EL RINCÓN DE LA MEDICINA INTERNA. juanpedromacaluso@yahoo.com.ar: 5 jul 2018

Una mujer de 78 años con diabetes mellitus y artritis reumatoide ingresó en el Instituto de ojos y oídos de Massachusetts debido a dolor en el lado derecho de la garganta, odinofagia y una masa amigdalar derecha.

La paciente había tenido su salud habitual hasta aproximadamente 7 semanas antes, cuando apareció un dolor en la región posterior derecha de su garganta, que atribuyó a un trabajo dental reciente. Dos semanas más tarde, ella fue al hospital debido a persistencia del dolor; se obtuvo una muestra de garganta para cultivo y se recetó amoxicilina-clavulanato. Se informó que el cultivo de garganta fue negativo para las bacterias patógenas. En la evaluación realizada por su médico de atención primaria cuatro días después, informó dolor intenso en el lado derecho de la garganta y odinofagia. La temperatura era de 36.6 ° C, y había exudado purulento en la amígdala derecha y adenopatía cervical en el lado derecho. Enn cultivo de garganta repetido creció flora normal. La amoxicilina-clavulanato se continuó.

Once días más tarde (aproximadamente 4 semanas después de la aparición de los síntomas), un reumatólogo visitó a la paciente para el seguimiento de rutina de su artritis reumatoide seronegativa, por la que recibía varios medicamentos inmunosupresores, incluido metotrexato, agentes anti- factor de necrosis tumoral α (anti-TNF-α) y prednisona. También tenía diabetes mellitus tipo 2, osteoartritis, osteopenia, hipertensión, hiperlipidemia, anemia crónica y úlceras aftosas recurrentes y había tenido cáncer de colon en el pasado remoto (que, según los informes, se había curado mediante resección parcial del intestino). No tenía antecedentes de exposición a tuberculosis y tenía una prueba cutánea de PPD negativa. Los medicamentos que tomaba incluían prednisona, metotrexato, infliximab, metformina, omeprazol, ácido fólico y sulfato ferroso, así como aciclovir a diario.

En el examen, la paciente no se sentía bien. La presión arterial era 140/76 mm Hg, el pulso 80 latidos por minuto, y la frecuencia respiratoria 14 respiraciones por minuto. Había un exudado prominente en el lecho amigdalino derecho y dolor y disminución del rango de movimiento en la columna cervical y los hombros; El resto del examen era normal.

En el laboratorio destacaban Hematocrito 28%.Hemoglobina 9g/dl. GB 5000/ mm3.Neutrófilos 71%.En banda 2%. Linfocitos 16%. Monocitos 9%.Eosinófilos 1%.Basófilos 1%. El frotis de sangre periférica mostraba ovalocitos 1+, hipocromasia 1+, microcitosis 1+,anisocitosis 1+. Eritrosedimentación 46 mm/h. PCR 12,7 mg/l. Na: 133. K:4 Cl: 98. El recuento de plaquetas y los resultados de las pruebas de función hepática fueron normales, al igual que los niveles sanguíneos de creatinina, proteína total, albúmina y globulina.

Se le aconsejó a la paciente que disminuyera su dosis diaria de prednisona, y se retuvieron las dosis planificadas de metotrexato e infliximab. Al día siguiente, al ser examinada por su médico de atención primaria, la temperatura era de 36.3 ° C y había exudado amigdalino derecho persistente. Se recetó azitromicina.

Tres días después, la paciente fue vista en el departamento de emergencia de ojos y oídos de Massachusetts debido a odinofagia persistente. La paciente refería dolor en el lado derecho de la garganta, que calificó en 10 en una escala de 0 a 10 (con 10 indicando el dolor más intenso) y dolor de cabeza. El dolor no se irradiaba. No refirió fiebre, escalofríos, sudores nocturnos, malestar general o hinchazón facial. El examen otorrinolaringológico reveló numerosas ulceraciones superficiales que fueron consistentes con vesículas rotas en la amígdala derecha. Las membranas mucosas estaban húmedas y rosadas, las secreciones salivales eran claras, y el piso de la boca y la lengua eran blandos y no dolorosos a la palpación. No había trismus, eritema o pus en la faringe posterior. El examen endoscópico reveló cornetes mínimamente edematosos en la cavidad nasal, ulceraciones superficiales a lo largo de la pared amigdalar posterior y eritema del complejo aritenoideo derecho con ulceraciones superficiales suprayacentes en la línea media. Se administró oxycodona-acetaminofen. La paciente regresó a su casa, con instrucciones de regresar para una visita de seguimiento en 1 semana. Cuatro días después, al repetir la evaluación de su reumatólogo, no informó ningún alivio en el dolor de garganta ni de la odinofagia, a pesar de tomar analgésicos narcóticos. La temperatura era 36.6 ° C. El lecho amigdalar derecho y la faringe posterior derecha estaban ulcerados y cubiertos con exudado gris. Se estableció contacto con el otorrinolaringólogo quien recomendó la administración de un ciclo corto de prednisona a una dosis de 50 mg por día.

Tres días después, regresó al departamento de emergencia de Massachusetts para una visita programada de seguimiento. Refirió persistencia del dolor, que siguió calificando de 10 en una escala de 10, y refirió asimismo que había disminuido su ingesta oral por el dolor. En el examen endoscópico, hubo disminución del exudado en la amígdala derecha en comparación con la cantidad de exudado observada en el examen previo, así como resolución de las lesiones de la mucosa en la pared orofaríngea posterior y una mejoría sustancial de la lesión de la mucosa en el pliegue aritenoepiglótico derecho. La prednisona se continuó con una dosis de 50 mg diarios durante 5 días y luego disminuyó a una dosis de 10 mg al día, y se añadió enjuague bucal de lidocaína viscoso.

Una semana más tarde (2 semanas después de su presentación inicial en Massachusetts Eye and Ear Infirmary), la paciente regresó para el seguimiento en el departamento de emergencias, según lo recomendado. En el examen, la temperatura era de 36.1 ° C y los otros signos vitales eran normales. La amígdala derecha tenía ulceración persistente y era dura a la palpación. La otorrinolaringoscopia con fibra óptica reveló una masa y úlcera amigdalina que se extendía a lo largo de la pared faríngea derecha hasta el pliegue aritenoepiglótico, así como un exudado blanco persistente sobre el pliegue aritenoepiglótico derecho. Se programó una cita en la clínica de cabeza y cuello 3 días más tarde.

En la clínica, la paciente reportó dolor ardiente (que calificó de 10 en 10), dolor al tragar, sensación de globo en el lado derecho de la garganta, pérdida de peso de 4.5 a 5 kg desde el inicio de los síntomas y debilidad . Se observó una úlcera extendida a lo largo de la pared faríngea posterior derecha hasta la laringe. Las cuerdas vocales eran móviles y simétricas bilateralmente. Al día siguiente, la paciente ingresó al hospital. Los medicamentos que recibía al ingreso incluían prednisona, oxicodona-acetaminofén, omeprazol, gliburida, metformina, aciclovir, simvastatina, lisinopril, aspirina, amlodipina, hidroclorotiazida, calcio y vitamina D. La paciente había quedado viuda y vivía sola, con sus hijos adultos viviendo cerca. Ella había nacido en América del Sur y había visitado por última vez su país 15 años antes. Ella había viajado a un área rural en Nueva Inglaterra 3 meses antes de esta admisión y había trabajado en un jardín en esa área durante varios días. Ella no tenía exposición a personas enfermas, mascotas u otros animales. No fumaba, no bebía alcohol ni usaba drogas ilícitas. No había antecedentes familiares de cáncer de cabeza o cuello. El recuento de plaquetas y los resultados de las pruebas de coagulación y función renal fueron normales, al igual que los niveles sanguíneos de glucosa, calcio y magnesio; se administraron líquidos intravenosos.

Una tomografía computarizada (TC) del cuello, realizada después de la administración de material de contraste intravenoso, reveló engrosamiento anormal y aumento de los tejidos blandos alrededor del surco glosotonsilar derecho, extendiéndose a la amígdala palatina derecha (Figura 1A). El tejido blando engrosado continuaba en la parte inferior, involucrando la pared faríngea lateral derecha (Figura 1B), y se extendía a la parte derecha de la epiglotis (Figura 1C) y el pliegue aritenoepiglótico derecho (Figura 1D). Los ganglios linfáticos asimétricamente prominentes estaban presentes en el lado derecho del cuello (Figura 1E). Algunos ganglios linfáticos eran ligeramente irregulares, con márgenes difuminados.

FIGURA 1

Tomografía computarizada del cuello.

Una imagen axial con contraste obtenida a nivel de las amígdalas palatinas muestra tejido blando engrosado y realce alrededor del surco glosotonsilar derecho (Panel A, flechas), que se extiende hasta la amígdala palatina derecha (punta de flecha), agrandada. Una imagen coronal muestra un engrosamiento difuso de la pared faríngea derecha (Panel B, flechas). Una imagen axial adicional muestra engrosamiento de la parte derecha de la epiglotis (panel C, flecha) y del borde anterosuperior del pliegue arotepnoiglótico (punta de flecha). En un nivel más caudal, hay un engrosamiento difuso del pliegue aritenopiglótico derecho (Panel D, flecha). Una imagen coronal muestra ganglios linfáticos prominentes en el lado derecho del cuello (panel E, flechas); algunos de los nodos tienen márgenes ligeramente irregulares y brumosos (puntas de flecha).

Los niveles de glucosa variaron de valores normales a 263 mg por decilitro, y se administró insulina en una escala móvil de acuerdo a necesidad. El tercer día, se realizó un procedimiento de diagnóstico.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

La paciente es una mujer de 78 años con diabetes mellitus y artritis reumatoidea que presentó dolor de garganta crónico caracterizado por casi 2 meses de dolor en el lado derecho de su garganta y odinofagia en ausencia de fiebre. Inicialmente tenía una lesión unilateral, ulcerosa, indurada y exudativa que se extendía desde la amígdala derecha hasta el pliegue aritenopiglótico derecho (Figura 2).

FIGURA 2

Fotografías de la Orofaringe.

Una semana después de que se realizara el procedimiento de diagnóstico, se observó una lesión unilateral, ulcerativa, indurada y exudativa que se extendía desde la amígdala derecha (Panel A) hasta el pliegue aritenoepiglótico derecho (Panel B) en la endoscopia.

El diagnóstico diferencial de un dolor de garganta crónico persistente incluye causas no infecciosas e infecciosas. El reflujo laringofaríngeo es una causa común de dolor de garganta crónico, pero el examen revela solo signos inespecíficos de irritación laríngea. El penfigoide de membranas mucosas afecta la cavidad oral en el 85% de los pacientes1, pero causa vesículas, ampollas y ulceraciones superficiales, no las úlceras profundas e induradas que se observaron en este paciente. En casos raros, las úlceras aftosas tienen más de 1 cm de diámetro y causan dolor de garganta que persiste durante semanas, pero no causan una masa amígdalar como la que se observó en este paciente. El cáncer es la causa no infecciosa más importante a considerar y se analizará más adelante.

CAUSAS INFECCIOSAS

Al considerar las causas infecciosas de dolor de garganta crónico, podemos descartar casi todos los patógenos que causan faringitis aguda, ya que causan síntomas durante unos días a 2 semanas, y nunca a 2 meses. La mayoría de estos patógenos también causan fiebre, que este paciente no tenía.

¿Podría este paciente haber tenido inicialmente una faringitis típica y luego haber tenido una complicación secundaria? Los posibles escenarios incluyen faringitis viral con infección bacteriana secundaria, amigdalitis asociada a Fusobacterium con síndrome de Lemierre posterior o faringitis estreptocócica del grupo A que progresa a absceso periamigdalino. Sin embargo, todas estas complicaciones generalmente se desarrollan dentro de las 2 semanas posteriores a la faringitis inicial y tienen características distintivas, incluida fiebre, que no se vieron en la presentación de esta paciente.

Ulceraciones consistentes con vesículas rotas se observaron en el examen inicial por el otorrinolaringólogo. Las vesículas en la boca se rompen rápidamente y el examen puede revelar úlceras superficiales. La faringitis vesicular aguda puede ser causada por virus coxsackie (y ocasionalmente otros enterovirus), virus del herpes simple (VHS) y virus varicela-zoster (VZV). Coxsackievirus causa una faringitis bilateral que afecta principalmente a niños pequeños y se resuelve en pocos días. La estomatitis primaria asociada al VHS puede ser grave en pacientes inmunocomprometidos, pero es bilateral. El VHS recurrente puede producir lesiones atípicas en pacientes inmunocomprometidos y puede afectar a la faringe y la laringe 2,3, pero las lesiones suelen ser bilaterales. Los pacientes con artritis reumatoide tienen un mayor riesgo de contraer herpes zóster 4 y los pacientes con una erupción zoster que afectan a la segunda o tercera división del nervio craneal V pueden tener una faringitis o laringitis ipsilateral acompañantes, aunque esto es poco frecuente. La faringitis por VVZ o la laringitis también pueden desarrollarse sin una erupción zóster facial concurrente, pero en estos casos, casi siempre hay una o más neuropatías craneales.5-10 La ausencia de una erupción y neuropatía craneal hace que el VZV sea muy poco probable en este paciente.

Mycobacterium tuberculosis y ciertos hongos pueden causar infecciones crónicas de garganta. Esta paciente estaba en mayor riesgo de estas infecciones debido a su tratamiento con agentes anti-TNF-α. El TNF-α es una citocina que es importante en la formación y mantenimiento de granulomas, por lo que no es sorprendente que el uso de agentes anti-TNF-α aumente el riesgo de infecciones granulomatosas. El aumento del riesgo de tuberculosis asociado con infliximab se informó poco después de la aprobación del medicamento, y la tuberculosis extrapulmonar representó el 60% de los casos de tuberculosis asociada a infliximab, lo cual es de particular relevancia para este caso. El riesgo de tuberculosis es mayor entre los pacientes que reciben infliximab que entre los que reciben etanercept 12, y este paciente había sido tratado más recientemente con infliximab. La tuberculosis que afecta la garganta es rara y generalmente solo afecta a la laringe. Una masa laríngea que imita al cáncer es el hallazgo típico. La ausencia de hallazgos sistémicos y pulmonares no descarta el diagnóstico; hasta el 50% de los pacientes tienen una radiografía de tórax clara.13 La afectación de la faringe es muy rara, pero se ha descrito afectación de la amígdala o del velo del paladar y la úvula en dos pacientes que recibieron adalimumab y metotrexato para la artritis reumatoide.14,15 La tuberculosis es una consideración en este paciente; aunque no tenía antecedentes de exposición a M. tuberculosis, una prueba cutánea derivada de proteína purificada realizada antes del inicio del tratamiento con anti-TNF-α fue negativa, y no tuvo fiebre o tos.

Los agentes anti-TNF-α también aumentan el riesgo de infecciones fúngicas endémicas debido a la mayor susceptibilidad a nuevas infecciones o la reactivación de la enfermedad latente. Aunque esta paciente vive en Nueva Inglaterra, ella era originaria de América del Sur. Después de evaluar su riesgo epidemiológico, podemos descartar coccidioidomicosis, paracoccidioidomicosis y blastomicosis. La coccidioidomicosis puede diseminarse a la laringe16, pero, en general no involucra a la faringe. La enfermedad extrapulmonar generalmente ocurre dentro de los 2 años posteriores a la infección primaria, 17 y durante ese período, este paciente no había estado en una región donde la enfermedad es endémica. La paracoccidioidomicosis puede tener una larga latencia antes de que se manifieste clínicamente, y las lesiones orales son una característica común de la enfermedad crónica. Sin embargo, 85 a 95% de los casos ocurren en hombres, la mayoría de los cuales han tenido una exposición prolongada a áreas rurales específicas de América del Sur. En casos raros, la blastomicosis involucra la cavidad oral o la laringe y se manifiesta como una lesión polipoide o verrugosa que imita al cáncer.18 Sin embargo, esta paciente nunca había vivido en un área donde la enfermedad es endémica.

Histoplasma capsulatum se encuentra comúnmente en el suelo en regiones de los Estados Unidos y América del Sur, y del 50 al 80% de las personas que viven en regiones donde el hongo es endémico tienen evidencia de exposición previa.19 En los Estados Unidos, las infecciones ocurren principalmente en las regiones del valle del río Mississippi y el valle del río Ohio, aunque un estudio de la distribución geográfica de la infección entre adultos mayores mostró que el 12% de los casos se producen en áreas donde el hongo no es endémico, incluida Nueva Inglaterra. 20 La paciente podría haber estado expuesta al hongo mientras trabajaba en Nueva Inglaterra 2 meses antes del inicio de sus síntomas, o podría haber tenido una reactivación de una infección latente adquirida en América del Sur años antes. La histoplasmosis es inicialmente asintomática o produce una enfermedad respiratoria aguda leve que se resuelve. La enfermedad diseminada se desarrolla en el 0.05% de los pacientes, la mayoría de los cuales están inmunocomprometidos. La diseminación ocurre poco después de la infección primaria o reinfección o después de la reactivación de una enfermedad latente no reconocida previamente. La terapia anti-TNF-α aumenta el riesgo de histoplasmosis, y la histoplasmosis es la infección fúngica invasiva más común en pacientes que reciben estos medicamentos.21 En pacientes que están recibiendo inhibidores de TNF-α, la histoplasmosis es tres veces más común que la tuberculosis, según una informe, 22 y se asocia con una mortalidad del 20%, con muertes a menudo debido a un retraso en el diagnóstico y el tratamiento21. El riesgo de enfermedad es mayor entre los pacientes que reciben infliximab que entre los que reciben etanercept12; este paciente había estado recibiendo infliximab.

La histoplasmosis diseminada puede afectar la garganta23,24, siendo los sitios de afectación más frecuentes la mucosa bucal, la lengua y el paladar; la laringe también puede estar involucrada.25,26 Las lesiones a menudo son dolorosas, ulceradas e induradas, con bordes amontonados, y pueden simular cáncer.27 Las lesiones orales y laríngeas pueden estar presentes simultáneamente23. Las lesiones orofaríngeas o laríngeas pueden ser las mismas. Sólo se observan signos de enfermedad diseminada y fiebre en solo un tercio de los pacientes con dicha enfermedad. 23,25

En este caso, la descripción de las lesiones, el curso subagudo de la enfermedad y el historial de tratamiento con un inhibidor de TNF-α sugieren que la histoplasmosis es la causa infecciosa más probable. Sin embargo, cualquier paciente con una masa crónica o úlcera en la garganta debe ser evaluado para detectar cáncer.

CÁNCER

Aunque el diagnóstico diferencial para un adulto con una lesión unilateral en la orofaringe es amplio, el cáncer siempre es una consideración importante. Los cánceres de la orofaringe pueden originarse en el epitelio (por ejemplo, carcinoma de células escamosas), la glándula salival menor (por ejemplo, carcinoma mucoepidermoide) o el sistema linfático (por ejemplo, linfoma).

El carcinoma de células escamosas de la cabeza y el cuello es una neoplasia común en todo el mundo, y los principales factores de riesgo son el tabaquismo y el consumo de alcohol; el riesgo entre las personas con antecedentes de tabaquismo es 15 veces más alto que el riesgo entre quienes no tienen antecedentes de tabaquismo. El cáncer de orofaringe relacionado con el virus del papiloma humano se reconoce cada vez más, especialmente en pacientes más jóvenes sin antecedentes de consumo de tabaco o alcohol.

En este caso, nuestro principal diagnóstico fue el carcinoma escamoso de cabeza y cuello. El paciente presentó varias características que son consistentes con este diagnóstico, que incluyen dolor de garganta crónico, odinofagia y una lesión de masa. Después de examinar al paciente y revisar los estudios de imágenes, elegimos realizar una laringoscopia y una biopsia mientras estaba bajo anestesia.

DIAGNOSTICO CLINICO

CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS DE LA CABEZA Y EL CUELLO VERSUS HISTOPLASMOSIS DISEMINADA QUE INVOLUCRA LA OROFARINGE Y LA LARINGE.

DISCUSIÓN PATOLÓGICA

Se realizó una biopsia para evaluar la masa tonsilar derecha, con un diagnóstico presuntivo de cáncer. La muestra consistió en múltiples fragmentos de tejido blando rosado, que en el agregado medía 1.0 cm en la dimensión más grande; el tejido representativo estaba congelado. El examen microscópico del tejido congelado reveló la ulceración de la superficie escamosa de la amígdala, con atipia epitelial asociada, pero no se identificó un cáncer definitivo (Figura). Se envió tejido fresco para citometría de flujo con el fin de descartar un linfoma oculto que no pudo detectarse mediante microscopía óptica. Como se sospechaba mucho del cáncer, se envió tejido adicional para la consulta intraoperatoria, y este tejido mostró ulceración con atipia y fibrosis similares, sin evidencia de cáncer.

FIGURA 3

Muestra de Biopsia y Cultivo de Garganta.

La tinción con hematoxilina y eosina de una sección congelada de tejido muestra fibrina, un lecho ulceroso y tejido linfoide aplastado (Panel A). La tinción con hematoxilina y eosina de una sección congelada fija fijada con formalina muestra tejido fibroso y linfoide, con granulomas necrosantes (Panel B, círculos). La tinción con metenamina de Gomori muestra racimos de formas de levadura en gemación, de 2 a 4 μm de espesor, que son consistentes con organismos de histoplasma encapsulados (Panel C). Después de 4 semanas de incubación, un cultivo de hongos realizado en un frotis de garganta creció Histoplasma capsulatum var. capsulatum (Panel D).

Los estudios de citometría de flujo fueron negativos para un trastorno linfoproliferativo. Después de la fijación con formalina, el tejido ulcerado mostró marcados cambios inflamatorios y granulomatosos y fibrosis focal (Figura 3B). La tinción con metenamina de Gomori reveló numerosas formas de levadura en gemación que eran consistentes con las especies de histoplasma (Figura 3C).

SEGUIMIENTO

Debido a los hallazgos en el examen patológico, la paciente fue readmitida en el hospital. Se realizaron cultivos de garganta para hongos y micobacterias. Los frotis y las tincionesparaácidos resistentes y para hongos fueron negativos. La paciente permaneció afebril; el examen físico no fue notable a excepción de las lesiones orofaríngeas y laríngeas. Las tomografías computarizadas del tórax y el abdomen fueron normales, y un ensayo de liberación de interferón-γ para M. tuberculosis fue negativo. Los hemocultivos también fueron negativos. La terapia con itraconazol se inició para el tratamiento de presunta histoplasmosis, y paciente fue dada de alta, con un seguimiento minucioso planificado. Su condición mejoró rápidamente, y para el día 12 de la terapia antifúngica, no tenía dolor. Las lesiones en su garganta se resolvieron por completo después de 3,5 semanas de tratamiento. Una prueba de anticuerpos contra histoplasma y pruebas séricas y urinarias para el antígeno de histoplasma, que se había realizado al ingreso, fueron positivas. Después de 4 semanas de incubación, el cultivo de hongos creció H. capsulatum var. capsulatum (Figura 3D).

La paciente fue tratada con dosis completa de itraconazol durante un año, y monitoreamos los niveles de itraconazol periódicamente y ajustamos la dosis según fue necesario. Los niveles de antígenos de Histoplasma también se controlaron y se volvieron indetectables después de varios meses. Todos los medicamentos inmunosupresores se habían suspendido antes del ingreso y su artritis reumatoide se inflamó después de 6 meses. El tratamiento con abatacept se inició. Después de 1 año, redujimos la dosis completa de itraconazol a una dosis diaria y planeamos continuar administrándola indefinidamente.

DIAGNOSTICO FINAL

HISTOPLASMOSIS OROFARÍNGEA Y LARÍNGEA.

FUENTE

A 78-Year-Old Woman with Chronic Sore Throat and a Tonsillar Mass

Marlene L. Durand, M.D., Derrick T. Lin, M.D., Amy F. Juliano, M.D., and Peter M. Sadow, M.D., Ph.D.

NEJM

From the Departments of Infectious Disease (M.L.D.), Radiology (A.F.J.), and Pathology (P.M.S.), Massachusetts General Hospital; the Departments of Infectious Disease (M.L.D.), Head and Neck Oncology (D.T.L.), Radiology (A.F.J.), and Pathology (P.M.S.), Harvard Medical School; and the Departments of Otolaryngology (D.T.L., P.M.S.) and Radiology (A.F.J.), Massachusetts Eye and Ear Infirmary — all in Boston.

REFERENCES

1Schmidt E, Zillikens D. Pemphigoid diseases. Lancet 2013;381:320-332