En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.
PRESENTACIÓN DEL
CASO
Un hombre de 58 años con artritis reumatoide no
erosiva que estaba siendo tratado con etanercept y metotrexato se presentó al
servicio de urgencias con una historia de 2 semanas de fiebre (temperaturas de
hasta 39 ° C) y sudores nocturnos. En la semana anterior, había aparecido un color amarillento de los ojos y orina oscura. No reportó disnea, dolor
abdominal o distensión, náuseas, vómitos, disuria, equimosis, dolor de cabeza o
mialgias.
PONENTE
Por lo general, la fiebre indica una infección, una
afección maligna o una enfermedad autoinmune; Menos comúnmente, la fiebre es
una reacción adversa a los medicamentos. La fiebre en un paciente inmunocomprometido
generalmente refleja infección. Los
inhibidores del factor de necrosis tumoral α se asocian con un mayor riesgo de
infecciones micobacterianas y fúngicas y linfoma; La artritis reumatoide
también se asocia con un mayor riesgo de linfoma. La ictericia y la orina
oscura aumentan la sospecha de colestasis, que puede ser intrahepática (
infección o linfoma) o extrahepática (por ej coledocolitiasis). Dado la fiebre
del paciente, la primera prioridad es descartar obstrucción del árbol biliar y colangitis. También hay ictericia y orina
oscura en casos de hemólisis intravascular aguda(hemoglobinuria), como anemia
hemolítica autoinmune, malaria o bacteriemia por Clostridium perfringens. El
diagnóstico de artritis reumatoide debe ser revisado, ya que los pacientes con
cualquier condición artrítica indiferenciada a veces reciben erróneamente este
diagnóstico. La inmunosupresión ocasionalmente desenmascara una infección
indolente, como por ejemplo la enfermedad de Whipple, que puede causar
artritis.
EVOLUCIÓN
Diez años antes, se había desarrollado poliartritis
de las muñecas y las manos y se había diagnosticado artritis reumatoide con
factor reumatoide positivo. Los síntomas del paciente estaban bien controlados
con metotrexato y etanercept. También tenía hipertensión e hiperlipidemia y
estaba tomando amlodipina y simvastatina. No tenía prescritos nuevos
medicamentos y no tomaba suplementos de hierbas. Bebía alcohol con moderación y
no usaba tabaco ni drogas ilícitas. Había nacido en Texas y vivía en el Valle
Central de California. Una semana antes del inicio de los síntomas, había
regresado de un viaje de una semana a un parque nacional en Utah. Se había quedado
en un hotel y no informó de exposición a mosquitos, garrapatas o animales.
Trabajaba como maestro de escuela y era monógamo con su esposa de 30 años.
PONENTE
Sus exposiciones geográficas le ponen en riesgo de
reactivación de blastomicosis e histoplasmosis (Texas) o coccidioidomicosis (en
el oeste de Texas y el Valle Central de California), todos los cuales pueden
causar enfermedad hepática colestásica. Dependiendo de la edad de los niños a
los que da clases, puede estar en mayor riesgo de adquirir infección aguda por
virus de Epstein-Barr (EBV) o citomegalovirus (CMV). La hepatitis A aguda causa
fiebre e ictericia pero no suele ser una enfermedad febril prolongada. Sus
actividades al aire libre en su viaje a Utah plantean la posibilidad de
infecciones adquiridas a través de animales o exposiciones ambientales. La
leptospirosis, transmitida por orina de roedores en fuentes de agua dulce,
podría explicar su fiebre e ictericia. La tularemia, causada por la infección
por Francisella tularensis a través de la exposición a conejos y roedores,
puede causar fiebre y hepatitis.
EVOLUCIÓN
La temperatura fue de 37,3 ° C, el pulso 82 latidos
por minuto, la presión arterial 134/65 mm Hg, la frecuencia respiratoria 12
respiraciones por minuto, y la saturación de oxígeno 98% mientras el paciente
respiraba aire ambiente. Parecía estar en buen estado general. Estaba
francamente ictérico. No había distensión venosa yugular. Su examen
cardiopulmonar era normal. El examen abdominal reveló una leve sensibilidad a
la palpación en el cuadrante superior derecho sin hepatoesplenomegalia. No
tenía edema, spyders, eritema palmar o adenopatías. Las articulaciones no
tenían hinchazón ni deformidades. El recuento de células blancas era de 6000
por milímetro cúbico, con un recuento diferencial normal. El nivel de
hemoglobina fue de 10,9 g por decilitro y el recuento de plaquetas 280.000 por
milímetro cúbico. El volumen corpuscular medio fue de 85 fl (rango de referencia,
80 a 100). La aspartato aminotransferasa era de 179 U por litro (rango de referencia,
17 a 42), alanina aminotransferasa 127 U por litro (rango de referencia, 12 a
60), fosfatasa alcalina 351 U por litro (rango de referencia, 31 a 95 ), El
nivel total de bilirrubina 23,8 mg por decilitro (rango de referencia, 0,2 a
1,3 mg por decilitro), y el nivel de bilirrubina directa 17,8 mg por decilitro
(Intervalo de referencia, <0 0="" 1="" 2="" a="" an="" de="" decilitro="" el="" en="" era="" fue="" hab="" hematuria="" internacional="" lisis="" mg="" ndice="" no="" normal.="" normalizado="" o:p="" o="" orina.="" piuria="" por="" proteinuria="" radiograf="" rango="" rax="" referencia="" t="" una="">
PONENTE
Aunque los signos vitales del paciente están dentro
de los límites normales, su fiebre, el dolor en el cuadrante superior derecho, la
ictericia con colestasis y la inmunosupresión obligan a descartar prontamente colangitis. No tiene leucocitosis, pero ni la
leucocitosis ni la fiebre son hallazgos esenciales en la infección,
particularmente en pacientes inmunosuprimidos; También, el metotrexato puede
causar mielosupresión, haciendo que su recuento de glóbulos blancos sea bajo.
Las pruebas hepáticas indican un patrón tanto hepatocelular como colestático (mixto), aunque predomina
francamente la colestasis. El diagnóstico diferencial de la hiperbilirrubinemia
directa incluye obstrucción biliar extrahepática debida a coledocolitiasis,
tumor o estenosis, y colestasis intrahepática debida a infecciones virales,
micobacterianas o fúngicas, abscesos hepáticos, linfoma o carcinoma infiltrante
o medicamentos (por ejemplo, nitrofurantoína) . El RIN elevado puede reflejar deficiencia de
vitamina K debido a la malabsorción en presencia de ictericia (disminución de
la cantidad de ácidos biliares en intestinos) o a disfunción hepática. La fase
colestática de un hígado recientemente dañado, que se manifiesta por
hiperbilirrubinemia y coagulopatía, se puede observar después de una hepatitis
aguda de cualquier causa. Este paciente tiene anemia leve, que puede reflejar
una combinación de deficiencia de hierro y anemia de la inflamación; La
hemólisis no causa hiperbilirrubinemia directa y no hay evidencia de
hemorragia.
EVOLUCIÓN
La ecografía abdominal reveló colelitiasis con
líquido pericolecístico. No hubo dilatación biliar ni ascitis. La
colangiopancreatografía por resonancia magnética reveló una pared de vesícula
biliar moderadamente engrosada y cálculos biliares. No había dilatación biliar,
coledocolitiasis, ni infiltración de la grasa adyacente ni anomalías hepáticas
parenquimatosas. Se colocó un tubo de colecistostomía percutánea y se
administró piperacilina-tazobactam por presunción d colangitis. Se suspendieron
el metotrexato y el etanercept. Los estudios serológicos para hepatitis viral fueron negativos, al igual que
una prueba para anticuerpos antinucleares (FAN); El nivel sérico de hierro fue
de 17 μg
por decilitro ( rango de referencia, 42 a 175 μg por decilitro), transferrina 119
mg por decilitro (rango de referencia, 182 a 360) y Ferritina 423 μg por litro (rango de referencia,
22 a 300 μg
por litro). Los cultivos de sangre y orina eran estériles.
PONENTE
Los cálculos
biliares son la causa más común de colangitis, pero en este paciente no hay
evidencia convincente de obstrucción de la vía biliar extrahepática. Dado este
panorama equívoco y la morbilidad asociada con la colangitis, el tratamiento
con antibióticos es razonable, pero el valor de un tubo de colecistostomía en
un paciente que no tiene obstrucción o inflamación severa de la vesícula biliar
es cuestionable. Las pruebas para enfermedades autoinmunes del hígado es
razonable, particularmente dado el antecedente del paciente de otra enfermedad
autoinmune. En pacientes con hepatitis autoinmune, la prueba de FAN es
típicamente positiva y generalmente hay un patrón hepatocelular de lesión sin
fiebre. Las colangiopatias autoinmunes, como la colangitis esclerosante
primaria y la colangitis biliar primaria, merecen consideración, ya que ambas
son enfermedades hepáticas colestáticas. La colangiografía normal elimina
esencialmente la colangitis esclerosante primaria. La prueba de los anticuerpos
antimitocondriales también sería útil, ya que un resultado normal haría
improbable la colangitis biliar primaria. Enfermedades hepáticas autoinmunes no
se espera que causen fiebre, excepto cuando la colangitis esclerosante primaria
está complicada por colangitis bacteriana. Los medicamentos que toma el
paciente, prescritos y autoprescritos, deben ser evaluados.
EVOLUCIÓN
Durante la semana siguiente, la fiebre del paciente
y la hepatitis se resolvieron y la colestasis disminuyó gradualmente. Sin
embargo, el RIN se mantuvo entre 2,5 y 3,0 a pesar de la administración de
vitamina K oral y subcutánea. Debido a la coagulopatía persistente, el paciente, fue transferido a un centro de
trasplante hepático. A su llegada, no refirió dolor abdominal, dolor de cabeza o mialgias.
Estaba afebril y no tenía ictericia escleral o sublingual. El resto de su
examen permaneció sin cambios, con la excepción del drenaje de la colecistostomía
en el cuadrante superior derecho. El hemograma completo permaneció inalterado y
un frotis de sangre periférica fue normal. El nivel de aspartato
aminotransferasa fue de 39 U por litro, el nivel de alanina aminotransferasa 26
U por litro, el nivel de fosfatasa alcalina 89 U por litro, el nivel de
bilirrubina total 3,5 mg por decilitro, el RIN de 2,7 y el nivel de fibrinógeno
312 mg por decilitro (intervalo de referencia, 202 a 430). La ceruloplasmina y
la alfa-1-antitripsina estaban dentro de los límites normales. El nivel de ferritina
fue de 817 μg
por litro y la saturación de hierro fue del 20% (rango de referencia, 10 a 47).
La prueba de FAN fue positiva a una dilución de 1: 160, con un patrón moteado.
La prueba de anticuerpos antimitocondriales fue negativa. El nivel sérico de
IgG fue 1360 mg por decilitro (rango de referencia, 672 a 1760). La repetición
de estudios serológicos para hepatitis virales fue negativa, así como los anticuerpospara
virus de la inmunodeficiencia humana y las pruebas rápidas de reactivos plasmáticos.
Los ensayos de reacción en cadena de
polimerasa (PCR) para el virus del herpes simple, virus de la
varicela-zoster y EBV fueron negativos. Una prueba cutánea de tuberculina con
un derivado de proteína purificado y un ensayo de liberación de interferón-γ fueron
negativos. Un ecocardiograma transtorácico fue normal.
PONENTE
Los niveles de bilirrubina a menudo toman tiempo
para normalizarse después de la inflamación aguda del hígado, pero la
coagulopatía persistente que no responde a dosis múltiples de vitamina K no sería esperable si el hígado se estuviese
recuperando. Un patrón de disminución de los niveles de aminotransferasa con
coagulopatía puede reflejar un hígado completamente necrótico, pero si este
fuera el caso, el paciente debería aparecer gravemente enfermo y el nivel de
bilirrubina seguiría aumentando. No está claro por qué los resultados de las
pruebas hepáticas del paciente mejoraron. Si la colangitis estaba presente, la
descompresión biliar y los antibióticos podrían ser los responsables. El paso
espontáneo de un cálculo del conducto biliar común también podría provocar la
normalización rápida de las pruebas hepáticas, pero no se visualizaron cálculos
o dilatación ductal en el examen ecográfico. La leptospirosis, de haberla
padecido, podría haber respondido al tratamiento con piperacilina que recibió.
No hubiese esperado que las pruebas hepáticas se normalizaran si el paciente
tuviera tularemia no tratada o micosis endémicas. El CMV es otra causa de enfermedad
hepática colestásica, y el paciente tiene un mayor riesgo de infección por CMV
debido a su trabajo con niños; Sin embargo, él no fue testeado para este virus.
La hepatitis tóxica o isquémica (arterial o venosa) suele ser autolimitada
cuando se ha superado el insulto inicial. La prueba de FAN moderadamente
positiva sugiere que la hepatitis autoinmune es posible. El nivel de IgG normal
argumenta en contra de este diagnóstico.
EVOLUCIÓN
Los ensayos de PCR en suero para el virus de la
hepatitis B y el virus de la hepatitis C fueron negativos. Un título de
anticuerpo anti-músculo liso fue 1: 160. Una muestra de biopsia transjugular
reveló un infiltrado linfohistiocítico con granulomas lobulares no necrotizantes pequeños (Fig. 1A) y un
granuloma en anillo de fibrina (definido como un granuloma con un vacuola de
grasa central y fibrina circundante) Esteatosis (pero sin características de
esteatohepatitis o lesión hepática asociada con metotrexato). No había necrosis
ni fibrosis notable, y sólo unas pocas células plasmáticas estuvieron presentes.
Las tinciones para bacilos ácido-alcohol resistentes y hongos fueron negativas.
La tinción inmunohistoquímica para CMV fue negativa. No hubo evidencia de
obstrucción biliar crónica o trastorno linfoproliferativo.
Figura 1.
El panel A (hematoxilina y eosina) muestra
inflamación linfohistiocítica portal y lobular (el tracto portal puede ser
identificado por la vena porta [PV], la arteria hepática [HA] y el conducto
biliar interlobular [BD]) y un granuloma portal no necrotizante(asterisco).
El
panel B (hematoxilina y eosina) muestra un granuloma fibrínico característico,
en el que una vacuola grasa (FV) está rodeada por histiocitos (asterisco) y
rodeada además por un anillo de fibrina (flechas).
PONENTE
El examen histológico del hígado muestra un
infiltrado linfohistiocítico y unos cuantos granulomas pequeños no
necrotizantes y un granuloma de anillo de fibrina. Aunque existen asociaciones
clásicas entre variantes específicas de granuloma y ciertas afecciones (por
ejemplo, granulomas no necrotizantes y sarcoidosis, granuloma necrotizante y
tuberculosis, y granuloma en anillo de
fibrina y fiebre Q), estos hallazgos histológicos no son específicos para estas
entidades. Las enfermedades granulomatosas autoinmunes deben ser consideradas
debido a la artritis reumatoide coexistente y autoanticuerpos moderadamente
positivos. No hay características de sarcoidosis en este caso, y la colangitis
biliar primaria es poco probable en un hombre que tiene una prueba negativa de
anticuerpos antimitocondriales, colestasis transitoria, fiebre, y sin daño en
el conducto biliar en la biopsia. La arteritis de la célula gigante a veces
causa granulomas hepáticos, pero el paciente no tiene dolor de cabeza o
mialgias, y es improbable una mejoría sin inmunosupresión adicional. El linfoma
también puede causar enfermedad hepática granulomatosa. Sin embargo, no hay
evidencia de linfoma extrahepático, la biopsia no reveló linfoma, y la
resolución espontánea de lesión hepática grave no se esperaría si el linfoma
era la causa. Dada la inmunosupresión, las altas fiebres, los sudores profusos
y la ausencia de cáncer, una infección es la explicación más probable para una
hepatitisen este casos granulomatosa. El paciente podría haber estado expuesto
a hongos que son endémicos en Texas y en el Valle Central de California, pero
no tiene ninguna enfermedad extrahepática (por ejemplo, pulmonar) que sería
típica en una reactivación de infección o en una infección primaria, y las
tinciones para hongos son negativos. Las
tinciones también son negativas para tuberculosis, y no hay antecedentes de
factores de riesgo para exposición a tuberculosis, aunque los cultivos
negativos son obligatorios antes de descartar esta condición. La exposición a
animales de granja (por ejemplo, ganado vacuno, cabra, oveja) puede conducir a
hepatitis granulomatosa por brucelosis o fiebre Q. Aunque la brucelosis surge
en respuesta al contacto directo con animales de granja (o sus productos
lácteos no pasteurizados), la fiebre Q frecuentemente ocurre en ausencia de
contacto directo con animales. Los hallazgos histológicos característicos de la
biopsia hepática también favorecen la fiebre Q como principal diagnóstico.
EVOLUCIÓN
Las pruebas serológicas de las muestras de suero
para Coxiella burnetii mediante el ensayo de inmunofluorescencia fueron
positivas (título de anticuerpos de fase I, negativo, título de anticuerpos IgG
de fase II, 1: 4096, título de anticuerpos IgM de fase I, 1: 1024 y título de
anticuerpos IgM de fase II, 1: 4096). No se identificó ganado u otra exposición
relevante para fiebre Q. La paciente fue
tratada con un curso de dos semanas de doxiciclina y tuvo resolución de los
síntomas y de la coagulopatía. Dos semanas más tarde, volvió a trabajar, y la
administración de metotrexato y etanercept se reinició. No ha tenido secuelas.
COMENTARIO
En este caso,
una afectación hepática no
diagnosticada y la presencia de anticuerpos autoinmunes suscitaron preocupación
por hepatitis autoinmune. Una biopsia
hepática no reveló hallazgos histológicos clásicos de hepatitis autoinmune,
sino que reveló inflamación granulomatosa y granuloma de anillo de fibrina.
Estos hallazgos son característicos de la fiebre Q. Los granulomas se
encuentran en el 1 al 2% de las biopsias hepáticas que se realizan para
investigar la lesión hepática de causa poco clara.1 Los cambios granulomatosos
surgen en hepatopatías infecciosas, autoinmunes, malignas, inducidas por
fármacos o idiopáticas.1 Las características histológicas del granuloma ,
Necrotizante, supurativo o epitelioide sin necrosis) pueden sugerir un
diagnóstico pero no son patognomónicos. La hepatitis granulomatosa,
particularmente asociada con granulomas necrotizantes, genera sospecha de causa
infecciosa. Las infecciones por hongos y micobacterias diseminadas representan
la mayoría de los casos de hepatitis granulomatosa infecciosa.2 Las infecciones
que se asocian menos frecuentemente con granulomas hepáticos, en particular las
infecciones con supuración, incluyen infección por F. tularensis, yersiniosis,
actinomicosis, infección por Bartonella henselae y brucelosis. Las causas no
infecciosas de hepatitis granulomatosa incluyen colangitis biliar primaria,
vasculitis, lesión hepática inducida por fármacos (por ejemplo, alopurinol),
inyección de material extraño , Algunos tumores hepáticos primarios y linfomas.
Los granulomas del anillo de fibrina se caracterizan por una inflamación
granulomatosa con una vacuola de grasa central y un anillo circundante de
fibrina (Fig. 1B), y son sugestivos pero no patognomónicos de la fiebre Q; En
una serie, 10 de 23 pacientes (43%) con granulomas de anillo de fibrina
demostraron tener esta infección4. También se han descrito granulomas de anillo
de fibrina en leishmaniasis visceral, toxoplasmosis, hepatitis por EBV e hipersensibilidad
al alopurinol. 4 La fiebre Q es una enfermedad zoonótica mundial causada por la
bacteria intracelular C. burnetii. La infección comienza con la inhalación de
esporas que se originan en ganado infectado, ovejas y cabras. En Estados
Unidos, los estados con mayor incidencia incluyen Utah, Oregón y Nebraska.5 La
fiebre Q también se ha reportado en California y Texas.5,6 Aunque no se sabe
con certeza dónde fue expuesto el paciente, el período típico de incubación de
2 a 3 semanas sugiere que lo más probable es que haya adquirido la infección en
California. Las esporas pueden sobrevivir durante largos períodos y pueden ser
transportadas por el viento a largas distancias, ocasionalmente más de 10
millas.7 Esta durabilidad y transmisibilidad pueden explicar por qué el 60% de
los pacientes con fiebre Q, incluyendo este paciente, no han tenido contacto
con el ganado .8 La mayoría de las personas permanecen asintomáticas después de
la exposición a C. burnetii y posterior seroconversión. La fiebre Q aguda se
caracteriza por altas temperaturas, dolor de cabeza, neumonía y hepatitis.8-10
La miocarditis y la meningoencefalitis son complicaciones raras. La mayoría de
las infecciones agudas se resuelven dentro de 2 a 3 semanas, incluso sin
tratamiento. 10 La enfermedad localizada persistente (antes conocida como
fiebre Q crónica) se desarrolla meses después de la exposición inicial y puede
seguir fiebre Q sintomática aguda o infección asintomática. Ocurre en menos del
5% de los pacientes; Los pacientes inmunocomprometidos y las pacientes
embarazadas corren el mayor riesgo. La infección endovascular, comúnmente
endocarditis en el lado izquierdo del corazón, es la manifestación más
frecuente, seguida de osteomielitis y hepatitis crónica. Las pruebas
serológicas son el pilar del diagnóstico para la enfermedad localizada aguda y
persistente. La doxiciclina es el antibiótico de elección en adultos no
embarazadas sin endocarditis.8-10 Los títulos positivos de anticuerpos FAN y
anti-músculo liso en este paciente, así como su historia de enfermedad
autoinmune, inicialmente sugirieron la hepatitis autoinmune como hipótesis de
trabajo, a pesar de que la fiebre y la colestasis fueron reconocidas como
atípicas. El diagnóstico de hepatitis autoinmune requiere la presencia de autoanticuerpos
(FAN y anticuerpos anti-músculo liso), altos niveles de IgG, ausencia de
hepatitis viral y hallazgos histológicos característicos en biopsia hepática
(por ejemplo, hepatitis activa con abundantes células plasmáticas). Este caso,
el hallazgo de granulomas hepáticos en la biopsia, sin hepatitis activa o
células plasmáticas abundantes, descartó este diagnóstico. Los autoanticuerpos
son característicos de muchas afecciones reumatológicas pero también pueden
estar presentes en asociación con trastornos malignos, medicamentos e infecciones.12
Se ha notificado FAN en el 12 al 35% de los pacientes con fiebre Q y se han
notificado anticuerpos anti-músculo liso en 30 Al 65% .9,13 En algunos
pacientes también se han reportado factores reumatoides, anticuerpos
citoplásmicos antineutófilos y anticuerpos anti-ADN bicatenario9,13. Los casos
complejos requieren que los médicos clínicos no sólo consideren qué pruebas
deben ordenar sino también entender La probabilidad de falsos positivos o
falsos negativos. Este es un caso en el que la prueba serológica es un falso
positivo, pero los hallazgos histológicos son verdaderos.
Fuente:
Histology Rings
True
Rabih Geha,
M.D., Marion Peters, M.D., Ryan M. Gill, M.D., Ph.D., and Gurpreet Dhaliwal,
M.D.
N Engl J Med
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Copyright © 2017
Massachusetts Medical Society.
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