En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.
Mujer estudiante de la universidad de 21 años
consultó por debilidad, disnea de esfuerzo, mareos, estado presincopal y fatiga
de una semana y media de evolución asociado a cambios en el color de la orina.
Presentó asimismo un episodio sincopal.
La paciente
tenía antecedentes de períodos menstruales irregulares y sin menorragia. Su
único medicamento era un anticonceptivo oral. Ella no fumaba, ni tomaba alcohol,
suplementos de hierbas, sustancias ilícitas, o drogas por vía intravenosa. No
era sexualmente activa. No refería viajes recientes. No había historia familiar
de enfermedad. En la exploración física, la temperatura era de 38,1 ° C, la
frecuencia cardíaca de 105 latidos por minuto y regular, la frecuencia
respiratoria de 18 respiraciones por minuto, TA 127/59 mm Hg y la saturación de oxígeno del 99%, mientras
respiraba aire ambiente. Había ictericia en las escleróticas. La auscultación
cardíaca mostraba taquicardia regular sin ruidos agregados. La paciente estaba
alerta y orientada, con su fuerza y sensibilidad normales lo mismo que la marcha y la coordinación. El resto del
examen era normal.
En el laboratorio los glóbulos blancos eran de 46.800/mm3, 67% PMN
y 7% en cayado. El nivel de hemoglobina fue de 3,9 g/dl, el VCM 136 u3, y el
recuento de plaquetas 249.000 por milímetro cúbico. Reticulocitos 36%. Creatinina
sérica era de 2,1 mg por decilitro, albúmina
2,6 g por decilitro, TGO 50 U por litro (normal, de 19 a 45), la TGP 9 U/L , la fosfatasa alcalina 8 U por litro, bilirrubina 6,8 mg por
decilitro, bilirrubina directa de 2.7 mg por decilitro. El RIN era de 1,6, y el
tiempo de tromboplastina parcial fue de 38,0 segundos (normal, 22.0 a 32.0). El
análisis de orina mostró 3+ de sangre y
2+ de proteínas; había 4 a 10
eritrocitos por campo de gran aumento.
Se transfundieron tres unidades de GR y la Hb aumentó a 7,8 g por decilitro. Un
frotis de sangre periférica obtenida después de la transfusión mostró granulocitos inmaduros y eritrocitos nucleados, marcada anisopoiquilocitosis,
y numerosos esferocitos y equinoesferocitos ( Figura 1 ).
FIGURA 1
Frotis de sangre periférica del ingreso.
Este frotis obtenido después de la transfusion de
eritrocitos reveló granulocitos inmaduros y eritrocitos nucleados, marcada
anisopoiquilocitosis y numerosos esferocitos y equinoesferocitos.
PONENTE
La profunda anemia explica los síntomas que presenta la paciente.
La hiperbilirrubinemia indirecta y la reticulocitosis sugieren hemólisis (aunque
no se espera que la hiperbilirrubinemia directa esté alta como en este caso) ,
y el hecho de que el nivel elevado de aspartato aminotransferasa está fuera de
proporción con el nivel de alanina aminotransferasa corrobora el diagnóstico de hemólisis. La
anemia hemolítica puede ser adquirida a través de un fenómeno inmunológico,
microangiopática, o por procesos infecciosos, o puede ser congénita debido a
una anormalidad en la membrana de los eritrocitos, enzimas, o hemoglobina. Los
esferocitos se ven en la hemólisis mediada inmunológicamente y en la
esferocitosis hereditaria. Los esferocitos, que son eritrocitos contraídos
irregularmente, y las células mordidas se pueden identificar en los casos de
hemólisis oxidativa relacionadas con quemaduras graves o deficiencia de
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). Los equinosferocitos pueden ser vistos
después de una transfusión de eritrocitos, ya que los eritrocitos pueden
cambiar de forma durante el almacenamiento.
Dado la fiebre, leucocitosis y coagulopatía, la posibilidad
de sepsis desencadenando coagulación
intravascular diseminada debe tratarse de inmediato. La bilirrubina y las
transaminasas elevadas, la coagulopatía y la hipoalbuminemia son también
compatibles con enfermedad hepática crónica. El único factor de riesgo de
enfermedad hepática de la paciente es su
uso de un anticonceptivo oral, que puede causar colestasis. Los médicos también
deben considerar la posibilidad de
exposición hepatotóxicos no reportados.
La leucocitosis también puede reflejar una reacción
leucemoide, que puede ocurrir en asociación con hemólisis, tumores sólidos, o
infección. La reticulocitosis marcada
indica una respuesta dinámica de la médula ósea y muy probablemente explica la
macrocitosis. El frotis no contiene células blásticas sugestivas de leucemia aguda. La lesión renal puede indicar nefropatía
por pigmento secundarios a hemólisis intravascular.
EVOLUCIÓN
El nivel de hierro en suero fue de 111 mg por
decilitro, la capacidad total de fijación del hierro-190 microgramos por
decilitro, y la saturación de transferrina 58%. La vitamina B 12 era de 1790 pg por mililitro (1321 pmol por
litro), el nivel de ácido fólico 12,7 ng por mililitro (28,8 nmol por litro),
el nivel de lactato deshidrogenasa sérica 735 U por litro (rango normal, 120 a
240), y el nivel de haptoglobina en suero inferior a 8 mg por decilitro (rango
normal, de 22 a 239). Los resultados de la prueba de antiglobulina directa
fueron negativos. Beta gonadotropina coriónica humana no era detectable en la
orina. El electrocardiograma y la radiografía de tórax no tenían datos de interés.
La ecografía de abdomen reveló un engrosamiento de la pared de la vesícula
biliar; el hígado, el bazo y los riñones fueron normales.
PONENTE
El nivel de LDH elevada y el bajo nivel de
haptoglobina apoyan el diagnóstico de la hemólisis; evaluación de la
hemoglobina libre en la orina o plasma es una forma más específica para
distinguir entre hemólisis intravascular
y extravascular. El resultado negativo en la prueba de antiglobulina directa
ayuda a descartar la anemia hemolítica autoinmune, aunque esta prueba es
negativa en hasta el 10% de los casos de AHA. La esferocitosis hereditaria es
poco probable dado la presentación dramáticamente
aguda de esta paciente en la edad adulta y la ausencia de esplenomegalia. El engrosamiento
de la vesícula biliar podría sugerir que la paciente tenga colecistitis aguda.
Teniendo en cuenta este hallazgo y las pruebas de función hepática anormales,
una tomografía computarizada (TC) o colescintigrafía podrían ser considerados.
EVOLUCIÓN
El nivel de hemoglobina de la paciente se redujo
rápidamente a 4,8 g por decilitro. Una biopsia de médula ósea y una punción reveló un 70% de celularidad con
maduración hematopoyética de las tres líneas
sin evidencia de displasia o neoplasia. Los cultivos de sangre y orina fueron
estériles.
El segundo día de internación se comenzó con metilprednisolona
por vía intravenosa (1 mg por kilogramo de peso corporal al día), como para tratamiento de una supuesta anemia hemolítica autoinmune. Sin embargo, la
paciente continuó requiriendo múltiples transfusiones de eritrocitos por la
refactariedad de la anemia. El nivel de G6PD fue normal, al igual que los
resultados en un frotis de sangre para la detección de organismos parásitos,
las pruebas serológicas para micoplasma, un ensayo de inmunoabsorción ligado a
enzimas para el virus de la inmunodeficiencia humana, electroforesis de
hemoglobina, la citometría de flujo para hemoglobinuria paroxística nocturna, cariotipo
y la repetición de la prueba de
antiglobulina directa también fueron
negativos. El nivel de creatinina sérica alcanzó un máximo de 2,7 mg por
decilitro en el cuarto día de hospitalización y posteriormente se normalizó.
PONENTE
Dado la preocupación por la infección y los
resultados negativos de la prueba de antiglobulina directa en dos ocasiones
separadas, hubiese sido razonable suspender el tratamiento con
glucocorticoides. El examen de la médula ósea no muestra evidencia de un cáncer
hematológico que podría explicar la leucocitosis y confirma que la médula ósea
no es la causa de la anemia. Un nivel de G6PD normal durante la hemólisis no
descarta deficiencia de la enzima, ya
que los eritrocitos más jóvenes, sobrevivientes están completamente
replecionados de G6PD; es necesaria la
repetición del estudio de la enzima semanas después del curso de la
enfermedad cuando se supone va a estar presente todo el
espectro de los eritrocitos. La consideración de una posible enfermedad
hepática subyacente podría iluminar un diagnóstico unificador. En una paciente
joven con hemólisis intravascular, disfunción hepática, y un nivel muy bajo de fosfatasa alcalina, la enfermedad de Wilson
debe ser considerada.
EVOLUCIÓN
El recuento de plaquetas disminuyó a un nadir de
141.000 por milímetro cúbico en el quinto día de hospitalización. El nivel de
fibrinógeno en suero, los resultados de las pruebas serológicas y un ensayo de
PCR para el parvovirus, y la actividad de ADAMTS13 eran normales. Una prueba del dímero D
cualitativa fue positiva, y el nivel de productos de degradación de la fibrina
era elevados. A la paciente se le dio una dosis intravenosa de rituximab (375
mg por metro cuadrado de superficie corporal) por presunta anemia hemolítica
refractaria en el séptimo día de hospitalización. El nivel de hemoglobina se
estabilizó en 8,4 g por decilitro a partir de entonces, y en el hospital de día
noveno del paciente fue la transición de metilprednisolona a la prednisona, con
un descenso de la dosis lento y prolongado. Fue dada de alta en el hospital de
día 10º. Ella recibió tres dosis semanales adicionales de rituximab, y sus
síntomas desaparecieron. Resultados de Laboratorio 4 semanas después del alta
reveló un nivel de hemoglobina de 12,1 g por decilitro, un recuento de
plaquetas de 203.000 por milímetro cúbico, un nivel de lactato deshidrogenasa
de 244 U por litro, un nivel de haptoglobina de menos de 8 mg por decilitro, un
nivel de aspartato aminotransferasa de 59 U por litro, un nivel de alanina
aminotransferasa de 79 U por litro, y un nivel de bilirrubina total de 2,2 mg por
decilitro .
PONENTE
Una coagulación intravascular diseminada parece ser
poco probable dado el nivel de fibrinógeno normal; elevaciones en los niveles
de dímero-D y la degradación de la fibrina productos son hallazgos
inespecíficos y son comunes en pacientes hospitalizados. La actividad de
ADAMTS13 fue normal, mientras que es característicamente baja en la púrpura
trombocitopénica trombótica adquirida.
El rituximab, un anticuerpo monoclonal contra CD20
en las células B, puede ser un tratamiento de segunda línea eficaz para la
anemia hemolítica autoinmune en pacientes que no tienen respuesta o una
respuesta insuficiente a la terapia con glucocorticoides; el tiempo medio de
respuesta es de 4 a 6 semanas desde el momento de la primera infusión. La
rápida mejoría en este paciente después de la administración de rituximab es
atípico, pero puede sugerir que la autoinmunidad, de forma independiente o en
asociación con un trastorno linfoproliferativo subyacente, está jugando un
papel. Una respuesta parcial a rituximab plantea la posibilidad de linfoma,
pero los resultados de las pruebas de imagen básicos y examen de médula ósea no
sugieren un cáncer hematológico subyacente.
Aunque varios resultados de las pruebas parecen ser
consistentes con hemólisis, el patrón de los niveles de aminotransferasas - es
decir, el nivel de alanina aminotransferasa es mayor que la de la aspartato
aminotransferasa - junto con el nivel de bilirrubina elevada y coagulopatía
continuar para sugerir un trastorno hepático subyacente. La detección de la
enfermedad de Wilson se justifica, con mediciones de ceruloplasmina sérica y
los niveles de cobre en orina y un examen oftalmológico para los anillos de
Kayser-Fleischer. La hepatitis autoinmune es posible, a pesar de que los
niveles de transaminasas no han mejorado a pesar del uso de medicamentos inmunosupresores
potentes.
EVOLUCIÓN
Tres meses después de la admisión, la paciente notó
orina de color oscuro, fatiga, ictericia en
esclerótica que avanzó a ictericia generalizada. El recuento de
glóbulos blancos era de 20.100 por milímetro cúbico, el nivel de hemoglobina de
10.1 g por decilitro, y el recuento de plaquetas de 189.000 por milímetro
cúbico. Los reticulocitos representaron el 5,3% de los eritrocitos. El nivel de
creatinina en suero fue de 0,4 mg por decilitro, el nivel de albúmina 2,6 g por
decilitro, el nivel de aspartato aminotransferasa 123 U por litro, el nivel de
alanina aminotransferasa 40 U por litro, el nivel de fosfatasa alcalina 57 U
por litro , el total de los niveles de bilirrubina 28,3 mg por decilitro, el
nivel de bilirrubina directa 18,7 mg por decilitro, el RIN 2,2, y el tiempo de
tromboplastina parcial de 39,6 segundos.
PONENTE
La leucocitosis, anemia y reticulocitosis son menos
pronunciadas que cuando se presentó por primera vez este paciente, pero siguen
siendo compatibles con una reacción leucemoide y hemólisis intravascular; se
justifica repetir el examen del frotis de sangre periférica. La disfunción
hepática aguda sobre crónica puede explicar la coagulopatía. Dada su
inmunosupresión, la búsqueda de una posible infección bacteriana aguda tales
como colangitis nueva o injertada debe ser una prioridad. Si la infección se
descarta, la enfermedad de Wilson es la consideración principal en este
paciente joven con enfermedad hepática grave y hemólisis. La recaída de un
trastorno linfoproliferativo parcialmente tratadas o trastorno autoinmune (ambos de los cuales podrían haber sido
estabilizado con glucocorticoides y rituximab), son menos probables
posibilidades.
EVOLUCIÓN
Se repitió la ecografía del abdomen reveló
innumerables pequeños nódulos hepáticos ecogénicos, un contorno ligeramente
nodular del hígado, el bazo de 12,7 cm (ligeramente agrandado), y normalidad del flujo sanguíneo hepático (
Figura 2 ).
FIGURA 2
Ecografía del hígado. La ultrasonografía muestra
multiples nódulos ecogénicos (flechas), micronodularidad sutil en la superficie
del hígado (puntas de flecha), y heterogeneidad parenquimatosa.
La reevaluación de la ecografía inicial reveló sutil
heterogeneidad del parénquima hepático.
Una TC del abdomen y pelvis con administración de medio de contraste reveló
ascitis moderada y micronodularidad hepática ( Figura 3 ).
FIGURA 3
TC de abdomen y la pelvis.
La TC muestra ascitis moderada (flechas finas),
agrandamiento esplénico borderline (fleche gruesa), y sutil micronodularidad
del parénquima hepático (puntas de flecha).
El nivel de ferritina sérica fue de 4304 ng por mililitro.
Las pruebas para el virus de
Epstein-Barr, virus de la hepatitis B y C, el anticuerpo anti-músculo liso,
anticuerpos antimitocondriales, anticuerpos anti-microsomales de hígado y
riñón, y anticuerpos antinucleares fueron todos negativos. El nivel de
ceruloplasmina en suero fue de menos de 4 mg por decilitro (rango normal, de 18
a 42).
PONENTE
El bajo nivel de ceruloplasmina en suero sugiere, pero
no establece definitivamente el diagnóstico de la enfermedad de Wilson. La
detección de los anillos de Kayser-Fleischer, un bajo nivel de cobre en suero,
o un nivel elevado urinario de cobre corroboraría el diagnóstico. Si se
confirma la enfermedad de Wilson, se recomienda el cribado clínico y bioquímico
de los familiares de primer grado, dado el patrón de transmisión autosómica
recesiva de esta enfermedad.
EVOLUCIÓN
Un nivel de cobre en orina de 24 horas fue de 4703 g
(valor normal, menor a 55), y el examen oftalmológico con lámpara de hendidura reveló anillos de
Kayser-Fleischer. La paciente fue
tratada con acetato de zinc y Trientina,
pero a pesar de ello desarrolló insuficiencia renal progresiva, disfunción
hepática, trombocitopenia y coagulopatía. Fue tratada con plasmaféresis y
hemodiálisis. En el sexto día de internación, se sometió a un trasplante
hepático ortotópico. El examen patológico del hígado explantado reveló cirrosis
con cobre coloreable en hepatocitos periseptales( Figura 4 ). La concentración
de cobre en el hígado era 526 g por gramo de hígado (peso seco) (rango normal,
de 10 a 35). Un año más tarde, el paciente no presenta síntomas reportados, y
tenía la función renal y hepática normal.
FIGURA 4
Examen histopatológico de muestras del hígado explantado.
En A (tinción con tricrómico), se ve fibrosis consistente con cirrhosis. En B, (tinción con rhodanna) se ve una pequeña cantidad de cobre identificado como gránulos citoplásmicos rojo amarronados(flechas), en los hepatocitos periseptales.
COMENTARIO
La enfermedad de Wilson, un trastorno autosómico
recesivo caracterizado por el metabolismo hepático de cobre ineficaz, afecta
aproximadamente a 1 de cada 40.000 personas. Es causada por mutaciones inactivadoras del gen ATP7B, que
codifica una trifosfatasa de adenosina transportadora de cobre. La deficiencia de
esta proteína lleva a la alteración de la excreción de cobre en la bilis y la
reducción de la incorporación de cobre en precursores de la ceruloplasmina, la
principal proteína que transporta cobre en la circulación. El cobre se acumula
en los hepatocitos, se libera en el plasma, y se deposita en otros órganos,
especialmente el cerebro, los ojos, los riñones y la piel. 1
Las terapias para la enfermedad de Wilson incluyen
agentes quelantes que inducen la excreción urinaria de cobre (por ejemplo,
Trientina, penicilamina) y los inhibidores de la absorción de cobre (por
ejemplo, acetato de zinc). Penicilamina debe evitarse en pacientes con síntomas
neuropsiquiátricos, ya que hasta un 50% de los pacientes han empeorado estos síntomas, que son con frecuencia
irreversibles. El zinc está aprobado para el tratamiento de mantenimiento y se
utiliza a menudo solo en pacientes pre-sintomáticos o aquellos con elevaciones
aisladas de aminotransferasas. En pacientes con disfunción hepática de leve a
moderada, agentes quelantes de cobre con o sin zinc son efectivos para la
reducción rápida de los niveles de cobre. Cada uno de estos agentes ha sido informado
que reduce la morbilidad y la mortalidad entre los pacientes con enfermedad de
Wilson, pero debe administrarse indefinidamente para evitar que vuelva a
acumular el cobre. Tetratiomolibdato es un fármaco experimental que forma
complejos estables con el cobre y la albúmina y por lo tanto disminuye la
absorción de cobre y su deposición. Si la disfunción hepática grave ha
desarrollado, los medicamentos no suelen ser efectivas, y se pueden requerir un
trasplante de hígado, como fue lo que
pasó en esta paciente.
La enfermedad de Wilson es fatal sin tratamiento,
pero amplias variaciones en su presentación clínica representan un reto para el
diagnóstico rápido. 2 Los pacientes con enfermedad de Wilson pueden presentarse
al generalista, al gastroenterólogo, al reumatólogo,
al neurólogo, al psiquiatra, al oftalmólogo, o hasta a un hematólogo. Más de la
mitad de los pacientes tienen anomalías hepáticas, que pueden incluir
elevaciones de los niveles de enzimas hepáticas, hepatomegalia, hepatitis,
cirrosis e insuficiencia hepática aguda. 3 Cerca de un tercio de los pacientes
tienen manifestaciones neurológicas,
específicamente trastornos del movimiento (por ejemplo, distonía,
temblor y ataxia), disartria, disfagia y pérdida de memoria. Alteraciones
psiquiátricas, vistas en aproximadamente el 10% de los pacientes, incluyen
trastornos del comportamiento, depresión y psicosis. Los depósitos de cobre en los ojos da como resultado los anillos de Kayser-Fleischer (anillos de
color oro-marrón en la unión corneoscleral)
o cataratas en girasol ( opacidades centrales radiadas multicolores); estos hallazgos oculares, que
no interfieren con la visión, son más comunes en los pacientes con síntomas
neurológicos que en aquellos sin esos síntomas. Se evalúan mejor en el examen
con lámpara de hendidura, pero en algunos casos de enfermedad avanzada, se
pueden ver a simple vista.
La lesión del parénquima hepático por efecto
oxidante del cobre conduce a un daño hepatocelular y a niveles de transaminasas
elevadas. El nivel normal o bajo de la fosfatasa alcalina es potencialmente
explicada por el daño oxidativo de los radicales libres o por la competencia en
el sitio activo de la enzima fosfatasa alcalina. 4 La combinación de una
relación FAL/bilirrubina total de menos de 4, y una relación Aspartato
aminotransferase/alanine aminotransferase de más de 2,2 se report como de 100%
de especificidad y sensibilidad para enfermedad de Wilson en un pequeño estudio
de pacientes con disfunción hepática
aguda pero esos resultados requieren validación.5
La combinación de la hemólisis intravascular
inexplicable y disfunción hepática debería llevar a la consideración de la
enfermedad de Wilson. Ante un paciente con resultado negativo en la prueba de antiglobulina
directa y un patrón de hemólisis intravascular se debería conducir a una
investigación de las causas alternativas de hemólisis, aunque anemia hemolítica
extravascular con un resultado negativo en esta prueba se puede producir en 5 a
10% de los casos. 6 Este paciente tenía anemia hemolítica intravascular con un
resultado negativo en la prueba de antiglobulina directa antes de que se haga
el diagnóstico de la enfermedad de Wilson - una presentación que se ha
informado en sólo un 7 a un 12% de los pacientes. 7-10 La necrosis hepatica libera cantidades masivas
de cobre que a su vez inhibe las enzimas eritrocitarias y causan dañooxidativo
a las membranas de los eritrocitos. 11 La resultante hemoglobin desnaturalizada
forma inclusions intracelulares que pueden
ser identificadas en un frotis de sangre periférica pormedio de medios especializados,cuerpos de
Heinz. 12 Otros hallazgos consistentes con oxidación induciendo hemólisis
incluye esfercitos irregularmente contraídos
y células mordidas. 13
Un recuento de glóbulos blancos elevado, como se
observó en esta paciente, no es un componente de las directrices actuales de
diagnóstico para la enfermedad de Wilson 7 , pero se ha notificado a ser un
predictor independiente de la mortalidad entre los niños con enfermedad de
Wilson e insuficiencia hepática aguda. 14 Una reacción leucemoide puede ocurrir
en los casos de anemia hemolítica severa. 15 Sospechamos que los episodios
hemolíticos en estapaciente fueron impulsados por elevaciones en los niveles
séricos de cobre durante los episodios
de necrosis hepática y que la
mejora fue casual en lugar de causal por rituximab, lo que no sería de esperar
que mitigara el daño oxidativo.
En retrospectiva, la combinación de hemólisis
intravascular y enfermedad hepática en
una paciente joven parecería indicar claramente al diagnóstico de la enfermedad
de Wilson. Sin embargo, el caso fue difícil de resolver, ya que se desarrolló
en tiempo real. La hemólisis es una manifestación inicial inusual de esta
enfermedad poco común, las manifestaciones bioquímicas de hemólisis se
superponen con los de la enfermedad hepática, extensas evaluaciones iniciales
para ambas condiciones eran poco reveladoras, y parecía que había una respuesta
clínica al tratamiento inmunosupresor (trastornos distintos de la enfermedad de
Wilson sugiere ). En última instancia, el patrón de empeoramiento de la función
hepática, anemia hemolítica, y corroborar los resultados de pruebas
establecieron que el exceso de cobre es el elemento esencial que une las
anormalidades multisistémicas en este paciente.
Fuente:
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