domingo, 17 de junio de 2018

MUJER DE 37 AÑOS CON PARESTESIAS Y ATAXIA.



Una mujer de 37 años, diestra se internó debido a parestesias intermitentes, palabra arrastrada, ataxia y  hallazgos anormales en unas imágenes cerebrales realizadas .
La paciente había estado bien hasta siete meses antes cuando comenzó con adormecimiento y hormigueos mientras estaba acostada en la cama, primero en el pie y pierna derechos y después en cara y brazo derecho que se resolvieron completamente en 20 minutos. Consultó al hospital donde refirió que había sido picada por una garrapata un mes antes sin síntomas asociados. Los resultados del laboratorio de rutina y los test para enfermedad de Lyme fueron negativos.
Un mes más tarde, un episodio de náuseas, adormecimiento del lado izquierdo y palabra arrastrada seguidos dos horas más tarde  de adormecimiento del lado derecho y afasia. El episodio se resolvió en una hora pero fue seguido de cefalea difusa con una intensidad de 8 en una escala de 1 a 10, náuseas, fotofobia, y fonofobia. La paciente fue internada. Se le realizó una TC de cráneo sin contraste EV y una angiografía por TC. Una RMN sin contraste mostró en T2 lesiones hiperintensas en el centro semioval izquierdo y en la sustancia blanca subcortical de la región frontoparietal izquierda con aumento de la señal en la difusión pero sin evidencias de efecto de masa, hemorragia intracraneal o restricción a la difusión de agua. Se le dio el alta y se la derivó a neurología.
El examen neurológico y el electroencefalograma 2 semanas más tarde fueron normales. Se le administró prednisona  por 14 días y se comenzó con  topiramato y eletriptan.  Topiramato fue interrumpido por sensación de atontamiento. Las cefaleas diarias y episodios de adormecimientos y hormigueos continuaron. Cinco meses antes de la evaluación actual una RMN con gadolinio mostró evolución de las lesiones  en la sustancia blanca supratentoriales y dos nuevas pequeñas regiones lineales de hiperintensidad en T2  con restricción de la difusión de agua y realce heterogéneo en el hemisferio cerebeloso izquierdo. Una punción lumbar fue llevada a cabo; el resultado del LCR se muestra en la Tabla 1.Una Rx de tórax fue normal y un ecocardiograma transesofágico se informó como normal.





Table 1. Análisis del Líquido Cefalorraquídeo.

 Durante los siguientes 5 meses la paciente tuvo episodios de mareos, pérdida del equilibrio, náuseas, vómitos y paresia facial. Los parientes notaron alteraciones cognitivas con confusión y la notaron también vestirse inapropiadamente. Cuatro meses antes de la evaluación actual se le hizo un dosaje de ácido vanilmandélico en orina que fue normal.  Se comenzó con verapamilo y se reinició prednisona sin mejoría. Tres meses antes de esta evaluación, una RMN  de cerebro mostró nuevas hiperintensidades en T2 en la sustancia blanca supratentorial sin realce asociado. Las lesiones hiperintensas en T2 en el hemisferio cerebeloso izquierdo tuvieron aumento de tamaño. Se comenzó azatioprina 50 mg/día.
Tres semanas antes de la internación, presentó alteraciones de la marcha, inseguridad y alucinaciones visuales. Un EEG mostró enlentecimiento asimétrico. La paciente fue admitida a un hospital psiquiátrico por una semana con diagnóstico de depresión; se le indicó citalopram y seguimiento ambulatorio.
Cuatro días antes de la internación, presentó  palabra arrastrada, adormecimiento de la mano derecha, afasia, sensación de sofocamiento, dolor articular y apareció un rash en las piernas. La paciente fue internada. No tenía fiebre, visión doble, alteraciones del olfato o del gusto, pérdida de la conciencia, convulsiones, síntomas intestinales o vesicales, sudores nocturnos, pérdida de peso, inflamación articular, antecedentes de traumatismo craneano, ni tenía antecedentes cardíacos, pulmonares o renales. En el examen estaba ansiosa con estado depresivo. Los signos vitales eran normales. Había un rash ligeramente sobreelevado en ambos tobillos. Tenía disartria. Los reflejos osteotendinosos eran 3+ vivos en forma generalizada y no había Babinski. Había temblor en la prueba dedo nariz, una amplia base de sustentación y debilidad en brazo y pierna derechos. El resto del examen era normal. Un screening para toxinas en orina fue positiva para cocaína. Un electrocardiograma fue informado normal. Un EEG mostró un leve enlentecimiento en la región temporal izquierda. Una angio RMN de cabeza y cuello se informó como: estrechamientos sutiles en la arteria cerebral anterior izquierda. La RMN de cerebro mostró realce en las lesiones de la sustancia blanca vistas previamente. La lesión cerebelosa izquierda se extendía hasta la corteza cerebral. Múltiples lesiones nuevas  muchas de las cuales realzaban con contraste se veían en ambos hemisferior cerebelosos.
La paciente fue dada de alta el 5° día y fue derivada a neurología de otro hospital.
La paciente había sido sana antes de esta enfermedad. Estaba casada vivía con su esposo e hijos. Era peluquera, consumía cocaína de adolescente, no fumaba no tomaba alcohol actualmente. Su padre había sufrido depresión y había muerto, su madre había tenido cáncer de cuello de útero, dos tías tuvieron cáncer de mama y tenía un hermano sano. Había antecedentes familiares de HTA, enfermedad coronaria, asma, y cáncer de pulmón, y no había antecedentes de esclerosis múltiple o alteraciones de la coagulación. No tenía alergias. Su medicación incluía azatioprina, prednisona, verapamilo, citalopram, diazepan, acetaminofén, y aspirina.
En el examen la paciente estaba en silla de ruedas. Sus signos vitales eran normales. Había múltiples equimosis en piel atribuidas a caídas y placas descamativas en la parte medial de ambas piernas.  Estaba orientada y recordaba eventos recientes, pero sus respuestas eran lentas.  Tests de atención, concentración, y de memoria remota eran normales. Había un defecto aferente de la pupila izquierda (menos pupiloconstricción cuando se la iluminaba cuando se iluminaba el ojo izquierdo que el derecho). Los bordes de las papilas eran pálidos, más en la izquierda que en la derecha y la visión central y periférica en el ojo izquierdo estaban disminuidas.  Había movimientos sacádicos con el seguimiento de la mirada sin ptosis ni síndrome de Horner.  La palabra era disártrica. Había aumento del tono muscular en los cuatro miembros con fuerza muscular normal. Los reflejos eran 3+ en brazos y piernas y no había Babinski. Había un temblor en la prueba dedo nariz en ambos brazos y la prueba talón rodilla mostraba dismetría; había alteración de los movimientos alternantes. La marcha era con aumento de la base de sustentación y la paciente era incapaz de caminar en tándem . El resto del examen era normal. Se internó.
El nivel de fosfatasa alcalina era de 277 U/litro (normal 30 a 100), aspartato aminotransferasa 245 U/litro (normal 9 a 32), y alaninoaminotransferasa 327 U/litro (normal 7 a 30). La eritrosedimentación era normal; los niveles de electrolitos, glucosa, enzima convertidora de angiotensina, lipoproteína A, vitamina B12, ácido fólico, proteína C reactiva, inmunoglobulinas, y TSH, eran normales. También era normal la función renal y la coagulación; un screening para hipercoagulabilidad, electroforesis de proteínas séricas y análisis de orina eran normales. El test para enfermedad de Lyme fue negativo; anticuerpos antimitocondriales, ANCA, anticuerpos antinucleares, anticuerpos contra DNA de doble cadena, anti Ro, anti La anti Sm negativos; factor reumatoideo, HIV, y serología para hepatitis A, B y C negativos. Antígeno e de hepatitis B negativo y test de ácidos nucleicos para hepatitis B, C y D negativos. Un screening toxicológico  de sangre reveló presencia de diazepan, nordazepan, verapamilo, y norverapamilo y negativo para otras sustancias.   Se suspendió azatioprina y prednisona y se le administró citalopram, verapamilo, enoxaparina, diazepan, y aspirina.
En el segundo día de hospital se llevó a cabo una punción lumbar. La presión de apertura fue de 6 cm de agua y la manipulación con la aguja hizo que el líquido se tiñera de sangre  (punción traumática). Los resultados del LCR se muestran en laTabla 1. Una TC de cráneo y cuello mostró hipodensidad en el hemisferio cerebeloso izquierdo, asociado a pérdida de tejido; los vasos impresionaban normales. Una RMN de cerebro mostró lesiones hipointensas en T2  en la sustancia blanca supra e infratentorial muchas de las cuales mostraban realce sin efecto de masa. No había alteraciones en la difusión que sugiriera infarto reciente aunque sí había signos sugestivos de infartos crónicos en el hemisferio cerebeloso izquierdo donde había realce de leptomeninges. Una RMN de columna cervical y dorsal mostró enfermedad degenerativa discal sin lesiones de la médula. Una TC de abdomen y pelvis mostró sacroilitis sin evidencia de masas intraabdominales ni linfadenopatías. Una ecografía de abdomen mostró cambios grasos hepáticos.
El quinto día de internación se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico. 


DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
IMÁGENES.
Una RMN en T2 con FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery images) de cerebro obtenida 5 meses antes y 2 días después de la internación al último hospital (Figuara 1A a 1D), mostraron lesiones hiperintensas en la sustancia blanca supratentorial que evolucionaba progresaba lentamente al principio pero se aceleraba más tardíamente. La presencia de esas lesiones en la sustancia blanca en una mujer joven sugieren esclerosis múltiple. Sin embargo, vistas en el tiempo varios elementos argumentan contra ese diagnóstico.




Figura 1. RMN de Cerebro Supratentorial.
Una RMN en T2 con FLAIR de cerebro (Panel A a D) e imágenes en T1 después de la administración de contraste (Paneles E, F y G) fueron obtenidas 5 meses antes de la internación (Paneles A y E), 3 meses antes de la internación (Paneles B y F), 5 días antes de la internación  (Paneles C y G), y 2 días antes de la internación (Panel D). Múltiples lesiones supratentoriales en T2  progresaron lentamente al principio y después aceleraron el crecimiento, con realce que comenzó a verse 5 días antes de la internación (Panel G flechas).


PONENTE
Primero, aunque las lesiones de la sustancia blanca   no realzaban después de la administración de material de contraste (Figura 1E y 1F), muchas de ellas, incluyendo las lesiones que habían estado presentes por meses, comienzan a realzar al mismo tiempo, 5 días antes de la internación (Figura 1G). Cuando las lesiones de una esclerosis múltiple realzan tienden a hacerlo en forma transitoria, generalmente inmediatamente después de su aparición, más que todas al mismo tiempo como en este caso. Segundo, aunque la enfermedad de la sustancia blanca era más o menos difusa, no había compromiso del cuerpo calloso, el cual se afecta generalmente en forma desproporcionada en pacientes con esclerosis múltiple. Tercero, la aparición de dos lesiones hiperintensas en T2 en hemisferio cerebeloso izquierdo son  raras en esclerosis múltiple (Figura 2). Las lesiones parecían respetar la sustancia blanca cerebelosa y comprometían la sustancia gris con un aspecto linear, orientado radialmente sugestivo de infarto en territorio de pequeñas arterias.





 Figura 2. RMN de cerebelo.
Cinco meses antes de la internación, imagines en T2 con FLAIR (Panel A), e imágenes en T1 obtenidas después de administrar contraste (Panel B), mostraron pequeñas  lesiones que realzaban en la sustancia gris cortical del hemisferio cerebeloso izquierdo; su aspecto era sugestivo de infarto arterial más que de esclerosis múltiple (flechas). Tres meses antes de la internación, la lesión estaba más grande  en imágenes similares de FLAIR (Panel C flechas), y las imágenes obtenidas después de la administración de material de contraste  (Panel E) confirmó la presencia de realce leptomeníngeo (flechas). 



Por lo tanto la primera consideración incluye enfermedades que afectan difusamente las pequeñas arterias del cerebro. Ellas incluyen las angeítis primarias del sistema nervioso central, y otras vasculopatías autoinmunes, infecciosas o vasculopatías inducidas por drogas.
Una de las lesiones cerebelosas (Figuras 2A y 2B), mostraron leve realce parenquimatoso o leptomeníngeo que parece diseminarse, gradualmente debajo de la superficie del cerebelo (Figuras 2C y 2D), más que ir resolviéndose como cabría esperar de un infarto. Una imagen sagital de RMN en T1 obtenida dos días  después de la internación,  (Figura 2E), confirmó  la presencia de realce leptomeníngeo el cual puede verse en una variedad de procesos infecciosos o vasculitis inflamatorias así como en procesos neoplásicos que se diseminan sobre la superficie del cerebro y dan como resultado una oclusión de pequeños vasos, típicamente como resultado de carcinomatosis leptomeníngea o linfomatosis.

Este complejo caso  ejemplifica la importancia de la historia clínica en el diagnóstico diferencial de las enfermedades neurológicas. Esta mujer previamente sana tuvo una enfermedad neurológica dramática con síntomas neurológicos cambiantes en un período de 7 meses. La disfunción neurológica estaba extendida tanto en espacio como en tiempo lo que significaba que los signos y síntomas neurológicos aparecieron en el tiempo, con remisiones  entre medio de ellas, y esos signos y síntomas se diseminaron a diversas regiones  del cerebro y la médula espinal. Los síntomas de esta paciente muestran compromiso inicial de las siguientes regiones: vías sensitivas hacia el hemicuerpo izquierdo con posterior compromiso de la región del lenguaje en el hemisferio dominante y posiblemente en el  lóbulo parietal. Los síntomas subsecuentes reflejan compromiso del tronco cerebral específicamente alrededor del cuarto ventrículo como lo sugieren las náuseas y vómitos. Más tarde síntomas de disfunción parietal derecha y cerebelosa  en rápida sucesión. Finalmente las alteraciones del equilibrio, bradifrenia,alteraciones de la atención, confusión, depresión, e hiperreflexia sugieren un patrón holocerebral difuso que haría pensar en participación de casi todos los componentes del SNC. Pocas enfermedades neurológicas  tienden a comportarse de esta manera y constituyen el diagnóstico diferencial en este caso.

ESCLEROSIS MÚLTIPLE.
La esclerosis múltiple es probablemente la enfermedad más común vista por neurólogos e internistas cuyos hallazgos clásicos consisten en diseminación en tiempo y espacio. 1 Por eso no sorprende que esa paciente haya sido diagnosticada y tratada como esclerosis múltiple. Sin embargo hay un dato importante en la evolución de esta paciente que es la subsecuente rápida progresión. Las pocas manifestaciones iniciales tenían hallazgos sugerentes de enfermedad vascular (rápida progresión, evolución, y resolución), que argumentan en contra de enfermedad desmielinizante la cual suele ser más lenta en el inicio y en la resolución.  Otros signos de alarma incluyen una muy rápida diseminaciónen tiempo y espacio. Los hallazgos más importantes tales como la afasia, apraxia y la confusión lo que sugieren compromiso de la sustancia gris cortical no es característico de la esclerosis múltiple. Finalmente la presencia de lesión cortical cerebelosa  sí es típica de la esclerosis múltiple.

ENFERMEDADES INFECCIOSAS.
La neuroborreliosis fue considerada debido a la historia de la paciente que había tenido una picadura de garrapata pero no había tenido síntomas reumatológicos sugestivos de enfermedad de Lyme. La neuroborreliosis puede producir síntomas neurológicos que aumentan y disminuyen en el tiempo y en raros casos remiten espontáneamente. Cuatro títulos negativos de anticuerpos descartan el diagnóstico de neuroborreliosis. La seronegatividad para sífilis y VIH descartan lúes y SIDA, que son dos enfermedades que pueden presentarse con manifestaciones proteiformes de SNC.

ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS. 
Un grupo de trastornos considerados en este caso son las enfermedades neurorreumatológicas  tales como el lupus eritematoso sistémico (LES), y el síndrome de Sjögren. El LES puede presentarse con compromiso de SNC sea por cerebritis lúpica  o como vasculopatía cerebral lúpica, y en este caso es un importante diagnóstico diferencial. (2,3,4)  La cerebritis lúpica puede causar hallazgos similares a los que tiene este paciente incluyendo diseminación en tiempo y espacio, remisiones espontáneas, y eventos de tipo vascular que afectan principalmente vasos de pequeño y mediano calibre.  Sin embargo, el compromiso del SNC que progresa a la diseminación durante un período de 7 meses sin ninguna otra manifestación sistémica de lupus sería raro. Más aún, varios tests de FAN negativos argumentan en contra del diagnóstico. En forma similar, el síndrome de Sjögren afectando la médula espinal o el cerebro sin síntomas sicca o manifestaciones reumatológicas clásicas es raro y al menos uno o dos anticuerpos deben estar presentes y no lo estaban en este caso.
Las condiciones relacionadas tal como síndrome antifosfolipídico, síndrome de Sneddon, y eventos tromboembólicos asociados con anticoagulante lúpico son raros pero pueden afectar el cerebro y la médula espinal en varias formas pudiendo mimetizar la esclerosis múltiple. Por lo tanto un estudio de hipercoagulabilidad se necesita en este caso. El mismo fue realizado y fue negativo. (3)

ENFERMEDADES GENÉTICAS
Dos enfermedades genéticas que confieren una predisposición a los eventos “strokelikes” en el cerebro requieren ser considerados en este caso. La miopatía mitocondrial con encefalopatía, acidosis láctica y síntomas stroke like (MELAS por: Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike symptoms), es un trastorno mitocondrial que puede presentarse con diseminación en tiempo y espacio. Aunque los hallazgos de la presentación clínica en este paciente es sugestiva de MELAS, los hallazgos de la RMN son atípicos para MELAS. (5) MELAS se caracteriza por episodios strokelike (símil ACV), por lesiones supratentoriales que afectan grandes áreas del territorio cerebral que no se corresponden con ninguna área vascular de los grandes vasos cuando son afectados por un stroke. Además, las lesiones infratentoriales que son importantes  en esta paciente son raramente vistas en MELAS.
La otra enfermedad que amerita mencionarse es la arteriopatía autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía.  (CADASIL por: cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy), que se presenta con lesiones strokelikes que afectan el lóbulo temporal y otras regiones del cerebro. (6) Típicamente hay una fuerte historia familiar de migraña y muerte temprana. Esta paciente tenía severas cefaleas. Raros casos de CADASIL pueden ser debidos a nuevas mutaciones del gen NOTCH3 y carecer de historia familiar. Sin embargo, el aspecto de las lesiones de esta paciente en la RMN es un  fuerte argumento en contra del diagnóstico de este diagnóstico.

ABUSO DE COCAÍNA.
La paciente usó cocaína en su juventud y uno de los screeenings toxicológicos mostró cocaína. Aunque ella negó vehementemente consumo actual de cocaína esto es no obstante importante para ser considerado. La administración transnasal de cocaína  o la administración oral  se ha asociado a trastornos cerebrovasculares severos, incluyendo hemorragia intracraneal; vasculopatía asociada a la cocaína  con strokes de vasos medianos y pequeños; y aun, un proceso vasculítico alérgico que puede estar muy relacionado a la forma de presentación de esta paciente. En general los pacientes con ACV relacionados a cocaína  se asocian a uso intenso además de consumo actual de la droga, y si esta paciente estuvo expuesta, la exposición fue mínima. (7)
Así, los trastornos vasculares del cerebro que puedan extenderse en tiempo y espacio no explican el cuadro de esta paciente por lo que esto obliga a considerar otras pocas entidades: las angeítis aisladas del SNC y los tumores malignos que se diseminan a través de los vasos del cerebro.

VASCULITIS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL.
Las vasculitis del SNC son sugeridas por la presentación clínica en esta paciente, incluyendo el compromiso de muchas regiones del cerebro, síntomas fluctuantes, eventos strokelikes, síntomas corticales, confusión, cefalea severa, y compromiso de la sustancia blanca y de la sustancia gris así como de las regiones cerebrales supra e infratentoriales. (8,9) La presencia de lesiones de piel puede sugerir la presencia de vasculitis periférica, y una biopsia de una de esas lesiones puede ser diagnóstica. La presencia de irregularidades en los vasos del cerebro que se vieron en la angio RMN y en la angiografía con catéter es fuertemente sugestiva de vasculitis de SNC. 
No hay presentaciones clásicas para las vasculitis del SNC y muchas otras condiciones pueden mimetizar vasculitis. (10) La mayoría de los pacientes con vasculitis se presentan  con confusión y cefaleas fluctuantes. Los síntomas de diseminación en espacio y tiempo se ven en esta entidad en virtud de lesiones multifocales. No hay predilección por sitios especiales del cerebro. No hay datos útiles de laboratorio que sean especialmente de ayuda en el diagnóstico y las neuroimágenes no siempre ayudan. (11) Los clínicos a veces piensan  que las vasculitis del SNC son improbables cuando los marcadores reumatológicos son negativos pero este concepto es falso. Las vasculitis del SNC  pueden producir sólo lesiones inespecíficas de la sustancia blanca similares a las vistas en la esclerosis múltiple. La angio RMN la angio TC, o la angiografía con catéter pueden ser diagnósticas si las lesiones vasculares son evidentes pero pueden también ser  negativas en casos probados con biopsia  de vasculitis de SNC. El método más confiable de diagnóstico es la biopsia tisular, pero la sensibilidad de este test no siempre es suficientemente alto para justificar las posibles complicaciones del procedimiento.  

LINFOMA
Ciertos hallazgos de las imágenes sugieren tumor maligno de SNC, en particular el desarrollo de realce en las lesiones y el compromiso de leptomeninges cercano a las lesiones. Tal compromiso multifocal del SNC sería inusual en la mayoría de los tumores malignos; la única excepción es el linfoma. Los linfomas primarios del SNC usualmente se presentan como lesiones de masa sean únicas o múltiples en la sustancia blanca;  las imágenes de este paciente no mostraron la presencia de efecto de masa asociado a las lesiones. Además, el ritmo lento y el carácter remitente de la enfermedad de este paciente sería improbable para un linfoma de SNC que es usualmente un linfoma de células B grandes difuso de crecimiento rápido. El linfoma de células B grandes intravascular es una forma rara de linfoma que a menudo se presenta en SNC; en esta enfermedad, las células del linfoma se presentan dentro de la luz de los pequeños vasos en vez de formando masas  sólidas. (12,13) Los síntomas son debidos a oclusión de la luz vascular y compromiso del flujo y de esa manera mimetizan vasculitis. Además, los síntomas, a diferencia de la mayoría de los linfomas pueden  aparecer y desaparecer en un período de semanas o meses como pasó en este caso. (14,15)

RESUMEN.
El diagnóstico más probable es el de vasculitis de SNC en esta joven mujer que presenta síntomas neurológicos progresivos que incluyen cefalea, confusión,  lesiones en sustancia blanca y gris, y un curso inexorable de deterioro debido a compromiso multifocal del cerebro. El principal diagnóstico diferencial sería el linfoma, particularmente el linfoma intravascular. Se consideró la biopsia para establecer el diagnóstico.  

DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO: VASCULITIS DE SNC; DESCARTAR LINFOMA.

DISCUSIÓN ANATOMOPATOLÓGICA.
Se llevó a cabo una biopsia estereotactica del lóbulo frontal derecho.  El examen anatomopatológico de la biopsia reveló que la sustancia gris cortical era de celularidad normal, sin evidencias de glioma u otros procesos infiltrativos. En lugar de ello grandes células atípicas con nucléolos prominentes y moderada cantidad de citoplasma  estaban presentes dentro  de los vasos sanguíneos corticales (Figura 3A). La tinción inmunohistoquímica mostró  reactividad con los antígeno de células B CD20 (Figura 3B).Había células T CD3-positivas alrededor de los vasos (Figura 3C). Las grandes células tumorales  expresaban CD5 pero no CD10, hallazgo común en los linfomas de células B grandes intravascular, y cadenas livianas kappa (como se ve con el uso ins situ de hibridización) (Figura 3D). Esta combinación de hallazgos son diagnósticas de linfoma de células B grandes. (16) No hay evidencia de infarto, isquemia o vasculitis.






Figura 3.  Biopsia de lóbulo frontal derecho.
Células linfoides malignas están presents en los vasos intracorticales (Panel A, hematoxilina eosina). Las células malignas son inmunorreactivas para CD20 (inmunoperoxidasa  panel B), mientras que las células perivasculares benignas son inmunorreactivas lara CD3 (Panel C hibridización in situ). Las células linfomatosas malignas expresan RNAm de cadenas livianas kappa (Panel D en hibridización in situ), pero no RNAm de cadenas livianas lambda (inmunoperoxidasa inserto).




El linfoma intravascular de células B grandes es un tumor agresivo que ocurre en adultos y se presenta típicamente con compromiso orgánico (a menudo piel o cerebro) pero respeta los ganglios linfáticos. Las células tumorales se encuentran principalmente en los lechos capilares de los órganos afectados, a veces extendiéndose a las vénulas y pequeñas arteriolas. La extensión directa a los tejidos perivasculares puede observarse pero usualmente es limitada. Las propiedades de restricción al espacio intravascular ha sido atribuida a la ausencia o la expresión reducida  de moléculas tales como moléculas de adhesión intercelular  1 y Beta 1 integrina, así como las metaloproteinasas de matriz, todas las cuales son necesarias para la adhesión y tráfico de células linfoides. (17,18,19) Es probable que la interacción entre las células endoteliales específicas de tejido y los antígenos de superficie  en las células tumorales resulte en patrones diferentes de distribución de enfermedad. 

DISCUSIONES ACERCA DEL MANEJO.
La estadificación sistémica con PET-TC corporal total no mostró evidencias de compromiso fuera del SNC, y el análisis del líquido cefalorraquídeo  obtenido por punción lumbar fue negativo para células malignas.  El examen neurooftalmológico  no mostró compromiso ocular. Un dermatólogo concluyó que las lesiones de piel eran consistentes con eccema crónico o dermatitis de contacto pero no eran linfoma. El manejo de la enfermedad de esta paciente se consideró el manejo de linfoma intravascular, de linfoma que compromete SNC en el momento de presentación. Dado que ambas situaciones son raras, no hay ensayos clínicos prospectivos que guíen y el tratamiento se basa más en opiniones de consensos.   
Aunque los reportes sobre linfomas intravasculares indican una muy pobre tasa de sobrevida una serie de casos más reciente sugiere que aquellos pacientes que son capaces de recibir una combinación de terapia CHOP basadas en antraciclinas (ciclofosfamida, doxorubicina vincristina, y prednisona), tienen tasas de respuesta libres de sobrevida similares a los pacientes de linfomas de células B grandes de otros sitios. (20) Rituximab (anticuerpo monoclonal anti-CD20), ha mejorado  la sobrevida de los pacientes con linfoma de células B grandes difusos del compartiminento intravascular.(21,22,23) Consecuentemente, rituximab con quimioterapia símil CHOP (R-CHOP) fue el régimen inicial.  La consolidación con altas dosis de terapia y rescate con stem cell autóloga  dio resultados promisorios. (27,28,29,30)
En base a estos datos la paciente fue tratada con dos ciclos de R-CHOP-M (metotrxato) que consistió en R-CHOP standard dado cada 3 semanas con el agregado de metotrexato el día 14 de cada ciclo. El régimen tuvo un perfil de efectos colaterales aceptable y los síntomas de la paciente  y las imágenes mostraron mejoramiento. Se sometió a consolidación con altas dosis de terapia de consolidación  consistentes en thiotepa, busulfan, y ciclofosfamida seguidos por rescate con célula madre. Se complicó con fiebre y mucositis. Aproximadamente 100 días después del rescate con stem cell una RMN no mostró evidencias de enfermedad activa.  Sus síntomas neurológicos se resolvieron completamente. Actualmente 19 meses después de completar el tratamiento la paciente no tiene síntomas y volvió a trabajar.

DIAGNÓSTICO ANATÓMICO:
LINFOMA INTRAVASCULAR DE CÉLULAS B GRANDES. 


Fuente: 
Case 9-2010 — A 37-Year-Old Woman with Paresthesias and Ataxia

Misha L. Pless, M.D., Yi-Bin Chen, M.D., William A. Copen, M.D., and Matthew P. Frosch, M.D., Ph.D

NEJM

From the Department of Neurology (M.L.P.), the Division of Hematology and Oncology (Y.-B.C.), and the Departments of Radiology (W.A.C.) and Pathology (M.P.F.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Neurology (M.L.P.), Medicine (Y.-B.C.), Radiology (W.A.C.), and Pathology (M.P.F.), Harvard Medical School.
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Caso 36-2011 - A 93-Year-Old Mujer con dificultad para respirar y dolor en el pecho
Emily L. Senecal, MD, Kenneth Rosenfield, MD, Ángel E. Caldera, MD, y Jonathan J. Passeri, MD
N Engl J Med 2011; 365: 2021-2028November 24, 2011


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