ADAMTS13, que se encuentra en el cromosoma 9q34,
codifica una proteína multidominio de 1427 amino ácidos. Las células endoteliales y las células
estrelladas hepáticas son las principales fuentes de ADAMTS13. ADAMTS13 se
libera como una enzima activa y circula en una conformación cerrada con sus
dominios replegados. El único sustrato conocido de ADAMTS13 es el factor von
Willebrand, que es sintetizado exclusivamente por células endoteliales y
megacariocitos. Después de la síntesis, las células endoteliales almacenan factor
de von Willebrand como multímeros ultragrandes en los cuerpos de Weibel–Palade
de las células endoteliales. En las situaciones de estimulación de las células endoteliales por
las shear stress, catecolaminas, citocinas, o histamina, los multímeros
ultragrandes del factor de von Willebrand son secretados y permanecen unidos a la
superficie endotelial o bien se liberan a la circulación. Las condiciones de
stress del flujo despliegan los grandes
multímeros de Von Willebrand, exponiendo sitios de unión de plaquetas en
los dominios de factor A1 y los sitios de clivaje de la ADAMTS13 en el sitio del dominio A2 de los grandes multímeros de von Willebrand. La unión de ADAMTS13 al factor de von Willebrand conduce a la activación conformacional de
ADAMTS13 y subsecuentemente a la proteólisis de los ultragrandes multímeros
de von Willebrand en moléculas más
pequeñas con menor capacidad de unirse a las plaquetas. En ausencia de In the
ADAMTS13, los grandes multímeros de
von Willebrand persisten, conduciendo a la adherencia y agregación
plaquetaria (figura 1B)
La observación de que los pacientes con PTT
hereditaria y la actividad indetectable de ADAMTS13 pueden estar asintomáticos por muchos años, sin
síntomas evidentes de trombosis microvascular, sugiere que, mayores
concentraciones de factor von Willebrand, como los que ocurren durante una infección, inflamación, o embarazo, se asocian con episodios trombóticos La
aparición repetida de episodios agudos de trombocitopenia y hemólisis después
de la administración de desmopresina, (un medicamento que se sabe que libera el
factor von Willebrand), para el manejo
de la enuresis nocturna en un niño con PTT hereditaria muestra el riesgo
asociado con mayores concentraciones plasmáticas de Factor de Von Willebrand. Además, infartos isquémicos
clínicamente silentes pueden ocurrir sin inflamación y sin aumento de los
niveles plasmáticos de factor de von Willebrand.
Un rol fisiológico de ADAMTS13 para la protección contra
la trombosis se ha informado en adultos
mayores con actividad normal de ADAMTS13. En un estudio, la frecuencia
de accidente cerebrovascular fue significativamente mayor entre los
participantes con menor actividad de ADAMTS13 (media, 70% de la actividad
normal) que entre participantes con mayor actividad de ADAMTS13 (media, 114%).
Esta observación sugiere que el riesgo de trombosis también puede aumentar en
los padres heterocigotos y hermanos de pacientes con PTT hereditaria.
Figura 1. Fisiopatología de la deficiencia severa de
ADAMTS13.
En una arteriola de una persona sana (Panel A), el
factor von Willebrand es sintetizado por células endoteliales y almacenado en
los Cuerpos Weibel-Palade como largas cadenas de subunidades repetidas. Después
de la estimulación de las células endoteliales, estos grande multímeros del
factor von Willebrand son secretados y algunas de estas moléculas permanecen
ancladas a la superficie de las células endoteliales; otros son liberados a la
circulación. La sangre que fluye con el rozamiento despliega los grandes multímeros de factor von
Willebrand, exponiendo los dominios de unión a plaquetas y los dominios de escisión ADAMTS13. Después de la escisión
por la ADAMTS13, las moléculas del
factor von Willebrand adoptan nuevamente una forma en espiral, condensada, y
enrollada sin sitios de unión a plaquetas expuestos ni sitios de escición por ADAMTS13.
En ausencia de ADAMTS13 (Panel B), muchas plaquetas
se unen a los sitios de unión de plaquetas expuestos en los grandes multímeros
de von Willebrand. Algunos de estos
multímeros permanecen unidos a la superficie endotelial, cubriendo la pared del
vaso. Otras cadenas de factor von Willebrand ultragrandes se desprenden de la
superficie de las células endoteliales e ingresan a la circulación, donde se
recubren con plaquetas adherentes. A medida que los grandes multímeros de Von
Willebrand se aproxian a los pequeños
vasos y sus bifurcaciones con curvas agudas el flujo sanguíneo se acelera
aumentando las fuerzas de rozamiento . Estas fuerzas de rozamiento
aumentadas causan mayores
desplegamientos de moléculas de grandes multímeros de Von Willebrand exponiendo
mayores sitios de unión a plaquetas. En condiciones de aumento de la síntesis
de factor de von Willebrand y liberación en el plasma (por ejemplo infección, inflamación,
embarazo), los grandes multímeros de von
Willebrand, con sus múltiples sitios de unión a plaquetas, en los sitios de
“shear stess” o aumento de las fuerzas
de rozamiento, obstruyen la circulación causando trombosis.
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