Un hombre de 79 años ingresó al hospital debido a
dolor y debilidad en las piernas.
El paciente tenía múltiples problemas médicos, pero
había estado en su estado de salud habitual hasta 6 días antes de la admisión,
cuando comenzó con dolor generalizados progresivos y
hormigueos en ambas piernas. Tres
días antes de la admisión, apareció debilidad en ambas piernas la cual empeoró
gradualmente llegando a presentar dificultades para caminar. En la mañana de la
internación, no pudo levantarse de la cama. Su esposa llamó a servicios médicos
de emergencia y lo llevaron al departamento de emergencias del hospital.
El paciente no tenía fiebre, escalofríos, dolor de
cabeza, dolor de pecho, síntomas respiratorios, náuseas, vómitos, cambios en
los hábitos urinarios, trastornos esfinterianos, sangrado rectal o anestesia en silla de
montar y no tenía antecedentes de
traumatismo , caídas, contacto con personas enfermas o viajes recientes. Ocho
días antes del ingreso, se realizó esofagogastroduodenoscopia por anemia por
deficiencia de hierro, con la administración de meperidina y midazolam; se
observaron erosiones duodenales no hemorrágicas múltiples; la prueba para
Helicobacter pylori fue negativa. El paciente tenía una larga historia de dolor
en las piernas que asociaba con la actividad de caminar y que se aliviaba con
el descanso, que fue atribuido a claudicación intermitente, pero que el
paciente sabía diferenciar bien de sus
síntomas actuales que eran completamente diferentes. El paciente había tenido diabetes mellitus, hipertensión e
hiperlipidemia durante más de 10 años, así como enfermedad vascular periférica,
glaucoma, hipotiroidismo, deficiencia de vitamina D, estreñimiento crónico,
retención urinaria debido a hipertrofia prostática (para lo cual se realizó una
resección prostática transuretral 3 años antes), y durante los últimos 6 años,
empeoramiento de su enfermedad renal crónica (etapa 3 de 5) (Tabla 1)
Tabla 1. a y b Datos de laboratorio. En la tabla se
muestran en las columnas de izquierda a derecha los valores normales de
referencia y a continuación los valores del paciente 9 meses antes, 3 meses
antes de la internación actual, los valores del día de la internación, y los
correspondientes a los laboratorios de los días 2, 3, 5, 6 y 7.
Había tenido un adenoma colónico benigno en la
colonoscopia de rutina 3 años antes y una prueba cutánea de tuberculina
positiva en el pasado remoto, con radiografías de tórax negativas. Tenía un
historial de incumplimiento de los medicamentos, pero recientemente se había
vuelto más adherente, debido a una enfermera visitante y medicamentos
preempaquetados provistos por la farmacia. Los medicamentos diarios al ingreso
incluían lisinopril (20 mg), amlodipina (10 mg), metoprolol (200 mg),
hidralazina (100 mg en dosis divididas), furosemida (40 mg), doxazosina (8 mg),
simvastatina (40 mg al día desde hacía 9 meses, previamente 20 mg diarios
durante 1,5 años), finasterida (5 mg), levotiroxina (88 μg), sulfato ferroso (325 mg),
sulfonato de poliestireno sódico (30 g), aspirina (81 mg) e insulina glargina
(70 U); otros medicamentos fueron gemfibrozil (600 mg dos veces al día durante
2.5 años), ergocalciferol (50,000 U dos veces al mes), lactulosa (20 g según
sea necesario para el estreñimiento) y gotas para los ojos de travoprost. Él no
tenía alergias conocidas. Había nacido en México, e inmigrado a los Estados
Unidos hacía más de dos décadas, y vivía con su esposa; hablaba principalmente
español y era analfabeto. Era retirado de una empresa de servicios, con posible
exposición a solventes de limpieza. Era un antiguo fumador, bebía alcohol con
moderación y no usaba drogas ilícitas. Su madre y su hermana habían tenido
diabetes mellitus.
En el examen, el paciente era obeso, de buen aspecto
físico, ansioso y con tendencia al llanto. La temperatura era de 37 ° C, la
presión arterial de 150/72 mm Hg, el pulso de 86 latidos por minuto, la
frecuencia respiratoria de 20 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno
del 99% mientras respiraba aire ambiente.
El examen físico general era normal. En el examen realizado por un neurólogo,
la fuerza en ambos brazos fue de 5 de 5; la fuerza en los músculos cuádriceps,
isquiotibiales, tibial anterior y extensor deldedogordo era 3 de 5 a la izquierda
y 2 de 5 a la derecha. La marcha no pudo ser evaluada por la debilidad. Los
reflejos disminuidos de forma difusa y los reflejos plantares fueron equívocos.
El resto del examen neurológico fue normal.
El recuento de plaquetas y las pruebas de
coagulación fueron normales, al igual que los niveles sanguíneos de proteína
total, albúmina, globulina, bilirrubina total y directa, calcio, calcio
ionizado, fosfatasa alcalina, ácido láctico, lipasa y propéptido N-terminal del
péptido natriurético de tipo B. El cribado de la sangre en busca de troponina I
y toxinas fue negativo; otros resultados se muestran en la Tabla 1. El análisis
de orina reveló orina marrón turbia con un pH de 6.0, densidad de 1.010, 2+
albúmina, 3+ sangre oculta, 0 a 2 glóbulos rojos y blancos por campo de alta
potencia, 3 a 5 cilindros hialinos y de 10 a 20 cilindros granulares por campo
de baja potencia, muy pocas células tubulares renales, cristales amorfos y
mucina. Un electrocardiograma fue normal. Una radiografía de tórax era normal.
La tomografía computarizada (TC) de la cerebro, realizada sin administración de
material de contraste, reveló hipoatenuación periventricular inespecífica y
opacificación parcial de las celdillas aéreas mastoides izquierdas y la cavidad
del oído medio, con un nivel aire-líquido dentro del seno maxilar izquierdo.
Lisinopril, simvastatin y gemfibrozil se suspendieron; se continuaron los otros
medicamentos del paciente y se inició la administración de dextrosa,
bicarbonato y cristaloides intravenosos. Fue admitido en el servicio médico.
Durante los siguientes 3 días, se agregaron heparina
y epoetina alfa, y se administraron furosemida y líquidos intravenosos para
mantener la producción de orina. Los cultivos de sangre y orina fueron
negativos. Los estudios de conducción nerviosa fueron esencialmente normales;
no había evidencia de polineuropatía sensitivomotora axonal o desmielinizante.
La electromiografía (EMG) mostró descargas miotónicas breves y potenciales de
unidades motoras cortas, polifásicas y de reclutamiento temprano en el
deltoides y el bíceps izquierdos. La ecocardiografía reveló leve regurgitación
mitral y tricúspide y, por lo demás, era normal. El nivel de ácido
metilmalónico era normal y la detección de toxinas en la orina fue negativa.
En el tercer día de internación, presentó distensión
abdominal y dolor. Una radiografía abdominal mostró numerosas asas de intestino
llenas de gas, consistentes con íleo. La TC del abdomen y pelvis, sin el uso de material de contraste,
no reveló evidencia de obstrucción intestinal. Se colocaron tubos nasogástricos
y rectales, con lo cual mejoró la distensión abdominal y el dolor. Los niveles
sanguíneos de tirotropina, ferritina, vitamina B12 y ácido fólico fueron
normales. La prueba de anticuerpos antinucleares fue positiva a una dilución de
1: 160, en un patrón moteado, y la prueba de anticuerpos contra Ro (SSA) fue
positiva (115.24 unidades de densidad óptica, rango de referencia, 0 a 19.99);
la prueba de otros autoanticuerpos fue negativa. Otros resultados de prueba se
muestran en la Tabla 1.
El quinto día, el nivel sanguíneo de γ-glutamil transpeptidasa fue normal
y una muestra de orina al azar reveló un nivel de creatinina de 0.6 mg por
mililitro y un nivel de proteína de 1550 mg por litro (rango de referencia, 0 a
135). Los resultados de las pruebas serológicas para el virus de la hepatitis A
fueron consistentes con exposición pasada; la prueba de virus de hepatitis B y
C fue negativa. Otros resultados de la prueba se muestran en la Tabla 1. La
sensibilidad y la debilidad muscular persistieron; en el séptimo día, la fuerza
era de 1 a 2 de 5 en las piernas y 3 de 5 en los brazos.
IMÁGENES
Una radiografía abdominal obtenida para investigar
la causa del dolor abdominal y la distensión reveló numerosas asas dilatadas de
intestino delgado y grueso (Figura 1A).
Una TC del
abdomen y pelvis, realizada sin el uso de material de contraste intravenoso
debido a niveles elevados de creatinina en sangre, mostró asas de intestino de
calibre normal, sin evidencia de obstrucción (Figura 1B). Ambos riñones eran
pequeños, con tejido adiposo perinéfrico leve, características consistentes con
la enfermedad del parénquima renal crónica.
Figura 1.
Una radiografía abdominal (Panel A) muestra asas
dilatadas llenas de aire en el intestino delgado (flechas) y en intestino
grueso (puntas de flecha). La proporcionalidad de la distensión y el grado de
afectación son más sugerentes de íleo adinámico que de obstrucción mecánica.
Una imagen de TC axial sin la administración de material de contraste (Panel B)
muestra asas de intestino de calibre normal (flechas), sin evidencia de
obstrucción. Ambos riñones son pequeños (puntas de flecha), característica
consistente con la presencia de enfermedad parenquimatosa renal crónica.
En el octavo día, se realizó un procedimiento de
diagnóstico.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Este paciente presentó debilidad generalizada, que
puede ser consecuencia de una lesión del sistema nervioso en cualquier nivel,
desde la corteza cerebral hasta la fibra muscular. Primero debemos definir
dónde reside el proceso patológico primario, ya que cada nivel de compromiso
del neuroeje sugiere un diagnóstico diferencial específico. Definir la anatomía
es la clave para identificar la causa.
LESIÓN CENTRAL O PERIFÉRICA
Lo primero que debe determinarse es si la lesión es de origen central o periférico.
El origen central abarca desde la corteza cerebral, el tallo cerebral y la
médula espinal. En este caso, una localización cortical sería poco probable. La
debilidad que involucra ambos brazos y ambas piernas implicaría una lesión en
una gran área de la corteza en ambos hemisferios, lo que casi con toda
seguridad produciría un deterioro de la conciencia, que no está presente en
este paciente. Las lesiones del tronco encefálico a menudo afectan la
conciencia, producen déficits en la función de los nervios craneales y provocan alteraciones de
la sensibilidad o coordinación; ninguna de estas características se informan en
este paciente. Finalmente, las lesiones de la médula espinal a menudo producen
signos y síntomas sensoriales y alteración de la función intestinal y de la
vejiga, que no se mencionan en este caso. Por lo tanto, un origen central
parece poco probable.
TRASTORNOS PERIFÉRICOS
Al considerar los trastornos periféricos, es útil
comenzar con una disección conceptual de la unidad motora. La unidad motora
periférica consiste en un cuerpo celular en el asta anterior de la médula
espinal, su axón principal y arborizaciones terminales, las uniones
neuromusculares en la interfaz nervio-músculo y las fibras musculares. La
debilidad generalizada puede resultar de procesos de enfermedad que involucren
cualquier nivel de la unidad motora periférica, y cada nivel sugiere
posibilidades diagnósticas específicas. Las pistas a menudo son proporcionadas
por el examen físico.
EXAMEN FÍSICO
Primero, ¿cuál es el patrón de debilidad? ¿Es
proximal o distal? Aunque existen excepciones importantes, la debilidad que es
predominantemente proximal suele ser indicativa de un trastorno miopático, y la
debilidad que es predominantemente distal indica una afección neuropática. La
debilidad segmentaria que involucra miotomas seleccionados en una distribución
multifocal puede implicar una neuronopatía motora (trastorno de las células del
asta anterior). La debilidad fatigosa específica ocasionadas por la realización
de tareas o actividad física hace sospechar un trastorno de la transmisión
neuromuscular. En el caso actual, la debilidad inicialmente se limitó a las
piernas, tanto a nivel distal como proximal. La debilidad fue progresiva y el
día 7 involucró también los brazos. No se presenta información detallada sobre
el patrón de debilidad, pero parece ser una debilidad generalizada que involucra
tanto a los músculos proximales como a los distales. En sí mismo, esta
información brindada en la historia no ayuda a nuestros esfuerzos de
localización.
El examen de la sensibilidad también proporciona
evidencia importante. Los resultados de las pruebas de sensibilidad suelen ser
anormales en pacientes con neuropatías y normales en pacientes con afecciones
miopáticas, trastornos de la transmisión neuromuscular y enfermedades que afectan
a las células del asta anterior. El examen de la sensibilidad proporciona
cierta información en este caso. Aunque se dice que el paciente presentó parestesias
en forma de hormigueos 6 días antes de la internación, no se mencionaron
más los síntomas sensitivos durante las siguientes 2 semanas y no consta que en
los dos exámenes neurológicos realizados se documentara alguna alteración de la sensibilidad. Esto
implicaría un síndrome predominantemente motor, haciendo menos probable una
condición neuropática generalizada.
Finalmente, el examen de los reflejo puede proporcionar
información discriminatoria. Los reflejos suelen estar disminuidos o ausentes
en las neuropatías generalizadas, en ocasiones desproporcionadas en relación
con el grado de debilidad. Inversamente, los reflejos se conservan
relativamente en las miopatías, a menos que la condición sea bastante avanzada.
En los trastornos de la transmisión neuromuscular, los reflejos generalmente se
conservan en la miastenia gravis, pero se reducen en el síndrome miasténico de
Lambert-Eaton. Los reflejos pueden acentuarse o deprimirse en los trastornos
neuromusculares, según el contexto clínico. Con respecto a este paciente, hay
una sola referencia en la historia acerca de los reflejos que dice que estaban difusamente disminuidos en el momento de la
internación. No está claro si los reflejos estaban disminuidos o ausentes, y no
sabemos cómo evolucionaron los reflejos con el tiempo. Una transición de
reflejos normales o hiporreflexia relativa a un estado de arreflexia durante un
período de 2 semanas proporcionaría una fuerte evidencia de la relevancia del
examen de los reflejos. Además, hay que tener en cuenta que en este paciente el
examen de los reflejos podría plantear confusión debido a la diabetes de larga
data y a la posibilidad de una neuropatía diabética subclínica. Dados estos
factores, es difícil interpretar la importancia del examen de los reflejos como
se establece.
Aunque los datos son limitados, el examen indica un
síndrome predominantemente motor que es tanto generalizado como progresivo. La
ausencia de signos y síntomas sensitivos disminuye la probabilidad de una
neuropatía. En consecuencia podemos enfocar este cuadro como consecuencia de
una enfermedad del músculo, de launión neuromuscular y de las células de las
astas medulares anteriores.
DATOS DE LABORATORIO
Los datos de laboratorio proporcionan pistas
adicionales. Sin lugar a dudas, lo más notable es el nivel de creatina quinasa,
medido de 37.479 U por litro en la admisión. Esta única observación argumenta
fuertemente a favor de un proceso miopático. Los trastornos de la transmisión
neuromuscular no producen elevaciones en el nivel de la creatina quinasa.
Aunque las enfermedades de la neurona
motora inferior pueden estar asociadas con un ligero aumento en el nivel de
creatina quinasa, nunca producen elevaciones tan llamativas.
En este punto, la revisión de las pruebas del electrodiagnóstico serían útiles.
ESTUDIOS DE ELECTRODIAGNÓSTICO
Se realizó un estudio electrodiagnóstico portátil
junto a la cama. La evaluación electrodiagnóstica es una extensión del examen
clínico y tiene dos componentes principales. Los estudios de la conducción
nerviosa, que evalúan la función de los
nervios sensoriales y motores, y el examen con aguja o EMG, que evalúa el músculo en reposo y durante la contracción
leve. El EMG evalúa la función y la estructura de la unidad motora y ayuda a
localizar la debilidad a un nivel particular de la unidad motora.
Los estudios de electrodiagnóstico provocaron
respuestas normales del nervio sensorial (sural y radial superficial) y del
nervio motor (tibial, peroneo y cubital) y la latencia de la onda F tibial (que
indica la función del segmento más proximal de la fibra motora) fue también
normal. Estos resultados normales apuntan alejan la probabilidad de un
trastorno de los nervios periféricos. El EMG en músculos seleccionados (distal y
proximal) del brazo y de la pierna mostraron anomalías en el bíceps y el
deltoides. Cuando se examinaron estos músculos en reposo, había actividad
espontánea anormal en forma de potenciales de fibrilación leves y descargas
miotónicas menguantes y decrecientes (Figura 2A y 2B), características
sugestivas de irritabilidad de la membrana muscular.
La primera forma de onda (Panel A, fila superior)
muestra el inicio de la descarga miotónica. Las formas de onda secuenciales
muestran una velocidad decreciente y una disminución de la amplitud de la
descarga a lo largo del tiempo (filas central e inferior) hasta el final de la
descarga (Panel B). Las líneas horizontales de puntos denotan un marco de
tiempo (10 mseg entre puntos) y las líneas verticales de puntos denotan
amplitud (50 μV entre puntos).
Figure 2. Examen
con aguja-electrodo del músculo en reposo.Músculo mostrando descargas descargas
miotónicas decrecientes.
La primera onda (panel A, trazado superior), muestra el inicio de la
descarga miotónica. Las ondas secuenciales muestran una tasa decreciente y una
disminución de amplitud a lo largo del tiempo (trazado del medio e inferior),
hasta las ondas finales (panel B) Las líneas punteadas muestran el marco de
tiempo (10 mseg entre dos puntos), y las
líneas verticales denotan la amplitud (50 μV entre puntos).
Durante la actividad voluntaria de leve a moderada,
los potenciales de la unidad motora mostraron reclutamiento temprano y de corta
duración, baja amplitud y forma polifásica. En un patrón de reclutamiento
temprano, muchas más unidades motoras se liberan de lo esperado por la fuerza
de contracción, un fenómeno que se observa de forma característica en trastornos
musculares que involucran un número normal de unidades motoras pero un
complemento reducido de fibras musculares intactas para cada unidad. Los
hallazgos EMG para este paciente, por lo tanto, fueron indicativos de un
proceso miopático con irritabilidad de la membrana.
Los resultados de las pruebas de EMG son útiles de
dos maneras. En primer lugar, confirman La sospecha de una miopatía y hacen
improbable un proceso neuropático o de motoneurona generalizado. Igualmente
importante es el hallazgo de actividad espontánea anormal. La reducción en la
amplitud y duración de los potenciales de la unidad motora se observa en la
mayoría de las miopatías, pero la irritabilidad difusa de la membrana muscular
es característica de solo unas pocas: miopatías inflamatorias, miopatías
tóxicas o necróticas, miopatías distróficas y miopatías metabólicas y
congénitas seleccionadas. En este paciente, los procesos tóxicos e
inflamatorios son los principales diagnósticos diferenciales. La diferenciación
entre estas dos categorías tiene implicancias para el tratamiento.
MIOPATÍA TÓXICA
De los dos tipos de miopatía considerados, la lesión
tóxica sería la más probable, con una atención particular centrada en el papel
de los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA)
reductasa (es decir, estatinas). Las mialgias son reportadas por 10 a 20% de
los pacientes que toman estatinas, pero la incidencia de miotoxicidad severa
(un nivel de creatina quinasa que excede 10 veces el límite superior del rango
normal, asociado con síntomas musculares que conducen a hospitalización) se
estima en 0.1 a 1.0 %, o 0.4 a 1.1 por
10,000 pacientes-años. Los factores de riesgo para el desarrollo de una
miopatía asociada a estatina incluyen medicamentos concurrentes (p. Ej., Fibratos
y bloqueantes de los canales de calcio), edad avanzada, hipotiroidismo,
disfunción hepática y un alto índice de masa corporal, cuatro de los cuales tenía este paciente.
El riesgo de una miopatía inducida por estatinas
depende de la dosis, y el riesgo entre los pacientes que reciben terapia de
dosis alta es más alto en un factor de 10 que el riesgo entre los pacientes que
reciben dosis más moderadas; la simvastatina puede ser particularmente notoria
a este respecto. Por lo tanto, cualquier medicamento concurrente que pueda
aumentar el nivel plasmático de una estatina al modificar su biodisponibilidad
puede en teoría promover la lesión muscular. Los medicamentos que compiten con
el sistema del citocromo P-450 podrían aumentar la miotoxicidad de las estatinas.
La simvastatina es metabolizada por la isoenzima CYP3A4. Una serie de casos
informó un aumento en el riesgo de miopatía con la combinación de simvastatina
y otro inhibidor de CYP3A4.5 Al menos tres de los medicamentos que tomaba
este paciente (amlodipina, doxazosina, and finasteride) usan esta vía. Así, lamedicación concomitante de este
paciente lo hacía particularmente vulnerable a los efectos miotóxicos de la
simvastatina. El Gemfibrozil poseeun problema adicional dado
que interfiere con la captación hepática de simvastatina a través de la
inhibición del sistema de anión orgánico transportador de polipéptidos que aumentan los
niveles de simvastatina. Gemfibrozil también inhibe an additional problem,
since el CYP2C8, otra isoenzima que afecta el metabolism de la simvastatina.La
terapia asociada de simvastatuna gemfibrozil está asociada con un aumento del
riesgo de miopatía.En un estudio, 6 la incidencia promedio de rabdomiolisis por
10000 pacientes aumentó de 0.49 a 18.73.
MIOPATÍA INFLAMATORIA
Las miopatías inflamatorias (dermatomiositis,
polimiositis y miositis por cuerpos de inclusión) también pueden producir el
patrón electrofisiológico visto en este caso. Existe una asociación entre las
miopatías inflamatorias y la enfermedad reumatológica, y este paciente tiene
niveles elevados de anticuerpos antinucleares y anticuerpos anti-Ro. Sin
embargo, la presentación clínica de este paciente no sugiere una miopatía
inflamatoria. Estos trastornos generalmente evolucionan en forma subaguda, o en
el caso de la miositis por cuerpos de inclusión, crónicamente. Existen informes
de trastornos neuromusculares subyacentes insospechados que las estatinas
desenmascaran. Esta es una posibilidad que no se puede descartar.
MIOPATÍA NECROTIZANTE INMUNO MEDIADA POR ESTATINAS
Una consideración final es una miopatía necrotizante
mediada por el sistema inmunológico, en la que los niveles elevados de creatina
cinasa y la debilidad muscular proximal persisten o progresan, a pesar de la
interrupción de la estatina.7,8 Las muestras de biopsia muscular de dichos
pacientes muestran necrosis muscular pero no inflamación, y la los pacientes
pueden responder a una terapia inmunosupresora intensiva, apoyando un mecanismo
mediado por el sistema inmune desencadenado por las estatinas. Recientemente,
se han descrito autoanticuerpos contra HMG-CoA reductasa7,9 en tales pacientes;
estos autoanticuerpos no se encontraron en usuarios de estatinas asintomáticos
o en pacientes con mialgias asociadas a estatinas. Si los estudios posteriores
muestran una sensibilidad y especificidad favorables, las pruebas para detectar
estos anticuerpos finalmente pueden diferenciar entre pacientes que mejorarán
después de la interrupción de la estatina y aquellos que necesitarán terapias
inmunomoduladoras. Sobre la base de los datos disponibles, no es posible
diferenciar entre estas dos posibilidades en este paciente. Sin embargo, la
debilidad del paciente y los niveles elevados de creatinina quinasa se
desarrollaron en el contexto del uso activo de estatinas, lo que favoreció la
miotoxicidad directa.
RESUMEN
El próximo paso más razonable en este caso sería
obtener una muestra de biopsia muscular para distinguir entre procesos tóxicos
e inflamatorios. Los procesos inflamatorios podrían ser susceptibles de intervención
inmunomoduladora. Sobre la base de los datos disponibles, me gustaría anticipar
la presencia de fibras necróticas y la ausencia de cambios inflamatorios en el
músculo o los vasos.
DIAGNOSTICO CLINICO
MIOPATÍA TÓXICA RELACIONADA CON ESTATINAS.
DISCUSIÓN PATOLÓGICA
El procedimiento de diagnóstico fue una biopsia del
músculo cuádriceps derecho. Cuando se realiza una biopsia muscular, la primera
pregunta generalmente formulada es si el proceso de la enfermedad es
neuropático o miopático. En este caso, dado que las pruebas sugerían un
trastorno muscular primario, el objetivo era diferenciar entre procesos
distróficos, inflamatorios, metabólicos, tóxicos e inducidos por fármacos. El
patólogo divide la muestra de biopsia muscular en tres partes: una se congela
rápidamente para análisis histoquímicos y microscópicos de luz, una se procesa
para microscopía electrónica y una se congela y se almacena a -80 ° C para
análisis bioquímicos u otros análisis.
Los cortes congelados de la muestra de este paciente
se tiñeron con hematoxilina y eosina y revelaron una mayor variación en los
diámetros de las fibras, pero no células inflamatorias y muchas fibras
musculares necróticas (Figura 3A).
La tinción tricrómica no mostró evidencia de
fibrosis, descartando un proceso distrófico. La inmunotinción para CD68, un
marcador de macrófagos, confirmó la presencia de miofagocitosis, con macrófagos
que invaden las fibras necróticas (Figura 3B). La tinción para complejo de
ataque de membrana, que se asocia con dermatomiositis, se limitó a las fibras
necróticas (Figura 3C). Las secciones embebidas en Epon que tenían un grosor de
1 μm revelaron una pérdida de estrías cruzadas, lo que confirma el daño a los
miocitos (Figura 3D). El examen microscópico de electrones reveló restos
membranosos debajo del sarcolema y alrededor del núcleo, así como bandas Z en
desintegración, lo que indica daño celular activo (Figura 3E).
Figura 3 Muestra de Biopsia Muscular).
Un corte transversal congelada de músculo del
paciente (panel A, hematoxilina y eosina) muestra una mayor variación en los
diámetros de fibra en comparación con un músculo normal (recuadro). Algunas
fibras no tienen núcleos sarcolemales (flechas, compárense con las fibras que
se muestran en el recuadro), lo que indica una necrosis de miofibra. La
inmunotinción para el anticuerpo CD68, un marcador de macrófagos (Panel B),
revela macrófagos que invaden un miocito necrótico (flechas). La tinción para
el complejo de ataque de membrana (Panel C) resalta las fibras necróticas
(marrones) pero no mancha los vasos sanguíneos, como se vería en la
dermatomiositis o la polimiositis. Una sección muscular embebida en Epon de 1
μm de grosor y fijada con glutaraldehído y tetróxido de osmio (Panel D) muestra
una pérdida de estriaciones cruzadas y núcleos sarcolemales, así como una leve
infiltración de grasa, características compatibles con la miopatía. Una
micrografía electrónica de una sola célula muscular (Panel E) muestra la
desintegración de las bandas z (flechas) y la acumulación de material
membranoso denso en electrones (punta de flecha) debajo del sarcolema y
alrededor del núcleo, indicando las etapas iniciales de la degradación de la
masa muscular.
Estos hallazgos establecen el diagnóstico de una
miopatía necrotizante no inflamatoria que es consistente con la exposición a
estatinas. La miopatía necrotizante después de la exposición a estatinas puede
ser mediada inmunológicamente 8,10,11 en asociación con un autoanticuerpo
sérico.7 El examen de las muestras de biopsia muscular en estos casos muestra
evidencia de inflamación en solo una minoría de las muestras, pero según los
informes, hay datos -regulación de los principales antígenos de clase I del
complejo de histocompatibilidad, detectable mediante análisis inmunohistoquímico;
tal tinción no se hizo en este caso.12
Es algo sorprendente que haya tan poca respuesta
obvia del tejido en este músculo, 14 días después del inicio de la debilidad y
8 días después del cese de las estatinas. Hubiese sido esperable ver más evidencia de regeneración y
más infiltración de macrófagos en esta etapa.
EVOLUCIÓN
La función intestinal del paciente se recuperó, y
las sondas nasogástrica y rectal se retiraron en el hospital el día 10. Los
niveles de creatina quinasa disminuyeron gradualmente y volvieron a la
normalidad al momento del alta, el día 15. Su fuerza muscular también mejoró
lentamente. Un consultor de reumatología pensó que su miopatía probablemente no
tenía una causa reumatológica. Desafortunadamente, su función renal no se
recuperó y la hemodiálisis comenzó el día 11 del hospital. El paciente fue dado
de alta para rehabilitación y recuperó la fuerza muscular completa, pero tuvo
progresión a la enfermedad renal en etapa terminal y permanece en hemodiálisis.
PREGUNTAS:
¿El íleo se debió a la miopatía relacionada con
estatinas?
No, aunque la causa exacta no está clara. El
paciente puede haber tenido una neuropatía autonómica asociada con diabetes,
pero estaba bastante enfermo y había múltiples factores de confusión.
CONSEJOS A LOS PACIENTES QUE TOMAN ESTATINAS
Cuando un paciente en terapia con estatinas presenta
dolor odebilidad, es fundamental solicitar creatina cinasa y si está alta
suspender el medicamento antes de que
ocurran complicaciones graves. El curso de este paciente fue rápido y el
estudio fue eficiente, por lo que no parece que el paciente o los médicos hayan
hecho nada mal, y sin embargo, el paciente terminó en diálisis. ¿Cómo debemos
aconsejar a los pacientes que necesitan estatinas?
Afortunadamente, las miopatías graves relacionadas
con estatinas son raras. Además, este paciente albergaba varios factores de
riesgo asociados que lo hacían vulnerable a los efectos miotóxicos de las
estatinas. Para la mayoría de los pacientes, los medicamentos con estatinas se
pueden tomar de forma segura, aunque es aconsejable mantenerse alerta a los
riesgos que presentan los medicamentos concomitantes.
DIAGNÓSTICO ANATÓMICO
MIOPATÍA NECROTIZANTE NO INFLAMATORIA COMPATIBLE CON
LA EXPOSICIÓN A ESTATINAS.
Traducción de:
A 79-Year-Old
Man with Pain and Weakness in the Legs
William S.
David, M.D., Ph.D., David A. Chad, M.D., Avinash Kambadakone, M.D., and E.
Tessa Hedley-Whyte, M.D.
N Engl J Med
2012; 366:944-954March 8, 2012
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