domingo, 14 de abril de 2019

VARÓN DE 30 AÑOS CON FIEBRE, MIALGIAS Y ARTRITIS.



Un hombre de 30 años con antecedentes de uso de drogas por vía intravenosa ingresó en este hospital debido a fiebre, mialgias, artritis y erupción cutánea.
 El paciente se encontraba en su estado de salud habitual hasta 12 días antes del ingreso, cuando 2 días después del alta hospitalaria de una clínica de desintoxicación, se informó que se había autoadministrado heroína por vía intravenosa. Dos días después, ocurrieron fiebre, escalofríos, tos, mialgias, anorexia y malestar que se asociaron con la aparición gradual de hinchazón y dolor articular, una erupción eritematosa y no prurítica y episodios de diaforesis severa. Los síntomas articulares se desarrollaron por primera vez en los tobillos, y durante los 3 días anteriores al ingreso, afectaron las rodillas, las manos y los codos y estuvieron acompañados de debilidad en los brazos y las piernas.

Dos días antes del ingreso, el paciente acudió al servicio de urgencias de otro hospital. En el examen, la temperatura fue de 38,3 ° C. El recuento de glóbulos blancos fue normal, el nivel de alanina aminotransferasa en sangre fue de 110 U por litro y el nivel de aspartato aminotransferasa fue de 73 U por litro; el resto del hemograma completo y el panel metabólico fue normal. Una radiografía de tórax, un electrocardiograma y un ecocardiograma transesofágico también fueron normales. Se obtuvieron cultivos de la sangre. Se hizo un diagnóstico de un síndrome viral y volvió a casa. Las fiebres se resolvieron, pero el dolor aumentó y se hizo más severo en los brazos que en las piernas; el paciente lo calificó con 10 en una escala de 0 a 10, donde 10 indica el dolor más intenso. Caminó con cautela y en pequeños pasos debido a sus síntomas en las articulaciones y no pudo levantar los brazos por encima de su cabeza ni agarrar una taza de café. Llegó al servicio de urgencias de este hospital.

El paciente informó de enrojecimiento de los ojos y dolor en la región del cuello. Sin embargo, no informó dolores de cabeza, dolor de garganta, rinorrea, sinusitis, tinnitus, pérdida de peso, deterioro de sus sentidos (olfato, visión, audición y gusto), o cambios en la función intestinal y urinaria. Un mes antes del ingreso, sibilancias, disnea en reposo, aturdimiento y tos seca, sin fiebre ni escalofríos. El paciente había usado drogas intravenosas durante 10 años, participó intermitentemente en programas de intercambio de agujas y se había inscrito en programas de desintoxicación 15 veces. Tres días después del inicio de los síntomas, se inició la terapia con metadona. También padecía migrañas, un fenómeno de Raynaud de larga data y una epistaxis recurrente después de la reparación de las fracturas faciales y del puente nasal. Tenía un historial de fractura de muñeca y, después del uso de drogas por vía intravenosa, un absceso en su brazo izquierdo. Sospechó que tenía una infección por el virus de la hepatitis C (VHC), adquirida después de una exposición remota a un portador conocido. Las pruebas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 6 meses antes habían sido negativas. Había tomado ibuprofeno para el dolor muscular y no tenía alergias conocidas. Estaba desempleado y vivía con su madre. Era sexualmente activo y monógamo con su novia y no usaba protección de barrera. Fumaba cigarrillos. Su padre tenía una enfermedad de la arteria coronaria y había tenido su primer infarto de miocardio cuando tenía unos 30 años; su madre, hermana y múltiples parientes maternos tenían diabetes mellitus; una hermana tenía lupus eritematoso sistémico; otra hermana tenía eczema; y un sobrino tenía la enfermedad de Kawasaki.

En el examen, la temperatura fue de 37.2 ° C, la presión arterial de 138/88 mm Hg, el pulso de 106 pulsaciones por minuto, la frecuencia respiratoria de 20 por minuto y la saturación de oxígeno del 96% mientras el paciente respiraba aire ambiente. Se inyectaron las conjuntivas y la dentición fue deficiente. Los sonidos respiratorios eran ásperos, con sibilancias leves y una punta del hígado sensible y palpable, 2 cm por debajo del margen costal. En las extremidades y el tronco anterior, hubo una erupción fina, eritematosa, blanqueadora, reticular, macular. Las articulaciones de las manos, codos, rodillas y tobillos estaban hinchadas y cálidas. También hubo derrames en las muñecas, las articulaciones metacarpiano-falangeo y las rodillas. El movimiento activo de las articulaciones grandes causó dolor severo; El rango de movimiento pasivo estaba lleno, incluido el de la columna cervical. Hubo sensibilidad muscular difusa (especialmente en el cuadriceps y pantorrillas) y edema 1+ en las extremidades, disminución de la fuerza muscular (4 de 5) con extensión y flexión de brazos y manos, y más de 3 reflejos tendinosos profundos de la braquioradialis. y tendones rotulianos. La marcha incluía pequeños pasos y una postura amplia; El resto del examen era normal.

Los índices de hematocrito, hemoglobina y glóbulos rojos fueron normales, al igual que los niveles en sangre de electrolitos, calcio, fósforo, magnesio, creatina quinasa, bilirrubina total y directa, proteína total, albúmina, globulina y fosfatasa alcalina y los resultados de pruebas de funcionamiento; otros resultados de la prueba se muestran en la Tabla 1.






Tabla 1. Datos de laboratorio.

La prueba de un espécimen de sangre para el factor reumatoide y los anticuerpos contra el péptido citrulinado cíclico y el ADN de doble cadena fue negativa. Las pruebas de anticuerpos contra el VIH tipo 1 (VIH-1) y el VIH tipo 2 (VIH-2) no fueron reactivas y no se detectó ARN del VIH-1. Las pruebas de sangre para crioproteínas también fueron negativas. Una prueba para la sífilis, con el uso de reagina de plasma rápido, fue negativa. El análisis de orina reveló rastros de urobilinógeno y por lo demás era normal. Los cultivos de la sangre extraídas anteriormente permanecieron estériles. Una radiografía de tórax era normal. Se administró una combinación de paracetamol y oxicodona.

Se realizaron pruebas diagnósticas.


DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Este hombre de 30 años se presentó con fiebre, mialgias, artritis y erupción cutánea. Dos datos críticos enmarcarán mi diagnóstico diferencial. Primero, este paciente era un usuario de drogas inyectables y, por lo tanto, debemos considerar todos los peligros asociados con este comportamiento. En segundo lugar, este paciente presentó poliartritis, una afección que es claramente diferente de tener dolores en las articulaciones, es decir artralgias.


USO DE DROGAS INYECTABLES

El uso de drogas inyectables está asociado con muchas causas potenciales de los síntomas de este paciente. El paciente atribuyó el inicio de sus síntomas a la autoinyección de heroína 12 días antes. Por lo tanto, enfocaré mi diagnóstico diferencial en las posibles explicaciones asociadas con el uso de la heroína en sí misma, en los efectos de los adulterantes que se usan para "reducir" las drogas ilegales y en el efecto de los agentes infecciosos asociados con patógenos transmitidos por la sangre que se contraen mediante el intercambio de agujas o la falta de limpieza adecuada de la piel antes de la inyección de medicamentos. El diagnóstico final debe ser uno que pueda conducir a una verdadera poliartritis, no solo a la poliartralgia.


HEROÍNA
 La heroína se ha asociado con rabdomiólisis, que puede deberse a los efectos directos del fármaco o a la presión no aliviada en las partes del cuerpo que se produce en asociación con el coma.1 La rabdomiólisis puede explicar los niveles elevados de aminotransferasa, suponiendo que su fuente es músculo esquelético en lugar del hígado, pero en este paciente los niveles eran demasiado bajos para una rabdomiolisis florida. Además, el nivel de alanina aminotransferasa fue mayor que el nivel de aspartato aminotransferasa, lo que implica un origen hepático. De manera similar, el nivel de creatina quinasa en sangre era normal, lo que hacía poco probable la rabdomiolisis. La rabdomiolisis tampoco explica dos características claves de la presentación del paciente: la artritis inflamatoria y la erupción. Sospecho que la "debilidad" fue la incomodidad asociada con el movimiento de las articulaciones sensibles y los músculos doloridos, en lugar de verdaderos déficits de la fuerza muscular.


ADULTERANTES
Los adulterantes son compuestos agregados a las drogas callejeras para aumentar las ganancias del vendedor. En la década de 1970, una mini-epidemia de problemas musculoesqueléticos severos resultó de un adulterante no identificado en la heroína parda o marrón (brown heroine), llamada así por su color, que contrastaba con el blanco habitual de la heroína callejera.2 Fiebre, mialgias paraespinales, poliartralgia y marcada sensibilidad localizados en estructuras periarticulares, como las inserciones de tendones (entesopatías), se desarrollaron y resolvieron a los pocos días de la suspensión de la  droga. Los problemas articulares fueron más consistentes con periartritis. Parece poco probable que este paciente se haya inyectado heroína marrón, ya que presentó poliartritis en lugar de periartritis y, por lo que sé, el adulterante que hizo que la heroína marrón se volviera marrón, que nunca fue identificada definitivamente, ya no se usa.
El levamisol,  un agente antihelmíntico veterinario, una vez usado para el tratamiento de la artritis reumatoidea, cáncer de colon, y síndrome nefrótico se ha convertido en el adulterante más común de la cocaína3. Se calcula que la prevalencia de levamisol en las muestras de cocaína que se venden en la calle se ha convertido en la adulteración más común (70%) .4 El levamisol puede producir una vasculopatía dramática e incluso  vasculitis de vasos sanguíneos pequeños y medianos. El síndrome de lesión vascular inducida por levamisol y daño tisular se caracteriza por trombosis, leucocitoclasis y lesiones necrotizantes en los vasos sanguíneos5. Este síndrome se acompaña de una confusa variedad de autoanticuerpos, que incluyen títulos elevados de anticuerpos  citoplasma de neutrófilos (ANCA), anticuerpos antifosfolípidos , y anticuerpos contra el ADN de doble cadena. La vasculopatía cutánea inducida por levamisol tiene una predilección por los tejidos grasos, lo que a menudo conduce a lesiones ulcerativas y necróticas grandes en las mamas,  muslos y los flancos que imitan la necrosis inducida por warfarina. La necrosis del lóbulo de la oreja es un hallazgo común y distintivo asociado con vasculopatía y vasculitis inducidas por levamisol.5-7 La erupción macular fina, eritematosa, que desaparece a la vitropresión, reticular, de este paciente tiene poca semejanza con una lesión inducida por levamisol.
Otros problemas, en particular las lesiones destructivas de la línea media inducidas por la cocaína, se asocian con fumar o inhalar la droga, en lugar de inyectarla.8,9 Estos problemas generalmente se limitan al tracto respiratorio superior y los tejidos de la cara y no se asocian con una vasculitis diseminada. Aunque los títulos de ANCA son altos en estos casos, la especificidad del antígeno es para la elastasa de neutrófilos humanos.8,9 Desafortunadamente, estos pacientes también tienen ANCA dirigidos contra la proteinasa 3, lo que hace muy difícil distinguir entre lesiones de la  línea media inducidas por cocaína y granulomatosis con poliangitis (anteriormente conocida como granulomatosis de Wegener ). No estamos informados sobre el estado ANCA de este paciente, pero su presentación no sugiere un síndrome relacionado con vasculitis asociada a ANCA inducida por fármacos.


INFECCIÓN
El uso de drogas inyectables a menudo causa infecciones bacterianas de la piel, tejidos blandos, flujo sanguíneo y válvulas cardíacas. Si falta la terapia antibiótica apropiada, estas infecciones pueden representar una amenaza para la vida. La naturaleza de los problemas articulares de este paciente puede ayudarnos a descartar un proceso bacteriano. Tenía una verdadera hinchazón articular de múltiples articulaciones de manera simétrica. La artritis comenzó en sus tobillos y se extendió hasta las rodillas, las manos y los codos. Caminó con mucho cuidado, con pequeños pasos, y no podía levantar los brazos por encima de la cabeza ni agarrar una taza. Sus síntomas inflamatorios  articulares, que recuerdan la artritis reumatoide no tratada o la enfermedad del suero, no son particularmente compatibles con las manifestaciones articulares que son típicas de la endocarditis infecciosa subaguda o aguda.10 Además, la erupción del paciente no recuerda las manifestaciones cutáneas de infección bacteriana diseminada, como los nódulos de Osler, las lesiones de Janeway y las hemorragias en astilla. Por lo tanto, es poco probable que se trate de una infección bacteriana, como la que se adquiere por el uso de drogas inyectables.

Finalmente, debemos considerar los patógenos virales que pueden transmitirse a través del uso de drogas inyectables y el intercambio de agujas. Estos incluyen el VHC, el VIH y el virus de la hepatitis B (VHB). Dado el largo período de incubación de estos virus, lo más probable es que la infección haya ocurrido antes de los 12 días anteriores al ingreso, en que el paciente señaló la aparición de sus síntomas. El VHC se asocia con una variedad de posibles síntomas musculoesqueléticos que rara vez incluirían una poliartritis artritis reumatoide like.12,13 Más comúnmente, la infección con VHC conduce a síntomas en las articulaciones que se confunden con la artritis reumatoide, en parte porque las infecciones por VHC se asocian con positividad del factor reumatoideo  causada por la presencia de crioglobulinas.14 La mayoría de los pacientes con crioglobulinemia tipo II o tipo III dan positivo para el factor reumatoide porque el componente IgM de la crioglobulina mixta se dirige contra la porción Fc de IgG, que es la definición de actividad de factor reumatoide. La naturaleza de la erupción de este paciente fue inconsistente con el diagnóstico de vasculitis crioglobulinémica asociada con el VHC, que generalmente estaría acompañada de púrpura con predilección por áreas más declives, en particular las piernas. Por lo tanto, la probabilidad de que el VHC haya sido la causa de la presentación de este paciente es baja.
Las pruebas de anticuerpos contra el VIH-1 y el VIH-2 no fueron reactivas. Por lo tanto, se pueden descartar ciertas manifestaciones musculoesqueléticas de la infección crónica por VIH-1, particularmente espondiloartropatías seronegativas como la artritis reactiva o la artritis psoriásica, que a menudo son más graves entre los pacientes infectados por el VIH.15 Aunque debe considerarse una infección aguda por VIH-1 , la ausencia de ARN del VIH-1 detectable descarta este diagnóstico. Además, la presencia de artritis, en lugar de artralgia, es inconsistente con la infección primaria por VIH.16,17

En una minoría de pacientes, la infección aguda por VHB causa un síndrome que se parece a la enfermedad del suero. Robert Graves describió por primera vez la enfermedad en 1843 con estas palabras:


“Primero, permítanme dirigir su atención a una serie de fenómenos mórbidos que a veces se observan como coexistentes con la inflamación artrítica. Una persona que trabaja bajo la inflamación de las articulaciones sufre un ataque de hepatitis acompañada de ictericia, a la que sigue una urticaria. . . [Un] caballero, como consecuencia de la exposición al frío, fue atacado con inflamación artrítica y fiebre. Después de haber estado enfermo unos diez días, se convirtió repentinamente en ictericia, y uno o dos días después apareció una erupción abundante de urticaria sobre su cuerpo y extremidades.”18

La descripción de Graves es una versión casi clásica del síndrome que se asemeja a una enfermedad del suero causada por una infección aguda por VHB y describe perfectamente los síntomas de este paciente. La poliartritis y la urticaria casi siempre aparecen como parte de la etapa prodrómica del síndrome, que precede a la fase ictérica por varios días a varias semanas. Estos síntomas suelen ser de aparición brusca. La poliartritis es simétrica, con una predilección por las pequeñas articulaciones de las manos y las rodillas, y puede aparecer en un patrón aditivo o migratorio asociado con rigidez matutina. Una erupción ocurre aproximadamente al mismo tiempo que la artritis en la mitad de los casos. La erupción suele ser urticaria, pero también se informan máculas eritematosas,   pápulas y petequias. El síndrome generalmente persiste durante días o semanas, con una duración media de aproximadamente 20 días. Los pacientes a menudo tienen fatiga y debilidad generalizada en algún momento del curso de la enfermedad. Las manifestaciones de la articulación y la piel generalmente se resuelven completamente antes o al inicio de la fase ictérica de la hepatitis. Aproximadamente el 40% de los pacientes con el síndrome finalmente se vuelven ictéricos.

Sobre la base de sus síntomas de poliartritis, erupción cutánea, fatiga y anomalías de la función hepática, creo que este paciente tenía una infección aguda por VHB, adquirida al compartir agujas en el contexto del uso de drogas inyectables. Sospecho que el diagnóstico se realizó mediante pruebas serológicas de VHB y la detección de ADN del VHB y antígeno de superficie del VHB (HBsAg).

DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO

ENFERMEDAD DEL SUERO ASOCIADA A INFECCIÓN AGUDA POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS B.




DISCUSION PATOLOGICA

Para llegar al diagnóstico patológico correcto, debemos responder dos preguntas. Primero, ¿las pruebas de laboratorio apoyan el diagnóstico de infección aguda por VHB? En segundo lugar, ¿se puede explicar el síndrome que se asemeja a una enfermedad del suero en asociación con una infección aguda por VHB?

El diagnóstico de infección aguda por VHB generalmente se sospecha después de la detección de niveles elevados de aminotransferasa hepática. En este paciente, los niveles de aminotransferasa estaban ligeramente elevados en el momento del ingreso (alanina aminotransferasa, 190 U por litro; y aspartato aminotransferase, 133 U por litro). Sin embargo, durante las siguientes 2 semanas, los niveles de aminotransferasa hepática aumentaron dramáticamente, con el nivel de alanina aminotransferasa alcanzando un máximo de 3566 U por litro y aspartato aminotransferase 2022 U por litro en el día dela internación16. Para determinar si estos niveles altos de aminotransferasa fueron causados por VHB, examinamos los marcadores específicos de VHB.
Una vez que un paciente se vuelve sintomático con el VHB, los hallazgos de laboratorio característicos de la infección aguda incluyen la detección del ADN del VHB y el HBsAg, la producción de anticuerpos IgM contra el antígeno core de la hepatitis B (HBc) y, con menor frecuencia, la presencia del antígeno de la hepatitis B e ( HBeAg). En este caso, las pruebas revelaron que todas estas características estaban presentes en los primeros días después de la admisión. El nivel de ADN del VHB en circulación fue extremadamente alto (más de 380,000,000 UI por mililitro), una prueba para HBsAg fue positiva, una prueba para anticuerpos contra HBsAg (anti-HBs) fue negativa, HBeAg fue reactiva, anticuerpo contra HbeAg (anti-HBe) no fue reactivo y HBc IgM fue reactivo. En conjunto, estas características dan como resultado un perfil molecular y serológico que es diagnóstico de infección aguda por VHB.

Después de establecer el diagnóstico de infección aguda por VHB, se observó que este paciente también tenía signos y síntomas clásicos de enfermedad del suero, un trastorno causado por complejos inmunes  antígeno-anticuerpo o complejos formados en la zona de exceso de antígeno. Un espectro de complejos inmunes biológicamente activos contribuye a la inflamación asociada con la enfermedad del suero. En general, son pequeños complejos de antígeno-anticuerpo solubles que no son eliminados por los macrófagos fagocíticos que residen en el hígado y el bazo. Los complejos inmunes circulantes resultantes contribuyen a las fases vasculares y celulares de la inflamación (Figura 1).







Figura 1 Vías que conducen a la enfermedad del suero.
Las vías que conducen a las fases vasculares y celulares de la inflamación en la enfermedad del suero se inician con complejos inmunes  antígeno-anticuerpos. El complejo inmune interactúa con las células endoteliales, lo que resulta en la producción de cininas, y con las proteínas del complemento, lo que resulta en la generación de anafilatoxinas. Las cininas y las aminas vasoactivas derivadas de anafilatoxinas conducen a la fase exudativa de la inflamación vascular. Los neutrófilos se reclutan en el sitio vascular mediante quimioatrayentes derivados del complemento, y el compromiso posterior de los receptores Fcγ activadores (FcγR) en los neutrófilos por el complejo inmune conduce a la activación de los neutrófilos y la liberación de productos inflamatorios que contribuyen a la inflamación del tejido. La activación de las plaquetas por el complejo inmune produce isquemia de la microvasculatura y aumenta el daño tisular.





Los diversos antígenos están compuestos de epitopes de HBsAg, HBc y ADN viral. Los anticuerpos contra estos antígenos se unen a sus antígenos específicos y forman complejos inmunes. La interacción de complejos inmunes con proteínas del complemento y la activación subsiguiente de los receptores Fcγ, receptores del complemento o ambos en células fagocíticas son necesarias para el desarrollo de la enfermedad del suero. 19-21 Aunque típicamente esperamos anomalías en los niveles del complemento en asociación con la enfermedad del suero, la normal Los niveles de C3 y C4 observados en este paciente en el momento del ingreso no descartan el diagnóstico de enfermedad del suero mediada por complejos inmunitarios asociada con el VHB. En este caso, no se realizó un monitoreo en serie de los niveles de C3, C4 y actividad hemolítica del complemento (CH50). En consecuencia, las dinámicas de activación del complemento no fueron capturadas en su totalidad. La medición en serie de complejos inmunes que contienen C1q y C3b también habría sido valiosa para documentar el desarrollo y la resolución de la enfermedad del suero.
En resumen, el diagnóstico en este caso es una infección aguda por VHB asociada con una enfermedad  enfermedad del suero like, mediada por complejos inmunes. La correlación de los hallazgos serológicos con las manifestaciones clínicas del paciente y la comprensión de la biología de la enfermedad del suero son cruciales para la comprensión de esta enfermedad, su diagnóstico y su resultado clínico.




DIAGNÓSTICO PATOLÓGICO

ENFERMEDAD DEL SUERO ASOCIADA A INFECCIÓN AGUDA POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS B.




SEGUIMIENTO
Hasta la época actual de disponibilidad de agentes antivirales efectivos, este paciente no habría recibido ningún otro tratamiento que no fuera la atención de apoyo, y probablemente se habría recuperado sin incidentes. Sin embargo, debido a la magnitud de la viremia, fue tratado con entecavir. Para el día 30, los niveles de aminotransferasa se habían normalizado. Paralelamente a la mejoría clínica, el anti-HBs y el anti-HBe se volvieron positivos junto con la conversión al anticuerpo IgG de HBc, lo que indica la recuperación del paciente de una reacción aguda enfermedad del suero like,  causada por una infección aguda de HBV. En el día 65, el nivel de ADN del VHB había disminuido a menos de 60 UI, el límite de detección para este ensayo. Las pruebas de anti-HBs y anti-HBe se mantuvieron positivas; HBsAg y HBeAg ya no eran detectables. El paciente estaba asintomático, con niveles normales de enzimas hepáticas.

PREGUNTAS  E INQUIETUDES 
¿Por qué la enfermedad del suero ocurre específicamente con el VHB y no con otras enfermedades?

Para que ocurra la enfermedad del suero, es necesaria una fase prolongada de complejos inmunes circulantes. El requisito previo para ello es la persistencia antigénica, que se ejemplifica mejor con infecciones virales crónicas y con frecuencia indolentes, como el VHB y, en menor medida, el citomegalovirus y el enterovirus, entre otros. La antigenemia persistente (por ejemplo, como se observa en la endocarditis subaguda e infecciones asociadas con derivaciones o catéteres tunelizados) e incluso la administración de medicamentos como la penicilina y las sulfonamidas son causas menos comunes de una reacción que se asemeja a la enfermedad del suero.


¿Cómo toma la decisión de tratar a un paciente con VHB agudo?

Aunque no sé si la terapia antiviral alteró la historia natural del VHB en este paciente, optamos por tratarlo debido a la magnitud de la viremia, la alteración de la función sintética del hígado y el aumento continuo de los niveles de aminotransferasa. .




DIAGNOSTICO FINAL

INFECCIÓN AGUDA POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS B CON ENFERMEDAD DEL SUERO


TRADUCCIÓN DE :

A 30-Year-Old Man with Fever, Myalgias, Arthritis, and Rash
John H. Stone, M.D., M.P.H., and Mandakolathur R. Murali, M.D.
N Engl J Med 2013; 368:1239-1245March 28, 2013DOI: 10.1056/NEJMcpc1210260




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