VARÓN DE 48 AÑOS CON LINFOMA ABDOMINAL

Un varón de 48 años con linfoma difuso de células B grandes fue evaluado en la consulta de oncología de este hospital por dolor abdominal.

El paciente se encontraba bien hasta 12 años antes de esta presentación, cuando se presentaron adenopatías en las regiones axilares e inguinales y se realizó un diagnóstico de linfoma folicular en estadio III. Se administraron rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona y se indujo una respuesta clínica.  Se inició tratamiento de mantenimiento con rituximab.

Siete años antes de esta presentación, desarrolló una enfermedad recurrente.  Se administraron rituximab, ciclofosfamida, vincristina y prednisona. El paciente volvió a tener una remisión clínica y se reanudó la terapia de mantenimiento con rituximab.

Dos años antes de la presentación actual, el paciente trasladó su atención oncológica a este hospital. Se observó inflamación en la región inguinal derecha y la tomografía por emisión de positrones (PET) de 18F-f luorodesoxiglucosa (FDG) de tórax, abdomen y pelvis reveló una captación extensa de FDG en todo el cuerpo. La biopsia de un ganglio linfático paraaórtico reveló linfoma folicular de alto grado. Se le administró quimioterapia de rescate con cisplatino, gemcitabina, rituximab y dexametasona, y el paciente tuvo una remisión clínica precoz.

Cuatro meses después y 20 meses antes de la presentación actual, el paciente se sometió a un autotrasplante de células madre tras la administración de carmoustina, citarabina, etopósido y melfalán. Después del trasplante, su curso clínico se complicó por una trombosis venosa profunda aguda de la pierna izquierda.  Se inició tratamiento con enoxaparina sódica terapéutica, pero se suspendió después de 1 semana debido a trombocitopenia grave. Cinco meses después se observaron signos clínicos de recidiva del linfoma y la biopsia de un ganglio linfático axilar agrandado reveló transformación a linfoma difuso de células B grandes. Posteriormente, el paciente fue tratado con varias terapias, incluyendo blinatumomab, un antígeno quimérico del receptor de células T (CAR) y pembrolizumab, ninguna de las cuales indujo una respuesta clínica sostenida. Debido a la falta de respuesta clínica, se consideró el trasplante alogénico de células madre. Dos semanas y media antes de esta presentación, el paciente ingresó en este hospital por dolor severo en el epigastrio y regiones inguinales bilaterales. Los estudios de laboratorio revelaron un nivel de lactato deshidrogenasa de 1560 U por litro (rango de referencia, 110 a 210), un nivel de alanina aminotransferasa de 127 U por litro (rango de referencia, 10 a 55), un nivel de aspartato aminotransferasa de 143 U por litro (rango de referencia, 10 a 40), un nivel de fosfatasa alcalina de 1506 U por litro (rango de referencia, 30 a 100) y un nivel de bilirrubina total de 2.5 mg por decilitro (rango de referencia, 0.0 a 1.0). La tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis, realizada después de la administración de contraste intravenoso, reveló varios nódulos pulmonares pequeños agrupados, hepatoesplenomegalia progresiva con conductos biliares de apariencia normal, ganglios linfáticos multifocales agrandados y nueva ascitis de pequeño volumen. Se administraron metadona y sulfato de morfina por vía oral y un ciclo de 5 días de metilprednisolona intravenosa, lo que alivió el dolor y mejoró la función hepática. El paciente fue dado de alta al quinto día de hospitalización. 

Dos semanas después del alta, el paciente fue evaluado en oncología  por dolor recurrente, agudo y severo en las regiones inguinales bilaterales, así como dolor abdominal difuso en los cuadrantes superiores que ya no respondía a los analgésicos orales. También informó sudores nocturnos, disminución de la energía, falta de apetito, náuseas y estreñimiento. No tenía fiebre, escalofríos, dolor de cabeza, cambios en la visión, dificultad para respirar, tos o disuria. Los medicamentos que recibía eran: aciclovir, trimetoprima-sulfametoxazol,  nistatina oral, metadona, sulfato de morfina, citalopram, omeprazol, simeticona y un multivitamínico, así como lorazepam y laxantes según  necesidad.

No tenía alergias conocidas a los medicamentos. El paciente había nacido y criado en el centro de México y con frecuencia regresaba para visitar a su familia. Se había mudado a los Estados Unidos 2 años antes de esta presentación. Vivía con su esposa y dos hijas adolescentes en un barrio urbano de Nueva Inglaterra. Trabajaba en la industria de la tecnología de la información. Anteriormente había fumado un cigarrillo al día y lo había dejado 4 años antes; bebía una cerveza cada dos semanas y no consumía drogas ilícitas. Su madre había tenido cáncer de mama y su padre había tenido enfermedad de las arterias coronarias, hipertensión y trastorno por consumo de alcohol. Sus hijos estaban sanos En el examen en oncología, la temperatura era de 36,7 ° C, el pulso de 138 latidos por minuto, la presión arterial de 123/84 mm Hg, la frecuencia respiratoria de 28 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno del 96% mientras respiraba aire ambiente. El peso fue de 61,5 kg y el índice de masa corporal de 20,0. Tenía caquexia y un malestar moderado por el dolor. Las membranas mucosas estaban secas y había aftas en la orofaringe. El abdomen estaba blando, con ruidos intestinales normales; los cuadrantes superiores derecho e izquierdo estaban moderadamente sensibles a la palpación. Había linfadenopatía dolorosa que afectaba las cadenas cervical, supraclavicular e inguinal. Se orientaba en persona,  lugar y  tiempo, y no había confusión. No había rash cutáneo. Los niveles sanguíneos de electrolitos y los resultados de las pruebas de función renal y el análisis de orina fueron normales. Otros resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. El paciente fue ingresado en la unidad de oncología de este hospital.

A su llegada a la unidad de oncología, se observó que el paciente tenía un dolor intenso. Se administraron morfina intravenosa y solución salina normal. Se inició una transfusión de plaquetas. Treinta minutos más tarde, desarrolló escalofríos y diaforesis. En el examen, la temperatura era de 39,1 ° C y la saturación de oxígeno del 85% mientras  respiraba aire ambiente. Estaba somnoliento y orientado a sí mismo, pero no al lugar ni al tiempo, y hablaba lento y sin sentido. Se obtuvieron hemocultivos. Se les administró oxígeno, cefepima y meperidina intravenosas, y metronidazol y acetaminofén por vía oral; Se inició la administración de fentanilo con una bomba de analgesia controlada por el paciente para el control del dolor. A la mañana siguiente, el estado mental del paciente había vuelto a los valores iniciales.

Al segundo día de hospitalización, persistían los dolores abdominales y bajo grado de fiebre. Los resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Se administró filgrastim. La ecografía del abdomen reveló un parénquima hepático heterogéneo, engrosamiento difuso de la pared vesicular y vía biliar no dilatada.

 

 

TABLA 1. ANÁLISIS DE LABORATORIO

 

 

La TC de abdomen y pelvis (fig. 1A, 1B y 1C), realizada tras la administración de contraste intravenoso, que reveló múltiples lesiones hipodensas nuevas mal delimitadas en todo el hígado y nuevos derrames pleurales bilaterales. Había reducción gradual de las adenopatías abdominopélvicas multifocales y esplenomegalia estable con lesiones esplénicas hipodensas. Se recomendó la realización de imágenes por resonancia magnética (RM) del hígado para una caracterización adicional de las lesiones.

En el tercer día de hospitalización, el dolor abdominal y la fiebre leve persistían y los episodios intermitentes de somnolencia y confusión, incluida la incapacidad para responder a las preguntas, reaparecieron. Los estudios de laboratorio revelaron un nivel de amoníaco de 59 μmol por litro (rango de referencia, 12 a 48), un nivel de lipasa de 260 U por litro (rango de referencia, 13 a 60) y un nivel de amilasa de 187 U por litro (referencia rango, 3 a 100). Otros resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1.

La resonancia magnética del hígado (fig.1D, 1E y 1F) con colangiopancreatografía, realizada tras la administración de gadolinio intravenoso, confirmó la presencia de múltiples focos mal definidos en todo el hígado, con hiperintensidad en T2 imagenología y sin realce apreciable, y también mostró lesiones focales de apariencia similar en todo el bazo. No había dilatación de las vías biliares. Los hallazgos de imagen sugirieron la posibilidad diagnóstica de microabscesos hepatoesplénicos o nuevos depósitos linfomatosos.

Figura 1. Estudios de imagen. Las imágenes axiales de TC con contraste (paneles A y B) muestran múltiples lesiones hipodensas mal circunscritas en todo el hígado (flechas). Una imagen coronal de TC con contraste (panel C) muestra adenopatías abdominopélvicas multifocales (asteriscos) y esplenomegalia. Una resonancia magnética axial ponderada en T2 (panel D) y una resonancia magnética ponderada en T1 potenciada con gadolinio (paneles E y F) muestran múltiples lesiones en el hígado (flechas) y el bazo (puntas de flecha), con hiperintensidad en T2‑ Imágenes ponderadas y sin realces apreciables.

 

Se realizó una prueba de diagnóstico

 

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Este hombre de 48 años, que tenía un historial de 12 años de linfoma folicular recidivante que había sido tratado con múltiples rondas de quimioterapia intensiva, trasplante autólogo de células madre y varias terapias inmunitarias, presentado con agresiva recurrencia

En este contexto, construiré un diagnóstico diferencial para dar cuenta de su presentación clínica actual, que se caracteriza por fiebre, dolor en cuadrante superior derecho, alteraciones de la función hepática y hallazgos de imágenes indicativos de hepatomegalia, linfadenopatía generalizada y neumonía.

Sabemos que este paciente tiene un cáncer que progresa rápidamente y que algunos de los síntomas de presentación probablemente estén asociados con la enfermedad subyacente. Sin embargo, el linfoma por sí solo no explica necesariamente toda su historia clínica. Por lo tanto, debemos explorar otros diagnósticos, incluidas las afecciones que pueden resultar de las diversas terapias que había recibido para tratar su linfoma y las posibles complicaciones infecciosas que pueden ocurrir en el contexto de una mejora inmunológica profunda.

INMUNOTERAPIA Y SOBREESTIMULACIÓN INMUNOLÓGICA

¿Podría la presentación clínica de este paciente deberse  al uso de terapias inmunológicas? Había recibido varias inmunoterapias, incluido blinatumomab (un engager de células T biespecíficas), células T CAR y pembrolizumab (un inhibidor del punto de control inmune de muerte celular programada 1). Aunque estas terapias tienen diferentes mecanismos de acción, todas están diseñadas para aumentar la respuesta inmunitaria contra el cáncer. La mayoría de los efectos secundarios asociados con las inmunoterapias están relacionados con la sobreestimulación inmunológica y el posterior daño tisular de los espectadores (bystanders), debido a la producción de niveles masivos de citocinas, que a menudo se acompañan de características de autoinmunidad que comúnmente involucran los pulmones, la piel y tracto gastrointestinal, aunque muchos tipos de tejidos se han visto afectados. Aunque este paciente tiene características consistentes con inmunotoxicidad, el inicio de su enfermedad aguda ocurrió demasiado tiempo después del tratamiento con terapia inmunitaria, dado que los efectos secundarios inmunomediados típicamente se desarrollan semanas después de la administración de estos medicamentos.

 

RITUXIMAB, LINFOMA E INMUNOSUPRESIÓN

Este paciente también había recibido rituximab, un anticuerpo que se dirige a la molécula CD20, lo que provoca el agotamiento de las células B. Los efectos inmunosupresores de rituximab pueden ser bastante prolongados y, en algunas series de casos, se produjeron complicaciones infecciosas relacionadas con rituximab hasta 3 años después de la infusión, que pueden reflejar la duración prolongada de la depleción de células B y la naturaleza de estas células inmunes en el control de enfermedades infecciosas. Se han asociado varias infecciones con rituximab, incluidas las causadas por virus, hongos y micobacterias.1 De manera similar, el linfoma produce una inmunidad desregulada y se asocia con complicaciones infecciosas.2 Dado el alto riesgo de infección de este paciente relacionado con el uso prolongado de rituximab, la administración de glucocorticoides y el linfoma mismo, a continuación, consideraré varias enfermedades infecciosas que pueden explicar su presentación clínica.

 

INFECCIONES BACTERIANAS

Varias infecciones bacterianas pueden provocar dolor abdominal y neumonía. Las infecciones por legionella causan clásicamente neumonía y manifestaciones gastrointestinales, pero no suelen causar lesiones nodulares en el hígado. No se ha proporcionado información sobre la exposición a animales, lo que suscitaría preocupación por las infecciones zoonóticas, como la infección por brucella o coxiella; ambos pueden causar infiltrados pulmonares y lesiones hepáticas. La zoonosis por bartonella, el agente de la enfermedad por arañazo de gato, puede causar lesiones hepáticas similares a las observadas en este paciente, pero la neumonía sería una manifestación rara.

 

TUBERCULOSIS

Este paciente se crio en México, donde se informó la tasa de infección por Mycobacterium tuberculosis. es de 20 a 49 por cada 100.000 pacientes.3 Por esta razón, en este caso se debe considerar la reactivación pulmonar de M. tuberculosis con diseminación extrapulmonar.4 Sin embargo, la tuberculosis no se discutió en la presentación del caso, y es casi seguro que este paciente hubiera sido examinado y posiblemente tratado por infección latente por M. tuberculosis antes de recibir quimioterapia ablativa. Asumiré que dicha prueba fue negativa y, por lo tanto, que el diagnóstico de tuberculosis es poco probable.

 

INFECCIONES VIRALES

El virus de Epstein-Barr y el citomegalovirus son prevalentes entre los pacientes con linfoma. Además, existe un riesgo clínicamente significativo de reactivación de estos virus con el uso de regímenes ablativos de médula ósea. El virus de Epstein-Barr y el citomegalovirus se asocian con afectación hepática y linfadenopatía generalizada.

Sin embargo, este paciente tiene nódulos hepáticos y opacidades pulmonares y no tiene linfocitos atípicos en la sangre periférica, y estas características hacen que estos síndromes virales sean poco probables.

 

TOXOPLASMOSIS.

Este paciente estaba profundamente inmunodeprimido y ha viajado para visitar a amigos y familiares en México, donde las especies de toxoplasma son endémicas. La enfermedad aguda, la linfadenopatía generalizada y las lesiones pulmonares pueden ser compatibles con toxoplasmosis aguda, pero las lesiones nodulares en el hígado no son compatibles con este diagnóstico.

 

INFECCIONES FÚNGICAS

La historia del paciente de linfoma y el tratamiento con rituximab y glucocorticoides lo ponen en alto riesgo de diseminación de micosis. La hepatomegalia y la linfadenopatía son indicativas de varios patógenos fúngicos, como histoplasma, cándida y especies de criptococos. Viajar a México y residir en Nueva Inglaterra lo puso en riesgo moderado de histoplasmosis. El histoplasma es un hongo dimórfico que crece como un moho en el medio ambiente, pero germina como una levadura después de la inhalación de las esporas o conidios. Las lesiones pulmonares y la linfadenopatía generalizada son características clásicas de la histoplasmosis, pero las lesiones micronodulares hepáticas mal definidas serían atípicas de este diagnóstico. Las especies de cándida pueden ser organismos comensales que se encuentran en la piel, la orofaringe o la vagina o como parte de la f lora normal del tracto gastrointestinal. Los pacientes que tienen catéteres permanentes o que reciben agentes quimioterapéuticos que alteran la mucosa intestinal a menudo tienen una translocación crónica de cándida desde el intestino al torrente sanguíneo.5 En un pequeño número de pacientes, incluso la candidemia transitoria puede resultar en la formación de pequeños abscesos fúngicos en múltiples órganos. , más comúnmente en el hígado y el bazo, causando candidiasis hepatoesplénica. Es de destacar que los pacientes pueden estar asintomáticos cuando la candidemia se desarrolla por primera vez y luego se enferman clínicamente durante la reconstitución de neutrófilos después de un período de neutropenia grave.6 La restauración de la inmunidad innata contra la cándida se asocia con fiebre alta, dolor en el cuadrante superior derecho y un nivel elevado de fosfatasa alcalina sugestiva de afectación de la vía biliar. Sin embargo, este paciente presentaba un recuento absoluto de neutrófilos de 3010 por microlitro y no tenía antecedentes de neutropenia reciente. Además, las infecciones por cándida rara vez causan neumonía. La ausencia de neutropenia reciente y la presencia de opacidades pulmonares hacen improbable el diagnóstico de candidiasis hepatoesplénica.

Cryptococcus es una levadura ubicua que, cuando se inhala, a menudo causa neumonía y luego puede diseminarse a la mayoría de los órganos, incluido el sistema nervioso central. sistema (SNC), piel, huesos y próstata. Cryptococcus neoformans es la especie aislada más común y representa más del 80% de las infecciones criptocócicas. La infección por C. neoformans ocurre principalmente en pacientes gravemente inmunodeprimidos, como los infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana.7 En este paciente, el uso de quimioterapia ablativa, el uso de glucocorticoides y el uso de rituximab8 son factores de riesgo de criptococosis diseminada. Las características de su presentación son compatibles con un diagnóstico de enfermedad criptococócica, que se caracteriza por neumonía aguda y probable diseminación a los órganos abdominales. La afectación hepática no es común en pacientes con infección diseminada por C. neoformans, pero se ha informado9,10. Incluso pacientes inmunocompetentes han presentado infecciones fúngicas invasivas, posiblemente debido al desarrollo de autoanticuerpos o mutaciones de proteínas de señalización intracelular que son responsables de la respuesta inmune anticriptocócica.11,12 En este paciente profundamente inmunosuprimido con antecedentes de linfoma de células B refractario y tratamiento extenso con quimioterapia mieloablativa y con presentación clínica de fiebre, neumonía y enfermedad hepática , la enfermedad criptocócica diseminada es el diagnóstico más probable. Para establecer este diagnóstico, realizaría una prueba de antígeno criptocócico soluble, que tiene una alta sensibilidad, especialmente dada la larga vida media del antígeno criptocócico. Cryptococcus crece de manera eficiente en sistemas de hemocultivos automatizados, por lo que el diagnóstico podría establecerse mediante la obtención de hemocultivos de rutina. Si estas pruebas no son reveladoras, el diagnóstico se podría hacer potencialmente mediante la realización de una biopsia de hígado, ya que el microorganismo podría crecer en cultivo y también observarse en el examen histológico de la muestra de biopsia.

 

DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO: INFECCIÓN CRIPTOCÓCICA DISEMINADA

 

 

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS

Se obtuvieron hemocultivos seriados del paciente, y los cultivos en frascos aeróbicos obtenidos en los días 4, 6 y 8 del hospital dieron positivo para el crecimiento microbiano dentro de las 72 horas posteriores a la incubación. La tinción de Gram del caldo de hemocultivo mostró levadura (Fig. 2A). El caldo de hemocultivo se subcultivó con el uso de medios de cultivo bacterianos y fúngicos de rutina, incluido el agar dextrosa Sabouraud (SAB), que reveló crecimiento en el día 3 de incubación (Fig. 2B).

 

 

 

Figura 2. Muestras de sangre.

Tinción de Gram del caldo obtenido de un hemocultivo positivo (Panel A) muestra formas ovaladas de levadura de diferentes tamaños, que van de 4 a 10 μm, algunos con gemación de base estrecha. Subcultivo del caldo de hemocultivo con el uso de agar dextrosa Sabouraud (PanelB) muestra crecimiento de colonias blancas con una textura cremosaque son consistentes con especies de Cryptococcus.

 

En la espectrometría de masas con desorción láser asistida por matriz, tiempo de luz f, se identificó una colonia que crecía en la placa SAB como C. neoformans. Una vez que el cultivo creció criptococos, se realizó una prueba de antígeno criptocócico sérico y se positivo a una dilución 1: 1024. Esta prueba de aglutinación con látex utiliza partículas de látex que están cubiertas con anticuerpos dirigidos contra un antígeno que está presente en la cápsula de polisacárido de C. neoformans. La prueba de antígeno criptocócico en suero tiene una sensibilidad de 93 a 100% .13 Los títulos de antígeno criptocócico se correlacionan con la carga de microorganismos y el pronóstico. Un día después de que el primer hemocultivo positivo creciera criptococo, se realizó una punción lumbar. La preparación húmeda por hongos del líquido cerebroespinal (LCR) fue negativa. Sin embargo, el cultivo de hongos del LCR hizo crecer C. neoformans en el día 3 de incubación. Es de destacar que no se detectó antígeno criptocócico en el LCR. En la repetición de la prueba de antígeno criptococócico en LCR mediante una prueba de aglutinación de látex y también mediante un ensayo de flujo lateral con diluciones seriadas de la muestra, aún no se detectó el antígeno criptocócico. Además, el LCR se envió a un laboratorio de referencia para la prueba del antígeno criptocócico, que se informó como negativo. Se realizó una investigación de laboratorio para determinar la causa de la prueba del antígeno criptocócico del LCR falso negativo, pero no se encontró ninguna explicación.

 

DISCUSIÓN DEL MANEJO

La fiebre neutropénica es una emergencia oncológica, con retrasos en la terapia con antibióticos asociados con un mayor riesgo de muerte.14-16 Se administraron cefepima y metronidazol empíricos en este paciente debido a preocupaciones sobre un posible proceso intraabdominal. Sin embargo, se identificó levadura en hemocultivos después de 3 días de incubación, y este hallazgo, en combinación con la identificación de nuevas hipodensidades hepatoesplénicas en la repetición de imágenes abdominales, sugirió una infección fúngica diseminada. La mayoría de las especies de levaduras aisladas de los hemocultivos se identifican finalmente como especies de cándida, y las recomendaciones con respecto a la terapia antimicótica empírica se hacen típicamente bajo el supuesto de que se identificará la cándida.17 Las pautas recomiendan la administración de un agente antifúngico de La clase equinocandina  equinoco para el tratamiento de la candidiasis grave y la candidiasis crónica diseminada, sobre la base de evidencia que demuestra que tales agentes no son inferiores a la anfotericina, además de tener un perfil de efectos secundarios más favorable.5,18 En este paciente se inició tratamiento con micafungina. En 24 horas, la levadura aislada se identificó como C. neoformans, lo que provocó un cambio en el tratamiento antifúngico. Cryptococcus es resistente a las equinocandinas tanto in vitro como in vivo.19 Un resultado negativo simultáneo en un ensayo de antígeno fúngico comercial que mide el 1,3-β-d-glucano detectable producido por muchos hongos, incluidas las especies de cándida, pero no especies de criptococo, sirvió como una pista importante de que la levadura aislada no era cándida. Las decisiones de tratamiento para la infección por criptococos varían y se basan en la presencia o ausencia de afectación del SNC, el estado inmunológico del huésped y la especie de criptococo, dado que C. gattii suele ser más resistente a la terapia.20 Las recomendaciones para el tratamiento de la infección diseminada grave, incluida la enfermedad del SNC, enfatizan el uso agresivo de la terapia de inducción combinada con anfotericina liposomal y flucitosina. Sin embargo, antes de que supiéramos que este paciente tenía enfermedad del SNC, consideramos que su disfunción hepática y pancitopenia eran contraindicaciones relativas a la terapia con flucitosina, y se inició la monoterapia con anfotericina liposomal. C. neoformans se aisló del cultivo de LCR después de 48 horas de incubación y se agregó fllucitosina al régimen, porque hay evidencia de mejores resultados de supervivencia con el uso de la terapia de inducción combinada para la infección criptocócica del SNC que con la uso de anfotericina sola.21,22 A pesar de la terapia antimicótica agresiva, la fungemia persistió durante 12 días. Luego se consideró que el paciente era candidato para un ensayo de terapia del cáncer sistémico como un puente potencial para el trasplante de células madre. Sin embargo, desafortunadamente, un estudio PET-CT de estadificación reveló solo una respuesta parcial al tratamiento. La terapia adicional se consideró no curativa y se cambiaron los objetivos de la atención. El paciente falleció pacíficamente con su familia presente en el día 39 de hospitalización.

 

DIAGNÓSTICO FINAL CRIPTOCOCOSIS DISEMINADA.

 

Traducción de

“A 48-Year-Old Man  with Lymphoma and Abdominal”

PainMichael K. Mansour, M.D., Ph.D., Olivia C. Smibert, M.B., B.S., Avinash Kambadakone, M.D., and Maroun M. Sfeir, M.D., M.P.H.

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMcpc1904039

 

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