Un paciente masculino de 66 años de edad fue
remitido a una clínica oftalmológica de urgencia después de una semana de
experimentar proptosis indolora y epifora en su ojo derecho. La presión
intraocular era normal en ambos ojos. El paciente tenía la agudeza visual
normal pero tuvo diplopía cuando miraba
a la derecha. No había linfadenopatías en la exploración física. No refería síntomas sistémicos como fiebre, sudores
nocturnos ni pérdida de peso. Tenía antecedentes de infarto de miocardio sin elevación del
segmento ST. La tomografía computarizada
(TC) de cráneo mostró una masa homogénea con realce de contraste de 3.7 × 1,7
cm derivada de la glándula lagrimal derecha y desplazando el músculo recto
lateral (figura 1).
Figura 1: TC con contraste que muestra una masa
homogénea con realce de contraste de 3,7 por 1,7 cm en la glándula lagrimal
derecha (flecha roja), en un hombre de 66 años con proptosis indolora
subaguda.
Se llevó a cabo una biopsia de la masa.
La anatomía patológica de la biopsia por incisión
mostró un infiltrado denso linfoplasmocítico con fibrosis estoriforme y
ocasionales eosinófilos. El análisis inmunohistoquímico mostraron un aumento
del número de células plasmáticas -positivas para inmunoglobulina G4 (IgG4)
(104 por cada campo a gran aumento), lo que constituye el 75% del total de células
plasmáticas. No había evidencia de flebitis obliterante, y no había granulomas
o células malignas era. La citometría de flujo realizada en la biopsia de
tejido arrojó resultados negativos (Figura 2).
Figura 2: Biopsia de la glándula lagrimal mostrando
hallazgos histológicos e inmunohistoquímicos de enfermedad relacionada con immunoglobulin G4 (IgG4):
(A) denso infiltrado linfoplasmocítico con un fondo
de fibrosis (hematoxiilina
eosina × 60)
(B) Inmunotinción para CD138 mostrando que las
células inflamatorias son células plasmáticas
(C) Inmunotinción para IgG, que tiñe a todas las células
plasmáticas con IgG
(D) Inmunotinción para que muestra que alrededor del 75% de las células
plasmáticas son positivas para la subclase IgG4.
Los resultados de pruebas para el factor reumatoide, enzima convertidora de angiotensina(ECA),
anticuerpos antinucleares y ANCA eran negativos. El calcio en suero y los
niveles de proteína C reactiva y resultados de las pruebas de función hepática
y renal estaban dentro de los límites normales. El análisis de subclases
de inmunoglobulina sérica reveló un
aumento de nivel de la IgG4 de 3,50 (normal 0,01-1,40 ) g / L.
Basados en las
características clínicas generales, los resultados de la biopsia y el nivel de
IgG4 sérica elevada, se estableció un diagnóstico de enfermedad relacionada con
IgG4.
Al paciente
se le prescribió prednisona 50 mg / día
por vía oral y fue controlado mensualmente. Su diplopía y proptosis
disminuyeron en el curso de más de seis
meses.
El seguimiento con TC de las órbitas a los seis
meses, mostró reducción sustancial en el tamaño de la masa. El paciente no
presentó signos clínicos de compromiso
de otros órganos ni afección sistémica. Una tomografía computarizada de abdomen
y pelvis a los seis meses no sugirieron afectación
sistémica. La dosis de prednisona se disminuyó gradualmente durante tres meses,
con resolución de los síntomas. A un año
de seguimiento, el paciente no ha tenido ninguna recaída o síntomas que
sugieran compromiso de otro órgano.
DISCUSIÓN
La enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4
es una enfermedad fibroinflamatoria sistémica recientemente descrita que se
caracteriza por el agrandamiento de órganos y
fibrosis, con un nivel de IgG4 sérica elevada y hallazgos
histopatológicos característicos. Su
descubrimiento vinculó muchas enfermedades de un solo órgano, incluyendo pancreatitis
autoinmune idiopática y fibrosis de las glándulas salivales, bajo un único
espectro de enfermedad y por una patología común. Desde la descripción de la
enfermedad como una infiltración por células plasmáticas IgG4-positivas que definen la enfermedad en el
año 2003, las enfermedades relacionadas con IgG4 han sido reportadas en casi
todos los órganos. De este modo, los médicos de cualquier especialidad puede
encontrar la enfermedad. La enfermedad debe ser considerada en pacientes con agrandamiento de órganos o disfunción de
causa desconocida, sobre todo cuando
varios sistemas están involucrados. El diagnóstico requiere la exclusión de
otras enfermedades que pueden imitar a las enfermedades relacionadas con IgG4,
incluyendo enfermedades malignas,
autoinmunes o infecciones atípicas. Un diagnóstico
definitivo es crucial para el tratamiento adecuado y el pronóstico, y debe
buscarse en pacientes con un cuadro clínico sugestivo de enfermedad relacionada
con IgG4.
PUNTOS CLAVE DE LAS ENFERMEDADES RELACIONADAS CON
IGG4.
- Las enfermedades relacionadas con la inmunoglobulina IgG4G4 es una enfermedad sistémica que relaciona un espectro de trastornos que antes se consideraba órgano específicos con una lesión histopatológica característica.
- La presentación clínica varía según el órgano afectado (s) y está por lo general relacionado con efecto de masa debido al agrandamiento de órganos o al fracaso subagudao secundaria a fibrosis.
- Los médicos de cualquier especialidad pueden ver una enfermedad relacionada con IgG4 si sospechan clínicamente o detectan incidentalmente en las imágenes o la biopsia realizado por otras indicaciones.
- El diagnóstico se basa en los hallazgos característicos en la biopsia y una historia clínica compatible y es sugerido por un nivel sérico elevado de IgG y después de haber excluido trastornos alternativos.
- El tratamiento primario de la enfermedad relacionada con IgG4 es la inmunosupresión con glucocorticoides.
HISTORIA
El descubrimiento de la enfermedad relacionada
IgG4-comenzó con una destacada serie de 20 pacientes con pancreatitis
autoinmune en el que niveles elevados de IgG4 en suero se detectaron en un subconjunto
de pacientes con agrandamiento pancreático difuso. Posteriormente, los
infiltrados de las biopsias fueron identificados como células plasmáticas IgG4 positivas en 6 de esos 20
pacientes. Se realizaron biopsias de la médula ósea, glándulas salivales y
tejido retroperitoneal los cuales también contenían elevados
recuentos de células plasmáticas IgG4 positivas. Los autores
propusieron que la pancreatitis autoinmune
sería una manifestación de un proceso sistémico con una patología distinta que
uniría las enfermedades órganos
específicas a un mismo proceso.2subyacente.
Desde este descubrimiento, muchas enfermedades
han sido reclasificadas como manifestaciones
órgano-específica de una enfermedad relacionada con IgG4-sistémica.
EPIDEMIOLOGÍA
La epidemiología de la enfermedad relacionada con
IgG4-es desconocida, en parte debido a que los criterios de diagnóstico han sido
recientemente estandarizados, a que los síntomas varían ampliamente y a que muchos
médicos no están familiarizados con la enfermedad. Un estudio ampliamente
citado de los japoneses pacientes hospitalizados estima una prevalencia de 0,28
a 1,18 por 100 000, con una edad promedio de los pacientes de 58 años y un
ligero predominancia.4 masculina. Similares hallazgos fueron reportados
por un pequeño registro francés que los hombres identificados en su sexta
década como tener la mayor prevalencia de enfermedad relacionados IgG4.
FISIOPATOLOGÍA
La fisiopatología de la enfermedad no se entiende. El
papel fisiológico de IgG4 en el sistema inmune no ha sido dilucidada. Daños en
órgano blanco en enfermedades relacionadas con el IgG4-se produce debido a la
infiltración de los tejidos por los linfocitos, lo que conduce a un
agrandamiento del órgano, inflamación y
fibrosis reactiva y fibrosis. El disparador o desencadenante inicial para la infiltración de células de
plasmáticas puede ser un agente infeccioso, desregulación autoinmune o una
anormalidad propia de las IgG4
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Las glándulas salivales y el páncreas son los
órganos más comúnmente afectados en pacientes
con enfermedad relacionados IgG4. Una revisión sistemática
identificó el síntoma más común como efecto de masa por agrandamiento del
órgano (por ejemplo, pacientes con pancreatitis relacionados con IgG4-presentan
ictericia secundaria al agrandamiento de
la cabeza del páncreas) A menudo, la
enfermedad se descubre por casualidad como una masa en los estudios de imagen realizados
por otros motivos (incidentaloma). En raras ocasiones, los pacientes
presentan fallo orgánico subagudo. Los
estudios patológicos han identificado
infiltrados linfoplasmocitarios IgG4 positivos clínicamente silentes en muestras de tejido de pacientes con enfermedad
relacionada con IgG4-sintomática en otro órgano, lo que sugiere que enfermedad subclínica relacionada con IgG4. Las linfadenopatía son comúnmente encontradas, pero no es por lo
general un hallazgo de presentación. Ejemplos de enfermedades
relacionadas con la IgG4-existir en prácticamente todos los órganos, incluyendo
el riñón (nefritis tubulointersticial), tracto hepatobiliar (colangitis esclerosante),
retroperitoneo (fibrosis retroperitoneal), aorta (aortitis) y tiroides (tiroiditis de Riedel) Un examen histopatológico retrospectivo de 65
biopsias realizadas a causa de la agrandamiento
orbitario indicó que las
enfermedades relacionadas con IgG4 puede dar cuenta del 10,7% -27,7% de los
casos diagnosticados inicialmente como inflamación orbitaria idiopática benigna
o hiperplasia linfoides orbitarias, que son condiciones idiopáticas que causa
agrandamiento no neoplásico del tejido
orbitario. La enfermedad
relacionada con IgG4-orbitaria es la quinta manifestación más común de órganos
específicos de las enfermedades relacionadas con IgG4 y se presenta
generalmente con proptosis indolora y diplopía
sin enfermedad sistémica
CRITERIOS DE DIAGNÓSTICO
Los criterios de diagnóstico órgano específicos para las enfermedades
relacionadas con IgG4 han sido
publicadas. El diagnóstico requiere una historia clínica y hallazgos histopatológicos compatibles, y la exclusión de
un amplio espectro de diagnósticos diferenciales, apoyados por un nivel sérico elevado de IgG4.
La evaluación inicial de los casos sospechosos deben incluir la medición
de IgG4 sérica, pruebas para excluir trastornos alternativos y biopsia de
tejido. La remisión a un reumatólogo o especialista-órgano específico puede ser
necesario para una diagnóstico definitivo.
EVALUACIÓN
enfermedades relacionadas con el G4 inmunoglobulina
debe ser sospecha en pacientes que se presentan con el agrandamiento de
órganos, fibrosis o disfunción de causa
desconocida. Se debe prestar especial atención a una historia manifestaciones
de no reconocidos previamente de enfermedad relacionados IgG4-
Investigaciones para enfermedad relacionada
con IgG4- debe ser considerado en
pacientes que tienen manifestaciones clínicas comunes de enfermedad relacionada
con IgG4, como pancreatitis, esclerosante colangitis, pseudotumor inflamatorio,
salival ampliación de la glándula, fibrosis retroperitoneal y linfadenopatía de
causa desconocida
Un nivel de IgG4 sérica elevada es de apoyo de, pero
no es necesario para el diagnóstico. Muchos trastornos, incluyendo enfermedades
linfoproliferativas y el síndrome de Sjögren, están asociados con elevados
niveles en suero de IgG4 levels. Una
retrospectiva de casos de serie comparando 132 pacientes con patología características
y un curso clínico compatible con una diagnóstico de la enfermedad relacionada
con IgG4-y los pacientes con trastornos inflamatorios no relacionados con la
IgG4 mostró una sensibilidad del 97,0% y una especificidad de 79,6% cuando el
nivel de IgG4 sérica fue mayor a 1,35 g / L.10 Sin compatibles clínica y características
histopatológicas, una IgG4 sérico elevado nivel por sí sola es inespecífica. La
biopsia de tejido con tinción inmunohistoquímica para IgG4 es un componente importante en el
diagnóstico y se requiere para descartar otras causas (cuadro 1)
Cuadro 1
El número de células plasmáticas IgG4-positivas, con un umbral diagnóstico (normalmente> 100 por campo de gran
aumento) . Además, la proporción de células plasmáticas IgG4 positivas
deben ser mayores que 40% del total de células plasmáticas. Además, debe haber un aumento del número de linfocitos
y evidencias de fibrosis. La flebitis
obliterante es característica pero no es un hallazgo obligatoria y está a
menudo ausente en pacientes con compromiso de glándula lagrimal Es
importante destacar que los hallazgos histopatológicos compatibles no son por sí solos
suficientes para excluir ciertos
diagnósticos diferenciales, como el linfoma o la enfermedad de Castleman. Un
paso crítico en el diagnóstico de la enfermedad relacionada con IgG4 es la exclusión de los trastornos
alternativos. Los hallazgos clínicos, radiológicos y anatomopatológicos
De las enfermedades relacionadas con IgG4 pueden
imitar otras entidades como las vasculitis asociadas a ANCA, el síndrome de Sjögren, artritis reumatoide,
anemia perniciosa, linfoma de células B de grado bajo, sarcoidosis u otra
enfermedad granulomatosa, fibrosis
retroperitoneal
y la enfermedad maligna (cuadro 2)
Cuadro 2.
Caracteristicas de estos trastornos se deben
buscar por la historia detallada, examen físico e investigaciones dirigidas. Las pruebas de anticuerpos
antinucleares, ANCA, factor reumatoide,
análisis de orina, creatinina sérica, calcio en el suero con albúmina, y
hemograma completo se deben realizar,
así como investigaciones adicionales sugeridas por el paciente de la historia o
hallazgos sobre el examen físico
TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO
La piedra angular del tratamiento de las
enfermedades relacionadas con IgG4 es la
immunosuppression. La historia natural de la enfermedad es muy
variada; algunos pacientes van a la remisión sin tratamiento, mientras que
otros tiene una enfermedad rápidamente progresiva. El tratamiento es iniciado
en pacientes sintomáticos y asintomáticos con afectación de órganos críticos
para prevenir progresión a fibrosis de órgano permanente
Un manejo conservador puede ser considerado en
pacientes asintomáticos con enfermedad no crítica tales como sólo
linfadenopatías. Series pequeñas sugieren que más del 90% de los pacientes
mejoraN con moderada a alta dosis de prednisona; sin embargo, se ha informado
recaída en 20% -70% de los pacientes durante el descenso o suspensión de los glucocorticoides.
Azatioprina, metotrexato, rituximab y ciclofosfamida son agentes ahorradores de
esteroides; de estos, aparece rituximab como
superior en la inducción y el mantenimiento de laremisiónn. La terapia
puede estar indicada en pacientes con una alta probabilidad de recaída (es
decir, los que tienen enfermedad biliar, compromiso multiorgánico, un muy alto
nivel de IgG4 sérica o recidiva anterior o cuando la recurrencia puede conducir a la insuficiencia
de órganos. Sin embargo,el agente óptimo para el mantenimiento de la remisión
es aún desconocido.
El pronóstico a largo plazo de las enfermedades
relacionadas con IgG4- es desconocido, y los pacientes con la enfermedad
requieren seguimiento a largo plazo.
Fuente
Shannon M.
Ruzycki MD, Margaret M. Kelly MBChB PhD, Jay L. Patel MD
CMAJ
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