En
este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico
internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en
forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de
una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina
Una mujer de 64 años se presentó en urgencias con
falta de aire. Sus síntomas habían
comenzado 3 meses antes. Durante las últimas semanas, había empeorado la
dificultad para respirar al caminar distancias cortas y subir escaleras. No
tenía molestias en el pecho ni palpitaciones; tenía tos seca pero sin fiebre,
escalofríos o sudores. Ella había tenido dos caídas después de sentirse mareada
pero no golpeó su cabeza ni perdió el conocimiento. Ella no informó
entumecimiento en las piernas, alteraciones del equilibrio o debilidad.
PONENTE
La falta de aire es un problema común con un
diagnóstico diferencial amplio. Se debe interrogar sobre debilidad muscular o
somnolencia excesiva Su disnea de esfuerzo despierta preocupación por una causa
cardiovascular o pulmonar. La caída y el estado presincopal y mareos sugieren la posibilidad de bajo volumen
intravascular, posiblemente secundario a anemia, tercer espacio, o mala ingesta
oral. Se pueden utilizar la historia clínica y los resultados del examen para
diferenciar entre síncope y caídas relacionadas con disfunción neurológica o de
la marcha.
EVOLUCIÓN
La paciente tenía antecedentes de migrañas,
depresión, taquicardia supraventricular y trastorno por consumo de alcohol,
pero informó haber dejado de consumir alcohol 3 años antes de la actual presentación.
Sus medicamentos incluían escitalopram (20 mg diarios) y un régimen para las
migrañas: metoclopramida (10 mg cuatro veces al día según sea necesario),
sumatriptán (100 mg por vía oral según sea necesario) y verapamilo (240 mg por
noche). Ella no tenía alergias conocidas. Tenía un historial de tabaquismo de 17.5 paquetes por año y había dejado de fumar
3 años antes de la presentación
PONENTE
El historial de taquicardia supraventricular de la
paciente despierta preocupación por la
probabilidad de taquiarritmia maligna
que contribuya a su presentación. Su antiguo consumo de tabaco aumenta el
riesgo de trastornos pulmonares, incluyendo EPOC y cáncer de pulmón.
EVOLUCIÓN
En una evaluación adicional, la paciente informó
episodios diarios de náuseas durante 3 meses antes de la presentación. Ella atribuyó las náuseas a las migrañas y la
metoclopramida había proporcionado algo de alivio. Informó falta de apetito,
heces blandas (hasta tres veces diariamente) y una pérdida de peso de 5,5 kg.
No refirió hematoquecia, melena o dolor abdominal. No tenía diarrea nocturna ni
asociaba la diarrea con la ingesta de ningún
alimentos en particular. Anteriormente, había tenido deposiciones
regulares y bien formadas. Ella había
sido sometida a una colonoscopia 3 años antes que no reveló anormalidades.
PONENTE
La presencia de náuseas aliviadas por metoclopramida
plantea sospechas de gastroparesia; sin embargo, la gastroparesia no está
asociada con diarrea crónica. La diarrea crónica a menudo no está relacionada
con causas infecciosas en un huésped inmunocompetente y puede deberse a causas
secretorias, osmóticas o malabsortivas. La historia clínica es más consistente con
malabsorción, que generalmente conduce a la pérdida de peso, heces sueltas y malolientes, y síntomas gastrointestinales leves (anorexia,
flatulencia, y molestias abdominales).
EVOLUCIÓN
En el examen físico, la paciente estaba afebril;
la FC de 91 latidos por minuto, la
presión arterial 96/51 mm Hg, y la saturación de oxígeno de 100% mientras ella
respiraba aire ambiente. Ella estaba delgada y parecía fatigada. Tenía palidez conjuntival.
No había adenopatías cervicales o
supraclaviculares. Su frecuencia y ritmo cardíaco eran regulares y había un soplo
sistólico de grado 2/6. La presión venosa yugular no estaba elevada. Sus
pulmones estaban claros a la auscultación, y su abdomen era blando, indoloro y
sin distensión ni hepatoesplenomegalia. No había, edema, hematomas o petequias. No había hipocratismo o cianosis de los pies
o manos. La marcha era normal, la fuerza estaba intacta en piernas y brazos, y la propiocepción y la sensibilidad superficial
discriminativa así como la termoalgésica eran normales. Los reflejos tendinosos
profundos fueron 2+ en todo momento. El signo de Babinski estaba ausente.
Refirió sentirse mareada al levantarse de un asiento para pararse, pero no
había cambios ortostáticos en la presión arterial.
PONENTE
El examen del paciente despierta preocupación acerca
de reducción del volumen intravascular, mientras que la palidez conjuntiva
aumenta la sospecha de anemia. No tiene evidencias de sobrecarga de volumen o
un proceso pulmonar primario.
EVOLUCIÓN
El nivel de sodio fue de 133 mmol por litro, la urea
nivel de nitrógeno 15 mg por decilitro (5.4 mmol por litro), y el nivel de
creatinina 1.2 mg por decilitro (106 μmol por litro). El recuento de glóbulos
blancos fue 1990 por milímetro cúbico, el nivel de hemoglobina 3.8 g por
decilitro, y el recuento de plaquetas 214,000 por milímetro cúbico. El recuento
diferencial de glóbulos blancos fue de 72.8% de neutrófilos, 10.1% de
linfocitos, 16.1% de monocitos, 0.5% de eosinófilos y 0.5% de granulocitos
inmaduros. El volumen corpuscular medio fue de 112 fl (rango normal, 80 a 95). El
ancho de distribución de glóbulos rojos fue del 18,6% (normal rango, 11.5 a
14.5), y el recuento de reticulocitos de 0.7%. La paciente recibió 3 unidades
de glóbulos rojos al ingreso, lo que resultó en un aumento en su nivel de
hemoglobina de 3.8 ga 6.4 g por decilitro Varios días después, recibió 2
unidades adicionales de glóbulos rojos.
PONENTE
La anemia macrocítica severa y la leucopenia pueden
ser resultado de la producción de médula deteriorada o aumento de la destrucción
de glóbulos rojos en sangre periférica. El recuento de reticulocitos
inadecuadamente bajo sugiere una producción deteriorada de médula. Las causas potenciales
de anemia macrocítica incluyen anemia megaloblástica (más comúnmente debido a
la deficiencia de vitamina B12 o
deficiencia de folato, o medicamentos que resultan en síntesis deteriorada
de ADN, como metotrexato, azatioprina o
hidroxiurea), trastornos primarios de la médula ósea primaria (síndrome mielodisplásico
[SMD], anemia aplásica y leucemia), enfermedad hepática, consumo de alcohol de
larga data e hipotiroidismo. La leucopenia asociada a una anemia macrocítica se
puede ver en pacientes con enfermedades primarias de la médula ósea, anemia
megaloblástica, efectos relacionados con la medicación, y deficiencia de cobre.
EVOLUCIÓN
El frotis de sangre periférica mostró macrocitosis y
anisocitosis pero sin esquistocitos ni esferocitos. Había un bajo número de
glóbulos blancos, y se observó que los neutrófilos estaban hipolobulados (Figura
1). Las plaquetas eran normales en número, tamaño y granulación.
Figura 1. Frotis de sangre periférica
Un frotis de sangre periférica a bajo aumento (Panel A), muestra evidencias de hipocromía. A
mayor aumento shows evidence (Panel B), un
granulocito polimorfonuclear representative muestra un núcleo hipolobulado (flecha),
asociado a macrocitosis, anisocitosis e hipocromía.
PONENTE
Los neutrófilos bilobulados sugieren anomalía de pseudo-
Pelger-Huët (anomalía de Pelger-Huët
adquirida ). Se pueden ver en pacientes con
síndrome mielodisplásico, leucemia mieloide aguda y efectos tóxicos de
la terapia farmacológica. El nivel de lactato deshidrogenasa fue de 168 U por litro
(rango normal, 135 a 225), el nivel de hierro 176 μg por decilitro (rango normal,
37 a 158 μg por decilitro), la capacidad total de fijación de hierro 275 μg por
decilitro (rango normal, 220 a 460 μg por decilitro), el nivel de ferritina 914
μg por litro (rango normal, 10 a 170), el nivel de vitamina B12 281 pg por
mililitro (rango normal, 250 a 900 pg por mililitro), y el nivel de folato 11.9
ng por mililitro (rango normal,más de
5.2 ng por mililitro [> 12 nmol). El nivel de homocisteína fue de 8 μmol por
litro (rango normal, 5 a 12), y el nivel de ácido metilmalónico de 0.11 nmol por litro (rango normal, menos de 0,40).
Una prueba directa de antiglobulina (prueba de Coombs) fue negativa El nivel de
tirotropina fue de 2.28 mUI por mililitro (rango normal, 0,50 a 5,70). Un
recuento sanguíneo completo de 5 meses
antes mostró un recuento de glóbulos blancos de 7610 por milímetro cúbico, un nivel
de hemoglobina de 11.9 g por decilitro, y un recuento de plaquetas de 235,000
por milímetro cúbico.
EVOLUCIÓN
El nivel normal de lactato deshidrogenasa, el baj recuento
de reticulocitos y la prueba de Coombs negativa, argumentan en contra de
hemólisis. Los estudios de hierro no indican deficiencia de hierro. El nivel de
vitamina B12 está cercano del límite inferior
del rango normal, pero la ausencia de elevación en el ácido metilmalónico y los
niveles de homocisteína son inconsistentes con deficiencia de vitamina B12. El
examen de médula ósea es necesario para determinar la causa de la profunda
anemia y leucopenia; me preocupa algún trastorno subyacente de la médula,
particularmente síndrome mielodisplásico, dada la anomalía pseudo-Pelger-Huët.
EVOLUCIÓN
La paciente
se sometió a una biopsia de médula ósea (Fig. 2A a 2E). El frotis del aspirado
mostró vacuolas en precursores mieloides y eritroides. El porcentaje de blastos
no estaba elevado. Una tinción para hierro metal mostró
ocasionales sideroblastos en anillo. La muestra de biopsia mostró una
médula normocelular con hiperplasia mieloide relativa, una baja cantidad de
elementos eritroides, una gran cantidad de precursores mieloides inmaduros y dismegacariopoyesis
focal. El cariotipo y la secuenciación de próxima generación del aspirado de
médula fue normal.
Figura 2. Médula ósea.
En el panel A la biopsia muestra 50% de celularidad
normocelular a levemente hipercelular para la edad de la paciente. En el panel
B, un alto número de precursors inmaduros con leve predominancia mieloide y
disminución relativa de lamaduración eritroide. En el panel C una observación a
mayor aumento de lamédula ósea revela pequeños megacariocitos hipolobulados
atípicos (flecha) con una alta relación nucleocitoplasmática. En los paneles
D y E, vacuolas citoplasmáticas (flechas), son notadas en los
precursors eritroides y mieloides respectivamente.
PONENTE
Hiperplasia mieloide, sideroblastos en anillo, una
gran cantidad de precursores mieloides inmaduros, puede verse en displasia leve en pacientes con SMD; sin
embargo, un diagnóstico de SMD es poco probable dado la ausencia de
citogenética clonal o alteraciones moleculares. Hay procesos no clonales que pueden imitar la
displasia observada en SMD y estar asociados con citopenias, incluyendo deficiencia
de nutrientes (vitamina B12, ácido fólico o cobre), enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso
sistémico o la artritis reumatoide y efectos de medicamentos que incluyen
metotrexato y azatioprina. Los sideroblastos en anillo son hallazgos
morfológicos asociados con secuestro anormal de hierro en las mitocondrias y
también se ven en pacientes con efectos tóxicos de exposición al plomo,
alcohol, deficiencia de vitamina B6 y deficiencia de cobre. La combinación de displasia
de múltiples líneas, sideroblastos en anillo y vacuolas en los progenitores mieloides y
eritroides se ha visto asociada con deficiencia de niveles de cobre. Por lo tanto,
los niveles de cobre deben evaluarse en esta paciente, junto con niveles de
zinc, porque el exceso de zinc puede contribuir a deficiencia de cobre.
EVOLUCIÓN
Se evaluaron los niveles de zinc y cobre. El nivel
de zinc fue de 247 μg por decilitro
(rango normal, 66 a 110 μg por decilitro), y el
nivel de cobre fue de menos de 10 μg por decilitro
(rango normal, 75 a 145 μg por decilitro).
PONENTE
La deficiencia severa de cobre se manifiesta con anormalidades
hematológicas o neurológicas severas. Los hallazgos de anemia, leucopenia y cambios
displásicos en la médula ósea son consistentes con deficiencia de cobre. Las causas comunes de deficiencia de cobre
incluye desnutrición, absorción alterada, y exceso de consumo de zinc. Los
pacientes con antecedentes de pérdida de peso y diarrea deben someterse a una
evaluación de causas de malabsorción, y se debe obtener un historial adicional
para determinar una fuente de consumo excesivo de zinc.
EVOLUCIÓN
La paciente
no refirió de uso de zinc tabletas
conteniendo suplementos, cremas para
dentaduras postizas o enjuagues bucales. Dado al hallazgo de deficiencia de
cobre y su antecedente de heces sueltas,
náuseas y pérdida de peso, la paciente se sometió a esofagogastroduodenoscopia (EGD),
que reveló una normalidad del esófago, una mucosa difusamente eritematosa en el
cuerpo gástrico y el antro gástrico, y una mucosa duodenal difusamente
festoneada en todo el examen duodeno (Fig. 3A y 3B). Se obtuvieron muestras de
biopsia del cuerpo gástrico y duodeno. La
biopsia duodenal (Fig. 4A y 4B) reveló mucosa con aplanamiento velloso parcial
y un alto número de linfocitos intraepiteliales ( más de 50 por cada 100
enterocitos).
Figura 3. Imágenes de la
esófago-gastro-duodenoscopía.
El panel Amuestra un aspecto festoneado en el bulbo
duodenal (flecha). El panel B muestra un aspecto liso del duodeno (flecha),
hallazgo sugestivo de pérdida de vellosidades en la segunda porción del
duodeno.
Figura 4. Biopsia duodenal.
Una biopsia duodenal obtenida en el momento del
diagnóstico (panel A), muestra una mucosa duodenal con aplanamiento vellositario y un alto número de
linfocitos intraepiteliales (más de 50 por cada 100 enterocitos).Una muestra de
biopsia duodenal obtenida 6 meses antes de la iniciación de la dieta sin gluten
(panel B), muestra mejoramiento del aplanamiento velloso sin aumento del número
de linfocitos
PONENTE
La paciente no tenía antecedentes de consumo
excesivo de zinc.
La absorción de zinc contribuye a la deficiencia de
cobre al promover la producción de metalotioneína en los enterocitos, que
secuestra cobre en los enterocitos. Los resultados de EGD y biopsia del
paciente son sugerente de enfermedad celíaca. Sería importante hacer una prueba
de anticuerpos IgA anti transglutaminasa, que tiene alta sensibilidad y
especificidad para el diagnóstico de la enfermedad celíaca.
EVOLUCIÓN
Los niveles de anticuerpos IgA e IgG anti-transglutaminasa de la paciente estaban elevados, a 68 CU (rango normal, 0 a 19) y 28
CU (rango normal, 0 a 19), respectivamente. Se realizó una tinción para cobre
en la muestra de la biopsia duodenal de la paciente la cual no reveló ningún exceso de cobre en los
enterocitos.
PONENTE
Estos hallazgos confirman el diagnóstico de enfermedad
celíaca. El tratamiento de la enfermedad celíaca implica adherencia de por vida
a una dieta libre de gluten. A largo plazo las complicaciones que están
asociadas con enfermedad celíaca no controlada incluyen deficiencias
nutricionales, anemia, baja densidad mineral ósea, y un mayor riesgo de Linfoma
de células T asociada a enteropatía en el intestino delgado. La ausencia del
exceso de cobre en los enterocitos sugiere que el nivel de exceso de zinc de
esta paciente no era un factor primario contribuyente a su deficiencia de
cobre.
EVOLUCIÓN
En un período
de 2 semanas, la anemia de la paciente respondió a 2 mg de cloruro de cobre
intravenoso administrado diariamente por ocho dosis. El nivel de
hemoglobina aumentó de 7.7 a 10.1 g por
decilitro. Sin embargo, la paciente tuvo
empeoramiento de la hipoxemia en reposo. Tenía desaturaciones espontáneas al
89% en la oximetría de pulso y se le dio suplementación de oxígeno a una
velocidad de 2 litros por minuto por vía nasal; la tasa se incrementó a 6
litros por minuto durante un período de 2 días. Una tomografía computarizada (TC)
del tórax reveló leve edema intersticial y alveolar bilateral. Ella fue tratada con diuréticos por
el diagnóstico presuntivo de sobrecarga de volumen por las transfusiones de sangre administradas al principio de la enfermedad. Una TC de tórax
de seguimiento después de adecuada diuresis reveló empeoramiento gradual con un
aumento de opacidades en vidrio
esmerilado peribronquial y subpleural opacidades, así como engrosamiento septal
interlobular a lo largo de ambos pulmones, particularmente en lóbulos
superiores En términos de síntomas, ella continuó teniendo tos seca y
permaneció hipoxémica. Ella se sometió a broncoscopia con lavados en serie, que
produjo progresivamente mayores recuentos de glóbulos rojos (el tubo 1 tenía
1950 glóbulos rojos por microlitro, tubo 2 tenía 2960 y el tubo 3 tenía 9650),
hallazgos que fueron consistentes con hemorragia alveolar. Se detectó
macrófagos cargados de hemosiderina.
PONENTE
Los resultados de la broncoscopia de la paciente
despierta preocupación sobre la hemosiderosis pulmonar. Esta condición se
identifica con mayor frecuencia en personas que ha tenido episodios recurrentes
de hemorragia alveolar difusa. En el caso de esta paciente, una consideración adicional es la hemosiderosis pulmonar asociada con
enfermedad celíaca o síndrome de Lane-Hamilton
EVOLUCIÓN
Se consideró que la presentación general de la
paciente es consistente con hemorragia alveolar difusa y hemosiderosis pulmonar
asociada con enfermedad celíaca. Ella recibió asesoramiento de un nutricionista
sobre el mantenimiento de una dieta libre de gluten. Su anemia y leucopenia se
resolvieron varias semanas después de suplementación intravenosa de cobre, y
ella recibió terapia de mantenimiento con gluconato de cobre oral (2 mg al
día). La dieta sin gluten dio lugar a una reducción en los síntomas gastrointestinales
y de los síntomas respiratorios, y una nueva radiografía de tórax mostró mejoría de las
opacidades parcheadas bilaterales
intersticiales 4 semanas después y una resolución completa 12 semanas después
de la imagen inicial.
COMENTARIO
Esta paciente presentaba fatiga, dificultad
respiratoria, pérdida de peso, náuseas y heces sueltas. Una evaluación
adicional mostró anemia macrocítica y leucopenia, lo que condujo a un diagnóstico de deficiencia de cobre y
luego de enfermedad celíaca. El curso de
su proceso estuvo complicado por
compromiso pulmonar relacionado a hemorragia alveolar que se atribuyó al síndrome
de Lane-Hamilton. En una palabra, la malabsorción relacionada con enfermedad
celíaca condujo a severa deficiencia de cobre.
La deficiencia de cobre es rara en el mundo
occidental. Hay abundantes fuentes de cobre en la dieta, incluyendo legumbres
secas, granos enteros, nueces, pasas, carne, pescado y aves de corral. El cobre
es absorbido en el tracto gastrointestinal superior por transportador de cobre
1 (CTR1), que se expresa en la superficie luminal del duodeno. La deficiencia de
cobre ocurre en personas con antecedentes de cirugía de bypass gástrico, otras
causas de malabsorción, o sobrecarga de zinc y en aquellos que reciben nutrición
parenteral exclusivamente. La deficiencia adquirida de cobre tiene tanto manifestaciones hematológicas, que son
típicamente reversibles, y manifestaciones neurológicas, que muy poco probablemente
sean revertidas. Las manifestaciones hematológicas incluyen anemia, neutropenia
y (en casos raros) trombocitopenia. La anemia puede ser normocítica,
microcítica o macrocítica; la causa de esta variación es desconocida.
Evaluación de médula ósea a menudo revela un alto número de precursores mieloides
inmaduros, displasia y sideroblastos en anillo. Estos hallazgos pueden conducir
a un diagnóstico erróneo de síndrome mielodisplásico (SMD). Los hallazgos
neurológicos incluyen mielopatía afectando las columnas dorsales, similar a la
de deficiencia de vitamina B12, así como neuropatía periférica e hiporreflexia.
Los pacientes pueden presentarse con marcha espástica y ataxia sensorial. Se
observó que esta paciente tenía una elevación del nivel de zinc El exceso de
zinc perjudica la absorción de cobre, secuestrando cobre en los enterocitos,
que son después descamados y eliminados. Sin embargo, un nivel de zinc elevado ha sido
reportado en personas con déficit de cobre incluso en ausencia de ingestión
excesiva de zinc, por razones poco claras. Las muestras de biopsia duodenal en
esta paciente no mostraron exceso cobre en los enterocitos, lo que sugiere que el
exceso de zinc no fue un contribuyente importante para la deficiencia de cobre
Los mecanismos de las citopenias que están mediadas por
deficiencia de cobre se entienden de manera incompleta. El cobre es un cofactor
importante para varios sistemas enzimáticos, incluyendo hephaestin,
ceruloplasmin, y citocromo c oxidasa. Las tres enzimas tienen funciones oxidasa
importantes en el transporte de hierro y síntesis de hemo. La leucopenia en la
deficiencia de cobre parece estar relacionada con deterioro auto-renovación y
bloqueo de diferenciación en células progenitoras CD34 + 6-8. La deficiencia de
cobre ha sido reportada como complicación de la enfermedad celíaca en varias series
de casos. Como la deficiencia de
vitamina B12, la deficiencia de cobre debe considerarse en personas con leucopenia,
anemia o mielopatía. Esta paciente también tenía hemosiderosis pulmonar
idiopática, Una complicación rara de la enfermedad celíaca llamada síndrome de Lane-Hamilton. Una dieta sin
gluten puede revertir la hemosiderosis pulmonar; glucocorticoides se usan en
pacientes más sintomáticos.
El presente caso destaca la importancia de
considerar la deficiencia de cobre en pacientes con displasia y citopenias, con
o sin mieloneuropatía.
El reconocimiento de que esta paciente tenía déficit
de cobre condujo al diagnóstico de enfermedad
celíaca y la combinación de reemplazo de cobre y una dieta libre de gluten
resultó en marcada mejora clínica
The Element of Surprise
Mounica Vallurupalli, M.D., Sanjay Divakaran, M.D., Aric
Parnes, M.D.,
Bruce D. Levy, M.D., and Joseph Loscalzo, M.D., Ph.D.
NEJM
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