutamiento temprano) sugiere un trastorno muscular subyacente.8 El
reclutamiento es la activación ordenada de más unidades motoras a medida que
aumenta el esfuerzo.
En ésta paciente, los resultados de los estudios de la
conducción nerviosa fueron esencialmente normales como era de esperarse. Luego
se realizó electromiografía de grupos
musculares que eran débiles en el paciente (incluidos bíceps y cuádriceps, que
podrían ser objetivos para biopsia) para comprender mejor si la miopatía
explicaba la debilidad y para delinear
el patrón de participación. En reposo, había actividad espontánea anormal, que
indicaba irritabilidad de la membrana muscular. Con la activación, había
potenciales de unidades motoras de corta duración con y sin amplitud reducida,
polifasia, y reclutamiento temprano.
En este paciente, el patrón de anormalidad en los estudios
electrodiagnósticos sugirieron una "Miopatía irritable" de base. Las
posibles causas de miopatía irritable
incluyen miopatías inflamatorias,
distróficas, y miopatías tóxicas o necróticas, así como trastornos congénitos y
metabólicos.8 Adicionales pruebas de sangre para diagnóstico y biopsia muscular
fueron realizadas.
DISCUSIÓN PATOLÓGICA
Se envió sangre de la paciente a un laboratorio de
referencia para analizar los autoanticuerpos contra la HMGCR por medio de un
enlace enzimático ensayo inmunosorbente, una prueba que es 94 a 95% sensible y
99 a 100% específico9,10. El título de autoanticuerpos era más de 200 UI por mililitros
(rango de referencia, menos de 20), que es una fuerte evidencia de miopatía
asociada a estatinas.
Después de la prueba de anticuerpos, se realizó una biopsia
del bíceps crural derecho cuyo examen microscópico reveló variación leve en
tamaño de las fibras, con algunas fibras anguladas y atróficas. Las regiones endomisiales mostraron un ligero aumento
de la celularidad y algunas fibras degeneradas y sacos nucleares pero no mostraron
evidencia de necrosis (Fig. 2A). La tinción inmunohistoquímica para CD68 mostró
un infiltrado de macrófagos leve (Fig. 2B). No había inflamación linfocítica en
la tinción inmunohistoquímica. Las tinciones con PAS, aceite rojo O y ATPasa
mostraron hallazgos normales. En general, los hallazgos fueron notables por la
presencia de un infiltrado macrofágico y ausencia de necrosis.
Figura 2 Muestra de biopsia muscular.
Una muestra de biopsia muscular (Panel A) muestra una
variación leve en tamaño de las fibras, con algunas fibras atróficas,
fibras degeneradas y bolsas nucleares (recuadro superior,
flecha), y celularidad endomisial
aumentada (recuadro inferior, flechas). No se observa necrosis. La tinción inmunohistoquímica para
CD68 (Panel B) muestra que el aumento de la celularidad endomisial se debe a la
infiltración de macrófagos (recuadro, flechas).
Aunque se esperaría evidencia de necrosis en este escenario, no es
inusual encontrar ausencia de necrosis en la biopsia muscular en estos casos. La ausencia
de este hallazgo probablemente refleja el muestreo de un área muscular menos
comprometida. Los macrófagos son el tipo más común de célula inflamatoria vista
en la biopsia muscular de pacientes con miopatías autoinmunes asociadas a
estatinas. En un estudio, los 18 pacientes con miopatía asociada con
autoanticuerpos contra la HMGCR tenía infiltrados
macrofágicos macrófagos en la biopsia muscular.12 En general, los hallazgos en
ésta paciente, incluido el alto título de autoanticuerpos para HGMCR y la
presencia de un infiltrado de macrófagos en la biopsia muscular confirma el
diagnóstico de miopatía asociada a estatinas.
DISCUSIÓN DEL MANEJO DE LA MIOPATÍA ASOCIADA A ESTATINAS
Como se mencionó anteriormente, las estatinas deben
suspenderse inmediatamente en pacientes con sospecha de miopatía asociada a
estatinas. Sin embargo, la mejoría
después de la interrupción de las estatinas sólo, raramente se ve en pacientes con miopatía autoinmune asociada
a estatinas, a diferencia de aquellos con miopatía tóxica asociada a estatinas.
La mayoría de los pacientes con miopatía autoinmune asociada
a estatinas recibe inmunosupresión, a menudo con múltiples agentes
terapéuticos. La proteína HMGCR se expresa fuertemente en células musculares en regeneración, proporcionando una fuente
robusta de autoantígeno que perpetúa las
respuestas autoinmunes incluso después de la suspensión de las estatinas.4 La
miopatía utoinmune asociada a estatinas puede ser refractaria y más grave que otras
miopatías inflamatorias, y la atrofia muscular puede desarrollarse rápidamente.
La inmunosupresión agresiva al inicio puede prevenir la discapacidad a largo
plazo.
Datos de ensayos clínicos aleatorizados para guiar el manejo
de las miopatías autoinmunes
Asociada a estatinas es limitada. En la mayoría de los pacientes, la
enfermedad es refractaria al tratamiento con glucocorticoides solamente. Por lo
tanto, los regímenes de inducción
recomendados consisten en glucocorticoides y uno o más drogas antirreumáticas
modificadoras de la enfermedad, 9 que en casos leves a moderados puede incluir
metotrexato, gamaglobulina inmune
intravenosa (IGIV), rituximab, azatioprina o micofenolato mofetilo . En
enfermedad severa o refractaria, se usan IVIG y rituximab. IVIG ha sido utilizada con éxito como monoterapia en
algunos pacientes y está emergiendo como un tratamiento de primera línea. 13
Finalmente, se consideran los factores del paciente. Los pacientes más jóvenes
tienen un peor pronóstico que pacientes mayores y pueden beneficiarse de un
tratamiento agresivo.14 Ésta paciente
recibió tratamiento con prednisona (comenzando 70 mg diarios) y rituximab en lugar de IVIG,
dada su historia de enfermedad tromboembólica e insuficiencia cardíaca
congestiva, que pueden exacerbarse con el tratamiento con IGIV. En pacientes
con miopatía autoinmune asociada a estatinas, el riesgo de cáncer puede
aumentar, aunque menos que en aquellos con dermatomiositis. Debería practicar
pruebas mínimas de detección de cáncer apropiada para la edad.
Dos semanas después del alta, la paciente fue reingresada a
este hospital con exacerbación de la insuficiencia cardíaca Un mes después, se
agregó IVIG a su régimen ya que ella había continuado con debilidad y un
aumento en el nivel de creatina quinasa mientras estaba recibiendo prednisona
(40 mg al día). Después de 2 meses de tratamiento con IGIV, el nivel de creatina quinasa se normalizó. Continuó
recibiendo un curso de prednisona decreciente con rituximab y IVIG mensual, así
como terapia física intensiva, que es un componente clave en la recuperación de
pacientes con miopatía por estatinas
Ahora, 2 años después de la hospitalización inicial, la
paciente está notablemente bien. Su fuerza y capacidad para tragarvolvieron rápidamente
a la normalidad. El nivel de creatina
quinasa se ha mantenido dentro del rango
normal. El nivel de autoanticuerpos a HMGCR ha disminuido notablemente. La
prednisona se redujo lentamente durante un periodo de 1 año. Las infusiones de
IVIG fueron descontinuadas después de 1 año La dosis final de rituximab fue administrado
16 meses después de la dosis inicial. Su fuerza, niveles de enzimas musculares
e inflamatorios todos los marcadores se han mantenido estables. Ella permaneció
de muy buen humor.
DIAGNÓSTICO ANATÓMICO FINAL
MIOPATÍA AUTOINMUNE ASOCIADA A ESTATINAS.
Traducción de:
A
65-Year-Old Woman with Weakness, Dark Urine, and Dysphagia
Mason W.
Freeman, M.D., Ajay K. Singh, M.D., Amanda C. Guidon, M.D., Sheila L. Arvikar,
M.D., Robert H. Goldstein, M.D., Ph.D., and Nathan F. Clement, M.D.
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